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CRLE3泛素连接酶靶向新药MLN4924联合索拉非尼对肝癌细胞抑制作用及分子机制研究

CRLE3泛素连接酶靶向新药MLN4924联合索拉非尼对肝癌细胞抑制作用...

引用

作者：杨泽龙中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

索拉非尼的抗肿瘤效果较差,但它仍然是治疗肝细胞癌(HCC)的标准药物。蛋白质泛素化修饰在许多人类癌症中被异常激活。然而,泛素化修饰的失调是否参与了HCC的进展,以及靶向泛素化修饰是否使HCC细胞对索拉非尼敏感仍有待确定。本研究证实... 详细信息

索拉非尼的抗肿瘤效果较差,但它仍然是治疗肝细胞癌(HCC)的标准药物。蛋白质泛素化修饰在许多人类癌症中被异常激活。然而,泛素化修饰的失调是否参与了HCC的进展,以及靶向泛素化修饰是否使HCC细胞对索拉非尼敏感仍有待确定。本研究证实,高水平的泛素化成分表达、神经前体细胞所表达的、发育性下调成分8(即NEDD8)和NEDD8活化酶1(NAE1)与HCC患者预后生存不佳有关。靶向NAE1小分子抑制剂MLN4924抑制类泛素化,进而抑制泛素化,可显著抑制HCC生长,降低克隆形成存活,增加肿瘤细胞凋亡,降低并抑制HCC肿瘤细胞迁移能力。单用低剂量索拉非尼的抗癌作用效价比较差。然而,低浓度索拉非尼联合低浓度MLN4924可显著抑制HCC细胞增殖和迁移并且加用MLN4924可以显著增加单用索拉非尼时诱导的细胞凋亡,进而诱导更加多的肿瘤细胞出现凋亡。体内皮下种植异种HCC裸鼠模型也显示,MLN4924增加了索拉非尼的抗肿瘤效果。通过机制性研究表明,MLN4924在肝癌细胞中增强索拉非尼的抗肿瘤活性,主要是通过上调cullin-RiNG E3泛素E3连接酶(CRL)/Skp1-Cullin1-Fbox(SCF)E3泛素连接酶底物p21、p27、Deptor和iκbɑ。综上所述,这些研究结果表明MLN4924联合索拉非尼治疗HCC具有协同附加效应,可以将药物治疗肝癌的效果最大化。

关键词： MLN4924 索拉非尼肝细胞肝癌联合用药 Deptor iκbɑ

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