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Zebrafish hhex-null mutant develops an intrahepatic intestinal tube due to de-repression of cdx1b and pdx1

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Journal of Molecular Cell Biology 2019年第6期11卷 448-462页

作者： Ce Gao Weidong Huang Yuqi Gao Li Jan Lo Lingfei Luo Honghui Huang Jun Chen Jinrong Peng MOE Key Laboratory for Molecular Animal Nutrition College of Animal Sciences Zhejiang University 866 Yu Hang Tang Road Hangzhou 310058 China College of Life Sciences Southwest University Chongqing 400715 China College of Life Sciences Zhejiang University 866 Yu Hang Tang Road Hangzhou 310058 China

The hepatopancreatic duct (HPD) system links the liver and pancreas to the intestinal tube and is composed of the extrahepatic biliary duct, gallbladder, and pancreatic duct. Haematopoietically expressed-homeobox (hhex) protein plays an essential role in the establishment of HPD;however, the molecular mechanism remains elusive. Here, we show that zebrafish hhex-null mutants fail to develop the HPD system characterized by lacking the biliary marker Annexin A4 and the HPD marker sox9b. The hepatobiliary duct part of the mutant HPD system is replaced by an intrahepatic intestinal tube characterized by expressing the intestinal marker fatty acid-binding protein 2a (fabp2a). Cell lineage analysis showed that this intrahepatic intestinal tube is not originated from hepatocytes or cholangiocytes. Further analysis revealed that cdx1b and pdx1 are expressed ectopically in the intrahepatic intestinal tube and knockdown of cdx1b and pdx1 could restore the expression of sox9b in the mutant. Chromatin-immunoprecipitation analysis showed that hhex binds to the promoters of pdx1 and cdx1b genes to repress their expression. We therefore propose that hhex, Cdx1b, Pdx1, and Sox9b form a genetic network governing the patterning and morphogenesis of the HPD and digestive tract systems in zebrafish.

关键词： liver development hepatopancreatic duct (HPD) hhex pdx1 cdxlb

hhex基因与中国北方汉族人群2型糖尿病及糖尿病肾病的关系研究

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HHEX基因与中国北方汉族人群2型糖尿病及糖尿病肾病的关系研究

作者：赵晓霞吉林大学

学位级别：硕士

目的:研究hhex基因(rs1111875位点)与中国北方汉族人群2型糖尿病及糖尿病肾病的关系,探讨hhex基因及其m RNA的表达水平是否能够作为监测2型糖尿病及糖尿病肾病的生物学标志。方法:此项研究包含两部分:“病例-对照”的遗传学关联研究以... 详细信息

