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her3 intracellular domains play a crucial role in her3/her2 dimerization and activation of downstream signaling pathways

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Protein & Cell 2012年第10期3卷 781-789页

作者： Byung-Kwon Choi Xiumei Cai Bin Yuan Zhao Huang Xuejun Fan Hui Deng Ningyan Zhang Zhiqiang An Texas Therapeutics Institute Brown Foundation Institute of Molecular MedicineUniversity of Texas Health Science Center at HoustonHoustonTX 77030USA Department of Biochemistry and Molecular Biology Shanghai Medical CollegeFudan UniversityShanghai 200032China The Methodist Hospital Research Institute HoustonTX 77030USA

Dimerization among the EGFR family of tyrosine kinase receptors leads to allosteric activation of the kinase domains of the *** other members in the family,the kinase domain of her3 lacks key amino acid residues for catalytic *** a result,her3 is suggested to serve as an allosteric activator of other EGFR family members which include EGFR,her2 and *** study the role of intracellular domains in her3 dimerization and activation of downstream signaling pathways,we constructed her3/her2 chimeric receptors by replacing the her3 kinase domain(her3-2-3)or both the kinase domain and the C-terminal tail(her3-2-2)with the her2 counterparts and expressed the chimeric receptors in Chinese hamster ovary(CHO)*** over expression of the intact human her3 transformed CHO cells with oncogenic properties such as AKT/ERK activation and increased proliferation and migration,CHO cells expressing the her3-2-3 chimeric receptor showed significantly reduced her3/her2 dimerization and decreased phosphorylation of both AKT and ERK1/2 in the presence of neuregulin-1(NRG-1).In contrast,CHO cells expressing the her3-2-2 chimeric receptor resulted in a total loss of downstream AKT activation in response to NRG-1,but maintained partial activation of ERK1/*** results demonstrate that the intracellular domains play a crucial role in her3’s function as an allosteric activator and its role in downstream signaling.

关键词： her3 her2 cell proliferation cell migration PI3K/AKT MAPK/ERK1/2

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Understanding the biology of her3 receptor as a therapeutic target in human cancer

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2018年第4期8卷 503-510页

作者： Hui Lyu Amy Han Erik Polsdofer Shuang Liu Bolin Liu Department of Pathology School of MedicineUniversity of Colorado Anschutz Medical Campus

her3 belongs to the human epidermal growth factor receptor(her) family which also includes her1/EGFR/erb B1,her2/erb B2,and her4/erb B4. As a unique member of the her family,her3 lacks or has little intrinsic tyrosine kinase activity. It frequently co-expresses and forms heterodimers with other receptor tyrosine kinases(RTKs) in cancer cells to activate oncogenic signaling,especially the PI-3 K/Akt pathway and Src kinase. Elevated expression of her3 has been observed in a wide variety of human cancers and associates with a worse survival in cancer patients with solid *** on the underlying mechanism implicate her3 expression as a major cause of treatment failure in cancer therapy. Activation of her3 signaling has also been shown to promote cancer metastasis. These data strongly support the notion that therapeutic inactivation of her3 and/or its downstream signaling is required to overcome treatment resistance and improve the outcomes of cancer patients.

关键词： her3 Dimerization Cell signaling Therapeutic resistance Tumor metastasis Targeted therapy

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光纤生物传感器在her3抗体药物定量检测中的应用

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中国光学 2018年第3期11卷 503-512页

作者：史健松于源华王美娇吴再辉石鑫张昊宫平嵇晓强长春理工大学生命科学技术学院吉林长春130022 长春理工大学光电信息学院吉林长春130114

为了实现对生物分子间相互作用过程的实时、灵敏、快速监测,获得生物分子的有无、浓度与相互作用的动力学参数信息,本文设计了基于光纤生物传感器的生物亲和性检测方法。首先,针对光干涉生物亲和性传感检测系统的光学传输系统"Y"型分叉... 详细信息

为了实现对生物分子间相互作用过程的实时、灵敏、快速监测,获得生物分子的有无、浓度与相互作用的动力学参数信息,本文设计了基于光纤生物传感器的生物亲和性检测方法。首先,针对光干涉生物亲和性传感检测系统的光学传输系统"Y"型分叉光纤与光纤探针之间的耦合问题,提出了自聚焦透镜与石英光纤耦合结构,该耦合结构偏心公差能够达到0.02 mm,倾斜公差能够达到0.1°;针对干涉光谱信号的高频噪声问题,采用一种改进的经验模态分解干涉光谱信号处理方法,有效避免了干涉光谱曲线滤波处理后极值点位置的偏移;同时采用局部拟合极值点计算生物分子膜层厚度的方法,将生物分子膜层厚度的分辨率提高到50 pm。利用所搭建的光干涉生物亲和性检测系统,建立了her3-Ig G1抗体药物利用金纳米粒子进行信号放大,实现对其浓度进行定量检测的新方法,检测过程中无需清洗,不产生交叉污染。实验结果表明:系统检测限能达到0.082 6μg/m L,该系统具有检测时间短,测量准确、精度高、成本低廉等特点,能够应用于药代动力学研究中。

