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When Is a Causative Situation not Mapped to a Causative Construction Proper? The Case of hupa

宏观语言学 2021年第1期9卷 101-112页

作者： Ramon Escamilla University of Central Arkansas USA

This work interrogates why certain real-world events that meet criteria for being considered causative events cannot be expressed using hupa’s morphological or syntactic causative constructions,but must be encoded using one of two periphrastic constructions in which the Causer or cause is not marked as an *** on fieldwork with a native speaker,I probe into these two periphrastic constructions in depth,accounting for their distributions through an appeal to Næss’s(2007)account of semantic transitivity.

关键词： hupa Dene causative semantics typology

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11^C-hupa在正常大鼠体内的分布及药代动力学特征

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中华核医学杂志 2009年第2期29卷 109-112页

作者：闫瑾管一晖薛方平张政伟刘平林祥通复旦大学附属华山医院PET中心上海200235

目的利用自制的11^C-石杉碱甲（hupa）研究治疗阿尔茨海默病（AD）的有效药物hupa在正常大鼠体内的生物学分布及药代动力学特征。方法经SD大鼠尾静脉注射11^C-hupa，分别于5，15，30，60和90min测量血液及各主要组织器官的放射性，计算... 详细信息

目的利用自制的11^C-石杉碱甲（hupa）研究治疗阿尔茨海默病（AD）的有效药物hupa在正常大鼠体内的生物学分布及药代动力学特征。方法经SD大鼠尾静脉注射11^C-hupa，分别于5，15，30，60和90min测量血液及各主要组织器官的放射性，计算每克组织百分注射剂量率（％ID／g）。经大鼠尾静脉取血进行药代动力学分析；25只SD大鼠尾静脉注射11^C-hupa后，于上述不同时间点分别将各组（每组5只）大鼠断头处死，迅速解剖取脑，分离额叶、顶叶、颞叶、枕叶、小脑、海马、纹状体、丘脑、脑干等脑区，计算％ID／g。采用SPSS11．5软件，组间比较采用方差分析。结果11^C-hupa进人大鼠体内具有血液清除快的特点，半衰期（T1/2）为（14．61±1．77）min，药物自体内总清除率（CL）为（0．12±0．01）ml·min^-1·k^-1，经肝胆系统代谢，肾是11^C-hupa的主要排泄器官，在注射后15min达到高峰，为（3．56±0．36）％ID／g，之后呈逐渐下降的趋势；肝在15min为（2．55±0．34）％ID／g，60min之前放射胜分布维持在较高的水平。11^C-hupa在肌肉、皮肤等组织放射性分布较少。大鼠血时间-放射性浓度曲线符合药代动力学一室模型，曲线下面积（AUC）0-∞为（167．57±12．39）kBq·ml^-1·min^-1。11^C—hupa在各脑区放射性分布差异有统计学意义（F=9．96，8．72，26．28，9．33，8．48，P均〈0．001），大脑皮质、海马、丘脑及脑干分布较多。结论11^C—hupa药代动力学研究简便、快速，特异性好，灵敏度高，可定量观测脏器功能。其在大鼠脑内分布特点为治疗AD提供了一定的依据。

关键词： hupa 碳放射性同位素药代动力学大鼠

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产hupa内生真菌的分离及hupa合成相关基因LDC和CAO的克隆

产HupA内生真菌的分离及HupA合成相关基因LDC和CAO的克隆

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作者：黄瑞珂西北大学

学位级别：硕士

石杉碱甲（Huperzine A,hupa）是从药用植物蛇足石杉（Huperzia serrata（Thunb.）Trev.）中提取出来的一种生物碱,是一种高效低毒的乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase,ACh E）靶向抑制剂,已被批准用于阿尔茨海默病（Alzheimer’s dis... 详细信息