目的:研究hhex基因(rs1111875位点)与中国北方汉族人群2型糖尿病及糖尿病肾病的关系,探讨hhex基因及其m RNA的表达水平是否能够作为监测2型糖尿病及糖尿病肾病的生物学标志。方法:此项研究包含两部分:“病例-对照”的遗传学关联研究以及基因表达分析研究。在“病例-对照”的遗传学关联研究中,以中国北方汉族人群229例2型糖尿病患者以及389例健康对照为研究对象,提取外周血基因组DNA,采用Taq Man探针法检测hhex基因rs1111875位点的基因型,应用拟合优度χ2检验,分析rs1111875位点的基因型频数分布在病例组以及对照组是否符合Hardy-Weinberg平衡定律;应用χ2检验分析等位基因频率以及基因型频率在病例组和对照组中是否存在差异,进而探讨hhex基因rs1111875位点与中国北方汉族人群2型糖尿病的相关性。在基因表达分析研究中,以中国北方汉族人群19例单纯2型糖尿病患者,22例糖尿病肾病患者以及20例健康对照为研究对象,提取外周白细胞总RNA,逆转录为c DNA,采用RT-QPCR方法检测外周血白细胞hhex基因m RNA的表达水平。采用2-??Ct相对定量的方法计算hhex基因m RNA的表达量。应用SPSS软件分析hhex基因m RNA表达水平在单纯2型糖尿病组、糖尿病肾病组以及对照组之间是否存在差异,进而探讨hhex基因m RNA表达与2型糖尿病以及糖尿病肾病的相关性。结果:在“病例-对照”的遗传学关联研究中,病例组与对照两组年龄及性别无显著性差异(P>0.05)。拟合优度χ2检验分析显示,rs1111875位点基因型频数分布在病例组以及对照组均符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05),提示样本来自随机婚配群体。遗传学关联分析发现,rs1111875位点G等位基因频率在病例组和对照组中差异显著(χ2=3.905,OR=1.285,95%CI(1.002-1.648);P=0.048)。rs1111875位点GG、GA和AA三种基因型频率在病例组和对照组中无显著性差异(P>0.05)。在基因表达分析研究中,单纯2型糖尿病组、糖尿病肾病组以及健康对照组三组样本性别组成无显著性差异(P>0.05);方差分析显示,三组样本年龄差异显著(F=19.504,P=0.0000003)。经Mann-Whitney U秩和检验,发现年龄在单纯2型糖尿病组与对照组无显著差异(P=0.232),但糖尿病肾病组年龄显著高于对照组(P=0.00001)和单纯2型糖尿病组(P=0.00002)。方差分析发现,三组样本hhex基因表达水平差异显著(F=23.810,P=0.00000003)。经Kruskal Wallis检验,发现三组样本中hhex基因m RNA表达水平有显著差异(χ2=26.048,P=0.000002)。经两两比较,发现单纯2型糖尿病组与对照组hhex基因m RNA表达水平无显著差异(P=0.468),但糖尿病肾病组hhex基因m RNA表达水平显著高于对照组(P=0.00000004)和单纯2型糖尿病组(P=0.000001)。经分析发现在男性及女性中外周血白细胞hhex基因表达无显著差异(Z=-1.026,P=0.305)。经Pearson和Spearman’s相关分析发现,年龄与外周血白细胞hhex基因表达水平不相关(P>0.05)。结论:(1)hhex基因rs1111875位点与中国北方汉族人群T2DM发病相关;hhex基因可能是中国北方汉族人群T2DM易感基因。(2)外周血白细胞hhex基因m RNA表达水平可能与性别、年龄无关。(3)DN组患者外周血白细胞hhex基因m RNA表达水平显著高于T2DM组以及健康对照组。但在T2DM组以及健康对照之间无显著性差异。(4)hhex基因m RNA表达水平可能作为一种监测中国北方汉族人群糖尿病肾病的生物学标志。

关键词： 2型糖尿病糖尿病肾病关联研究 hhex 基因表达 mRNA 单核苷酸多态性 rs1111875

hhex调控非小细胞肺癌细胞迁移的分子机制研究

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HHEX调控非小细胞肺癌细胞迁移的分子机制研究

作者：马桂林山东大学

学位级别：硕士

肺癌是当今世界致死率最高的癌症,其发病率也高居第二位。和其他恶性肿瘤一样,肺癌的高致死率源自其较强的转移能力。肺癌的转移是一个极其复杂的过程,在这个过程中,肺癌细胞的迁移能力增强是其转移的基础。因此,找到合适的靶标以控制... 详细信息

