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Correlation of Seven Biological Factors(Hsp90α,p53,MDM2,Bcl-2,Bax,Cytochrome C,and Cleaved caspase3)with Clinical Outcomes of ALK+ Anaplastic Large-cell Lymphoma

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Biomedical and Environmental Sciences 2011年第6期24卷 630-641页

作者： LI Hui Ling HUANG Xue Ping ZHOU Xin Hua JI Tian Hai WU Zi Qing WANG Zhi Qiang JIANG Hui Yong LIU Fan Rong ZHAO Tong Department of Pathology Nanfang Hospital affiliated to Southern Medical University Guangzhou 510515 Guangdong China Department of Pathology School of Basic Medical Science Southern Medical University Guangzho 510515 Guangdong China

Objective To explore correlation of seven apoptosis-related proteins （Hsp9Oa, p53, MDM2, Bcl-2, Bax, Cytochrome C, and Cleaved caspase3） with clinical outcomes of ALK＋ anaplastic large-cell lymphoma （ALCL）. Methods Using immunohistochemistry and immunofluorescence double staining methods, the expressions of these seven apoptosis-associated proteins were studied to clarify their relationship with clinical outcomes of 36 ALK＋ and 25 ALK- systemic ALCL patients enrolled between 1996 and 2006. The relationship of these apoptosis-regulating proteins with NPM-ALK status was also evaluated with the tyrosine inhibitor herbimycin a （HA） in vitro by immunocytochemistry, Western blotting and flow cytometric assays. Results The presence of Hsp90a-, MDM2-, Bax-, Cytochrome C, and Cleaved caspase3-positive tumor cells was found significantly different in ALK＋ and ALK- ALCLs , which was correlated with highly favorable clinical outcome. The Bcl-2- and p53-positive tumor cells were found in groups of patients with unfavorable prognosis. Inhibition of NPM-ALK by HA could reactivate the p53 protein and subsequent apoptosis-related proteins and therefore induced apoptosis in ALK＋ ALCL cells. Conclusion Our results suggest that these seven proteins might be involved in apoptosis regulation and associated with clinical outcome of ALK＋ systemic ALCLs. We also reveal a dynamic chain relation that NPM-ALK regulates p53 expression and subsequent apoptosis cascade in ALK＋ ALCLs.

关键词： ALK+ALCL NPM-ALK Prognostic factors Apoptosis herbimycin a

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苯醌安莎霉素类天然产物的全合成探索（Ⅱ）

苯醌安莎霉素类天然产物的全合成探索（Ⅱ）

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作者：严睿北京协和医学院

学位级别：硕士

本论文介绍了一条兼具实用性与经济性的苯醌安沙霉素类天然产物的通用合成路线。以Sharpless不对称双羟化反应、Katuski不对称环氧化反应为关键步骤,构建了苯醌安莎霉素类天然产物C8-C15部分的通用合成砌块。利用Weinreb-CBS策略引入芳... 详细信息

本论文介绍了一条兼具实用性与经济性的苯醌安沙霉素类天然产物的通用合成路线。以Sharpless不对称双羟化反应、Katuski不对称环氧化反应为关键步骤,构建了苯醌安莎霉素类天然产物C8-C15部分的通用合成砌块。利用Weinreb-CBS策略引入芳香片段,并构建C15位手性中心。以市售手性源物质为原料,经7步简单的化学反应合成了C1-C7片段。随后,通过5步反应实现了目标分子的后期组装工作;其中,借助于二甲基锌介导的亲核加成反应,立体选择性地完成了片段连接。最终,经19步线性步骤成功地完成了herbimycinA的全合成,总收率为4.2%。另一方面,凭借Weinreb-去羰基化策略,经9步反应,构建了GeldanamycinC11-C21片段,总收率为24%。证明了此路线系一条苯醌安沙霉素类天然产物的通用合成路线。以上合成路线以催化的不对称反应代替了昂贵且敏感的手性试剂及原料;同时,避免了因使用手性辅基而带来的官能团转化步骤。此外,在后期阶段引入芳环部分,实现了该类化合物的汇聚性合成。简捷的骨架构建方法和灵活的手性中心建立策略,使我们有能力开展关于苯醌安莎霉素类化合物的构效关系研究以及结构改造工作。

关键词：苯醌安莎霉素 herbimycin a 热休克蛋白90抑制剂不对称合成

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