石杉碱甲（Huperzine A,hupa）是从药用植物蛇足石杉（Huperzia serrata（Thunb.）Trev.）中提取出来的一种生物碱,是一种高效低毒的乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase,ACh E）靶向抑制剂,已被批准用于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的临床治疗。蛇足石杉作为hupa的主要药源植物,因其hupa含量低、自然资源短缺且人工培育难度大,导致hupa供求矛盾日益突出。研究发现一些蛇足石杉内生真菌可以产hupa,这为解决hupa资源短缺提供了新思路。本研究通过对蛇足石杉进行内生真菌分离,以期获得hupa高产菌株;基于hupa产量高的内生真菌胶孢炭疽菌Colletotrichum gloeosporioides,筛选出可能参与hupa合成的赖氨酸脱羧酶（LDC）和铜胺氧化酶（CAO）的基因序列,利用生物信息学方法分析候选基因;并进一步通过基因敲除实验验证候选基因功能,探究候选基因与hupa合成的关系,为解析hupa合成途径提供新依据。主要研究结果如下:（1）从蛇足石杉不同部位分离得到内生真菌共46株,按形态特征初步分为12种真菌。经LC-MS检测确认4号菌株具有产生hupa的能力。ITS序列分析鉴定,其属于镰刀菌属（Fusarium sp.）。通过HPLC测定4号菌株hupa产量为1.396μg/g（单位菌丝）,其产量显著低于课题组已分离的产hupa内生真菌***（5.036μg/g）。因此,后续研究将基于产量高的菌株***进行。（2）基于已测序的***基因组数据,筛选出2个LDC基因和12个CAO基因。与其余产hupa菌株的LDC和CAO家族基因同源比对后,筛选出LDC2151、LDC9857和CAO3097作为候选基因。生物信息学分析结果显示LDC2151与LDC9857编码蛋白的性质及空间结构相似性很高。推测LDC2151与LDC9857可能具有相同或相似的生物学功能。（3）构建了pUC-CAO3097敲除载体,转化获得CAO3097基因敲除突变菌株。对***野生型菌株和敲除菌株的菌丝生物量和次生代谢物hupa的产量进行测定,结果显示,突变菌株的菌丝生物量和hupa的单位产量均无显著变化。（4）基于CRISPR/Cas9技术原理,构建重组敲除载体p FC-LDC2151,并通过原生质体转化法转化内生真菌***,但未成功筛选到阳性转化子。综上,本研究分离鉴定到一株产hupa的内生真菌,筛选到3个可能参与hupa合成的基因,经分子生物学及生理学实验发现CAO3097缺失对内生真菌中hupa合成影响不显著,推测CAO基因家族中可能存在代偿基因代替CAO3097行使功能。本实验为***中hupa合成途径的研究及后续基因编辑体系的建立提供一定数据基础。

关键词： hupa 胶孢炭疽菌赖氨酸脱羧酶铜胺氧化酶基因敲除

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石杉碱甲-AChE复合物中石杉碱甲的结构特征——量子化学研究

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化学学报 1998年第3期56卷 233-237页

作者：朱维良蒋华良陈建忠顾健德刘东祥林茂伟陈凯先嵇汝运曹阳中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室上海200031 苏州大学化学化工学院苏州215006

在运用量子化学从头计算方法(HF/4-31G)结合点电荷模型方法对AChE-hupa复合物活性位点的410个原子和1929个点电荷进行理论计算的基础上,比较了石杉碱甲分子在形成复合物前后的结构变化特征.发现复合物中石杉碱甲分子构象并非能量最低构... 详细信息

在运用量子化学从头计算方法(HF/4-31G)结合点电荷模型方法对AChE-hupa复合物活性位点的410个原子和1929个点电荷进行理论计算的基础上,比较了石杉碱甲分子在形成复合物前后的结构变化特征.发现复合物中石杉碱甲分子构象并非能量最低构象,它的能量比HF/4-31G全优化得到的构象的能量高91.8kJ/mol.和单分子状态相比,形成复合物后季铵基和内酰胺基的N—H,C(?)O键的键长变长、键强减弱,其总原子净电荷也发生了明显的变化.且这些基团的空间取向都有不同程度的改变,C(8)—N(21)键的旋转达20°.这些信息将有益于设计新的AChE抑制剂.

关键词：量子化学石杉碱钾 hupa 复合物 AChE抑制剂

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石杉碱甲抗炎机制的初步研究

石杉碱甲抗炎机制的初步研究

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作者：刘辉英福建师范大学

学位级别：硕士

石杉碱甲(Huperzine A,hupa)具有强有力的抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用,在中国用于阿尔茨海默症的治疗。hupa亦是N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的拮抗剂及具有增强神经递质GABA传递的功能,因此具有神经保护和抗癫痫的作用。其研究主要集... 详细信息

石杉碱甲(Huperzine A,hupa)具有强有力的抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用,在中国用于阿尔茨海默症的治疗。hupa亦是N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的拮抗剂及具有增强神经递质GABA传递的功能,因此具有神经保护和抗癫痫的作用。其研究主要集中于阿尔茨海默症的应用上,但抗炎作用也有零星报道。本实验利用实时荧光定量PCR、免疫荧光、Western blot等分子生物学的技术与方法,利用RAW264.7 TM细胞系快速筛选出具有抗炎作用的化合物或中间化合物。在小鼠巨噬细胞系RAW264.7、MH-S细胞上做的进一步工作表明:(1)抗炎药物筛选体系的建立基础上快速便捷地筛选出具有抗炎作用的药物或中间提取物;(2)作为第二类乙酰胆碱之酶抑制剂用于临床上的hupa,具有较好的抗炎作用;(3)hupa的抗炎作用是通过NF-κB信号通路介导的。我们以hupa为石杉碱甲作为抗炎药物例子,在LPS诱导的炎症模型小鼠上测试了 hupa抗炎作用的效果。我们发现hupa能明显降低炎症模型小鼠炎症因子的表达量,显著改善组织形态学的异常。越来越多的疾病被发现伴有炎症的发生,如炎症因子会通过血液系统调节相关信号通路导致胰岛素的抵抗,此外也会导致相关疾病,如脓毒症,属于一类系统性炎症的疾病。我们将进一步研究作为抗炎治疗药物或辅助药物的可行性,使得旧药新用作为未来药物开发方向的新型风向标。