肺癌是当今世界致死率最高的癌症,其发病率也高居第二位。和其他恶性肿瘤一样,肺癌的高致死率源自其较强的转移能力。肺癌的转移是一个极其复杂的过程,在这个过程中,肺癌细胞的迁移能力增强是其转移的基础。因此,找到合适的靶标以控制肺癌细胞的迁移对于肺癌的治疗极为重要。hhex(human haematopoietically expressed homebox)位于人类第十号染色体的长臂,共1776个碱基,编码270个氨基酸。hhex在结构上可分为富含脯氨酸的N端结构域(1-136aa)、中心同源框结构域(137-197aa)以及富含酸性氨基酸的C端结构域。中心同源框结构域具有与DNA结合的能力,因此hhex可以作为转录因子调控基因的表达。其N端和C端是hhex蛋白的效应结构域,分别对基因起促进和抑制调控作用。除调控基因表达外,hhex在胚胎发育、血管生成、造血干细胞的干性维持、淋巴细胞的分化、二型糖尿病及白血病的发生等许多方面都起重要作用。此外,研究发现hhex可以调节前列腺癌和乳腺癌细胞的迁移,但hhex是否可以调控肺癌细胞的迁移以及相应的分子机制还未见报道。RHOA、CDC42、RAC1是RHO家族小G蛋白的三个重要的成员,对细胞的运动起重要的调节作用。活化是RHO家族成员发挥作用的前提,它们在RHOGAP、RHOGDI的作用下结合上GDP而失活,在RHOGEF的作用下而结合GTP而活化。活化的RHO蛋白通过激活下游的信号通路,最终作用于一些微丝结合蛋白如ARP2/3、mDia、MLC、CFL1等从而促进微丝的组装,使得细胞运动得以调控。丝切蛋白CFL1是肌动蛋白解离因子ADF/COFILIN家族的一个成员,它能结合到单体肌动蛋白以及肌动蛋白丝F-actin上,促进肌动蛋白丝的解聚。CFL1的切丝活性也受到包括PIP2的竞争抑制、pH、磷酸化等机制的调控,例如CFL1的Ser3的磷酸化使得其与微丝的结合被抑制从而导致其功能失活。因此,CFL1的磷酸化和去磷酸化修饰是调节细胞运动的重要机制之一。本课题以人非小细胞肺癌细胞为研究对象,采用过表达、siRNA干扰、western blot、免疫共沉淀、划痕等实验方法,重点研究了 hhex调节肺癌细胞运动的分子机制。我们的实验结果显示:1.在Calu-1、A549细胞中控制hhex的表达量,划痕实验结果显示hhex明显抑制细胞的迁移能力。2.在Calu-l、A549、H1792细胞中敲低或过表达hhex后,利用TRITC-phalloidin对F-actin进行染色,在激光共聚焦显微镜下观察细胞伪足的形成,结果显示hhex抑制细胞伪足的形成。3.hhex抑制丝状伪足和片状伪足的生成。4.在Calu-1、A549细胞中敲低hhex;在H1299、H157细胞中过表达hhex,WB结果表明hhex能抑制丝切蛋白CFL1的磷酸化。5.利用RHO蛋白活性检测试剂盒检测到hhex抑制RHOA/CDC42的活化。6.在A549、H1299、H157细胞中同时过表达hhex和RHOGDIA,WB结果显示RHOGDIA进一步增强hhex引起的CFL1磷酸化下调。7.co-IP实验结果说明,hhex与RHOA/CDC42存在相互作用。而且这种相互作用增强RHOGDIA与RHOA/CDC42的结合能力。结论:hhex促进RHOGDIA与RHOA/CDC42结合从而导致RHOA/CDC42的活化减弱,RHOA/CDC42-p-CFL1信号通路被阻断,细胞表面的片状伪足、丝状伪足形成减少,非小细胞肺癌肺癌细胞的迁移能力减弱。

关键词：细胞迁移 hhex RHOA CDC42 p-CFL1

hhex通过CD81调控肺癌细胞整合素信号通路的分子机制

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HHEX通过CD81调控肺癌细胞整合素信号通路的分子机制

作者：国文洁山东大学

学位级别：硕士

肺癌患者常常一经医学发现即是晚期,这是由于他们的早期症状不足以让人们引起重视,并且他们在晚期的治疗和预后效果都不容乐观。因此,找到肺癌的发病机制及其治疗手段对于人类医学事业具有至关重要的意义。hhex含量的减少以及hhex的异... 详细信息

肺癌患者常常一经医学发现即是晚期,这是由于他们的早期症状不足以让人们引起重视,并且他们在晚期的治疗和预后效果都不容乐观。因此,找到肺癌的发病机制及其治疗手段对于人类医学事业具有至关重要的意义。hhex含量的减少以及hhex的异常定位都与肝癌、乳腺癌和甲状腺癌等恶性肿瘤有关。本课题组的前期工作发现,hhex能抑制切丝蛋白的磷酸化从而使得非小细胞肺癌细胞的迁移和侵袭降低;有文章指出,hhex与CD81能在小鼠的肝细胞中结合;而生物信息数据库STRING显示,CD81能与ITGB1结合。为了探究这些现象之间的关联性,本课题开展了一系列实验研究。过去的研究发现,B细胞淋巴瘤、其他血液病和非血液病恶性肿瘤中的CD81蛋白含量均高于正常细胞。前期的Co-IP实验发现,在非小细胞肺癌细胞中同时过表达hhex和CD81时,hhex能与CD81结合。但CD81在非小细胞肺癌细胞中的功能尚不清楚。本研究在非小细胞肺癌细胞中过表达CD81并进行细胞平板克隆形成实验,发现CD81能促进细胞增殖。在非小细胞肺癌细胞中过表达CD81并进行细胞划痕实验,发现CD81能促进细胞迁移。在非小细胞肺癌细胞中过表达CD81并进行WB实验,发现CD81可使得AKT的磷酸化程度和ERK1/2的磷酸化程度上升,这说明CD81能激活AKT通路和ERK1/2通路。在非小细胞肺癌细胞中同时过表达CD81和ITGB1并进行Co-IP实验,发现CD81能与ITGB1结合。ITGB1属于整合素（Integrin）受体家族。Integrin参与了细胞分化以及肿瘤的凋亡和转移等多种信号通路。在非小细胞肺癌细胞中同时过表达CD81和ITGA3时,发现它们能共同激活AKT通路和ERK1/2通路,并共同促进非小细胞肺癌细胞的增殖和迁移。当在非小细胞肺癌细胞中同时过表达CD81、ITGB1和ITGA3并进行Co-IP实验时,发现CD81能促进ITGB1与ITGA3的结合（促进Integrin的活化）,从而激活AKT通路和ERK1/2通路。在非小细胞肺癌细胞中过表达hhex并进行WB实验时,发现hhex能抑制AKT通路和ERK1/2通路的激活。在非小细胞肺癌细胞中同时过表达hhex、CD81和ITGB1时,发现hhex能抑制CD81与ITGB1的结合。这些结果说明hhex与CD81的结合可以抑制ITGB1与ITGA3的结合,从而使得AKT通路和ERK1/2通路被抑制,进而使得非小细胞肺癌细胞的增殖和迁移被抑制。本文的研究对象为非小细胞肺癌细胞,利用western blot、平板克隆、细胞划痕、过表达、Co-IP等实验方法,研究了 hhex调控Integrin信号通路的分子机制。实验结果表明,hhex能抑制CD81与ITGB1的结合,从而抑制ITGB1与ITGA3的结合,进而使得研究对象非小细胞肺癌细胞的迁移和增殖被抑制。所得结论能为非小细胞肺癌的治疗提供参考。

关键词： hhex CD81 Integrin 肺癌

伴甲状腺发育不全的先天性甲状腺功能减低症患儿致病基因的筛查研究

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伴甲状腺发育不全的先天性甲状腺功能减低症患儿致病基因的筛查研...

作者：柴建青岛大学

学位级别：硕士

目的:研究伴甲状腺发育不全的先天性甲状腺功能减低症(congenital hypothyroidism,CH,简称先天性甲低)患儿PAX8和hhex基因突变类型和特点,并初步探讨PAX8突变导致甲状腺发育不全(thyroid dysgenesis,TD)的遗传方式,为CH患儿的基因诊断... 详细信息

目的:研究伴甲状腺发育不全的先天性甲状腺功能减低症(congenital hypothyroidism,CH,简称先天性甲低)患儿PAX8和hhex基因突变类型和特点,并初步探讨PAX8突变导致甲状腺发育不全(thyroid dysgenesis,TD)的遗传方式,为CH患儿的基因诊断和基因治疗提供理论依据。方法:首先对选取的63例TD患儿抽取外周血,进行基因组DNA提取,然后PCR扩增PAX8基因,对PCR产物进行直接测序,利用生物信息学软件对63例PAX8测序结果分析。另外,利用同样的方法对234例TD患儿进行hhex基因突变筛查。结果:对63例PAX8基因测序结果分析,在1例伴缺如的TD患儿中发现1个错义突变c.155G/C,p.Arg52Pro。为进一步研究PAX8的遗传方式,对其正常父母进行PAX8基因突变筛查未发现突变,表明此患儿所得TD为新生突变(de novo mutation)所引起的。分析234例hhex基因测序结果,在编码区未发现任何突变,但在第2内含子区发现1个SNP位点(rs2275729,IVS2+127 G/T,变异频率为5.13%)。然后,利用SPSS 17.0统计学软件对TD组和MAF最小等位基因频率进行比较,结果显示两组之间等位基因频率差异无显著性(P>0.05),该SNP位点与TD的发生无相关性。结论:PAX8基因在中国山东地区甲低患者中突变率很低,新生突变能很好的解释TD多为散发性的特点,为TD的发病机制提供了新的理论依据,PAX8基因新生突变与甲状腺发育异常有关。同时证实hhex基因突变率在中国山东地区甲低患者中很低,可能不是山东地区甲低患者的致病基因。

关键词：先天性甲状腺功能减低症甲状腺发育不全 PAX8 新生突变 hhex

hhex基因多态性与中国北方汉族人群精神分裂症及合并2型糖尿病发病的遗传学研究

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中国实验诊断学 2016年第5期20卷 714-718页

作者：赵晓霞恵李王嘉欣杜伟利赵鑫丽王珍琦刘扬张萱吉林大学第二医院肾病内科&吉林省糖尿病并发症研究工程实验室吉林长春130041 吉林大学公共卫生学院卫生部放射生物学重点实验室吉林长春130021 温州医科大学温州康宁医院精神健康研究所浙江温州325000