关键词：炎症疾病 hupa 抗炎先天免疫 α7nAChR NF-κB

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基于水凝胶微针的石杉碱甲新型经皮给药系统初步研究

基于水凝胶微针的石杉碱甲新型经皮给药系统初步研究

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作者：肖思瑞上海中医药大学

学位级别：硕士

目的:石杉碱甲（Huperzine A,hupa）是一种高效、高选择性、可逆性的乙酰胆碱酶抑制剂,有望用于阿尔兹海默症的治疗和记忆丧失,抑制脑内AchE活性并增加乙酰胆碱水平。然而hupa对外周胆碱能系统有较大的副作用,易出现头晕、耳鸣、肌束震... 详细信息

目的:石杉碱甲（Huperzine A,hupa）是一种高效、高选择性、可逆性的乙酰胆碱酶抑制剂,有望用于阿尔兹海默症的治疗和记忆丧失,抑制脑内AchE活性并增加乙酰胆碱水平。然而hupa对外周胆碱能系统有较大的副作用,易出现头晕、耳鸣、肌束震颤、出汗、腹痛等严重的不良反应。hupa的现有剂型为片剂,胶囊剂,注射剂等,但阿尔兹海默症患者对以上剂型的依从性较差,另外由于用药剂量大或吸收迅速,易引发不良反应。本研究中,以自微乳作为hupa的载体,增加药物的溶解度,然后将载hupa的自微乳包载于水凝胶微针中,制备成微针介导的新型经皮给药缓释剂型,提高患者的依从性,同时降低药物的毒副作用。方法:首先制备载hupa自微乳,并对其进行了表征和评价。建立hupa体外含量测定方法,以伪三元相图为指标,选取自微乳处方的最优比例。以外观形态、粒径、zeta电位、多分散系数,对载hupa自微乳进行表征。以20%聚甲基乙烯基醚共马来酸与聚乙二醇10000酯化反应制备水凝胶微针,另以PVA与蔗糖制备可溶性微针作为参比微针。将载hupa自微乳包载于微针中,制备载DiO/DiI自微乳,分别将微针溶解在水和乙醇中,测其荧光强度,通过荧光能量共振转移（Fluorescence resonance energy transfer,FRET）效应判断自微乳在微针中的存在形式。采用SD大鼠,通过H＆E染色切片观察与活体成像实验,评价微针的皮肤穿透性能及在皮肤中的药物释放行为;同时考察参比PVA微针的溶解性能。利用在体微透析技术对载hupa自微乳微针透皮给药的局部药代动力学特征进行研究;建立hupa在大鼠皮肤透析液和小鼠血浆中的含量测定方法,对载药微针经皮给药后的药物体内药动学进行研究。结果:载hupa自微乳在TEM视野下呈圆球形或椭圆形,平均粒径为24.61 nm,zeta电位为-8.29 mV,多分散系数（PDI）为0.218。经微针处理后的组织H＆E染色切片显示,所制备的水凝胶微针可以有效的穿透大鼠皮肤;参比PVA可溶性微针在刺入大鼠皮肤后可较快地溶解。小动物活体成像实验结果表明,包载在微针中的荧光物质被有效地释放到皮肤中。通过对FRET效应的分析,确定自微乳充填于水凝胶基质骨架中,并未与水凝胶基质完全溶合,这有利于水凝胶吸水膨胀后,填充于其中的自微乳自乳化形成微乳;而PVA微针在水溶液中具有FRET效应而在乙醇中无FRET效应,提示自微乳在PVA微针中与水凝胶微针的存在方式相似,即充填于凝胶骨架中,从而可在微针吸水溶解后迅速形成微乳。载hupa自微乳的水凝胶微针在48小时内的体外累积透皮量为81.21±13.53μg/ml,体外透皮实验结果,被动扩散为18.83±6.53 μg/ml,参比PVA微针的体外累积透皮量为163.09±32.62 μg/ml。二者累积透皮量均显著高于药物溶液组,表明微针给药可显著改善药物的经皮吸收,而水凝胶微针表现出较强的缓释效果。在体微透析研究结果显示,聚甲基乙烯基共马来酸微针与PVA微针的给药部位皮肤中药物的Tmax分别为6 h和4 h,Cmax为15.02 ng/mL,15.25 ng/mL,AUC 0-t分别为 75.05 h·ng/L 和 85.91 h·ng/L。体内药动结果显示PVA微针与聚甲基乙烯基共马来酸微针的T1/2分别为22.19 h 和 25.06 h,Tmax 分别为 2 h 和 8 h,AUC 0-t 分别为 2209.22 h·ng/mL 和 1988.43 h·ng/mL。以上结果显示,微针给药可显著改善药物的经皮吸收,同时水凝胶微针较之可溶性微针具有更好的缓释能力。结论:将hupa载于自微乳中,改善了药物的溶解性能,同时提高了微针的载药量。载hupa自微乳微针遇水后可自微乳化形成微乳。经过微针透皮给药后,可显著增加药物的经皮吸收,而水凝胶微针表现出更好的缓释作用,提示所构建的hupa新型经皮给药系统在改善患者依从性的同时,可以发挥较好的减毒增效作用。

关键词： hupa 自微乳水凝胶微针经皮给药缓释

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