目的探讨2型糖尿病易感基因hhex与中国汉族人群2型糖尿病、精神分裂症以及精神分裂症合并2型糖尿病发病的关系。方法采用群体遗传学研究策略,以中国北方汉族人群331例精神分裂症患者、166例精神分裂症合并2型糖尿病患者、229例单纯2型... 详细信息

目的探讨2型糖尿病易感基因hhex与中国汉族人群2型糖尿病、精神分裂症以及精神分裂症合并2型糖尿病发病的关系。方法采用群体遗传学研究策略,以中国北方汉族人群331例精神分裂症患者、166例精神分裂症合并2型糖尿病患者、229例单纯2型糖尿病患者和389例健康对照个体为研究对象,采用TaqMan探针方法检测hhex基因rs1111875位点基因型。结果拟合优度χ^2检验分析显示rs1111875基因型频数分布在上述4个群体中均符合Hardy-Weinberg平衡定律（P〉0.05）;Pearsonχ^2检验显示hhex基因rs1111875位点等位基因、基因型频率在上述4组中差异显著（χ-2=14.770,df=3,P=0.002;χ^2=15.102,df=6,P=0.019）。遗传学关联分析发现,与健康对照组比较,单纯2型糖尿病组rs1111875位点等位基因频率差异显著（χ^2=3.905,P=0.048）,单纯精神分裂症组或精神分裂症合并2型糖尿病组,rs1111875位点等位基因、基因型频率均无显著差异（P〉0.05）,结论 hhex基因rs1111875位点与中国北方汉族人群2型糖尿病发病相关联,而与精神分裂症以及精神分裂症合并2型糖尿病发病无关联。

关键词： hhex 精神分裂症 2型糖尿病共享候选基因 rs1111875

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小鼠hhex基因和蛋白的生物信息学分析

生物技术通讯 2016年第5期27卷 634-637页

作者：鲁昀芳李宝李建明项炬李芳鲍美华唐亮长沙医学院基础医学系湖南长沙410219 长沙医学院

目的:分析hhex基因序列及蛋白质的结构特点,研究其在发育过程中的作用。方法:采用生物信息学方法分析预测hhex基因序列、蛋白质结构,以及与其他蛋白质的相互作用。结果:小鼠hhex基因cDNA全长1771 bp,CDS区全长816 bp,其编码的hhex蛋白含... 详细信息

目的:分析hhex基因序列及蛋白质的结构特点,研究其在发育过程中的作用。方法:采用生物信息学方法分析预测hhex基因序列、蛋白质结构,以及与其他蛋白质的相互作用。结果:小鼠hhex基因cDNA全长1771 bp,CDS区全长816 bp,其编码的hhex蛋白含271个氨基酸残基,相对分子质量为30×103,为不稳定蛋白,具有α螺旋、无规卷曲、延伸链与β转角;功能分析表明hhex蛋白是参与调控关键发育过程的转录调控因子,并与EOMES、FOXA2、KDR、WNT7A、HEXB、TG、SLC30A8、IGF2BP2及CDKAL1蛋白有相互作用。结论:hhex基因及蛋白生物信息学分析为hhex基因及蛋白的相关研究提供了重要的信息基础。

关键词： hhex 基因蛋白质生物信息学

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慈溪地区2型糖尿病易感基因分析

浙江临床医学 2013年第6期15卷 815-817页

作者：屠秀菊胡秀华陈卫宇胡利春方叶青龚世忠浙江省慈溪市妇幼保健院 315300

目的探讨hhex基因rs1111875、CDKAL1基因rs7756992、TCF7L2基因rs12255372和rs7903146的多态性与慈溪地区2型糖尿病（T2DM）的相关性。方法应用pyromark Q96 ID 焦磷酸测序仪对543例正常人群和310例T2DM患者hhex基因rs1111875、CDKAL1基因rs7756992、TCF7L2基因rs12255372和rs7903146的多态性分析。结果 TCF7L2基因rs7903146位点的基因型和等位基因分布糖尿病组和健康人群组之间差异有统计学意义（P〈0.05），但rs12255372位点的基因型和等位基因分布两组差异无统计学意义，hhex基因rs1111875位点和CDKAL1基因rs7756992位点的基因型和等位基因分布两组差异也无统计学意义。结论慈溪地区的人群中，TCF7L2基因可能是2型糖尿病的易感基因之一，其SNP位点rs7903146变异可能与2型糖尿病发病密切相关。

关键词： 2型糖尿病易感基因多态性 hhex CDKAL1 TCF7L2