关键词：光纤生物传感器 her3 生物亲和性光纤耦合结构经验模态分解药代动力学

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EGFR基因突变及her2/her3蛋白表达水平与吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效的关系

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癌症 2010年第1期29卷 69-75页

作者：韩宇徐建明段海清张杨刘晓晴张京生军事医学科学院307医院肿瘤中心北京100071 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院黑龙江哈尔滨150040 军事医学科学院生物工程研究所北京100071 大连医科大学第二附属医院肿瘤中心辽宁大连116027

背景与目的:吉非替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效不一,如何选择对吉非替尼敏感的患者,提高药物的疗效是临床中的难点。本研究探讨了中国人群中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的突变及her2/her3蛋白表达与... 详细信息

背景与目的:吉非替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效不一,如何选择对吉非替尼敏感的患者,提高药物的疗效是临床中的难点。本研究探讨了中国人群中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的突变及her2/her3蛋白表达与吉非替尼治疗局部晚期或转移性NSCLC疗效的关系。方法:2002年5月至2005年2月,符合入组条件的106例患者每日口服250mg吉非替尼一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。收集吉非替尼治疗前的肿瘤组织。提取基因组DNA后,采用nest PCR技术扩增EGFR基因的18～24外显子,并从正反两个方向进行DNA测序和分析。同时采用免疫组化法检测84例肿瘤组织中的her2/her3蛋白的表达。结果:106例肿瘤标本中32例(30.2%)发生了突变。her2高表达患者的有效率显著高于低表达的患者(36.8%vs.17.4%,P=0.044)。her2/her3的表达水平与疾病进展时间(TTP)及总生存期(OS)无关,但her2/her3高表达的患者生存期较低表达组略长(9.1个月vs.6.1个月,P=0.725;9.0个月vs.6.1个月,P=0.862)。而her2和her3同时高表达的患者,这种趋势更为明显。EGFR基因突变伴her2高表达及her2/her3同时高表达的患者对吉非替尼更敏感。结论:对于中国人群,联合检测肿瘤组织中EGFR基因突变及her2/her3蛋白表达水平可以更好地预测吉非替尼对晚期NSCLC的疗效。

关键词：吉非替尼 EGFR her2 her3 基因突变非小细胞肺癌疗效预后

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新型靶向her3抗体偶联药物的抗肿瘤活性研究

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药学学报 2022年第6期57卷 1825-1831页

作者：耿晶李新颖中国医学科学院医药生物技术研究所北京100050 军事医学研究院毒物药物研究所毒理学与医学对策国家重点实验室北京100850

作为人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR,her1,ERBB)家族重要成员,人表皮生长因子受体3(her3,ERBB3)是PI3K/AKT信号通路中关键的激活因子。近期研究发现,her3与多种类型肿瘤的发生发展以及对EGFR和人表皮生长因... 详细信息

作为人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR,her1,ERBB)家族重要成员,人表皮生长因子受体3(her3,ERBB3)是PI3K/AKT信号通路中关键的激活因子。近期研究发现,her3与多种类型肿瘤的发生发展以及对EGFR和人表皮生长因子受体2(her2,ERBB2)疗法的获得性耐药密切相关;但利用靶向her3的中和抗体治疗肿瘤的效果并不理想,这很可能是由于靶向her3的中和抗体并不能完全阻断异源二聚体形成。抗体-化学药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADCs)可通过抗体特异性结合靶细胞,从而定向发挥高细胞毒性化学药物对癌细胞高度杀伤的效果,已被广泛应用于临床治疗中。本研究通过计算机辅助分子模拟技术对her3与前期获得的抗体LmAb3的复合物结构进行模拟优化,利用距离几何学、计算机图形学技术预测了LmAb3中参与抗原结合的关键位点,利用点突变技术获得了新型抗her3高亲和力抗体FD001。亲和力测定结果显示,FD001、LmAb3与her3结合的解离常数KD值分别为1.48E-11与2.46E-10,表明FD001具有更强的靶向结合her3的能力。通过赖氨酸偶联技术将FD001与美登素(DM1)偶联获得抗体药物偶联物FD001-DM1。细胞实验结果显示,FD001-DM1能够有效抑制her3阳性HT-29结肠癌细胞增殖,半数有效浓度(median effective concentration,EC_(50))为32.23 nmol·L^(-1)。利用建立的小鼠肿瘤模型进行抗肿瘤活性评价,实验结果显示FD001-DM1治疗组肿瘤体积约为对照组的25%,且组内小鼠体重无明显下降,FD001-DM1具有良好的体内外抗肿瘤活性及安全性。本研究为探寻基于her3的新型ADCs药物提供了有效的帮助。本研究中的小鼠按照国际实验室动物护理和使用准则进行使用和治疗,并得到了军事医学研究院军事认知与脑科学研究所动物伦理委员会的批准。

关键词：人表皮生长因子受体家族 her3 单克隆抗体抗体-药物偶联物计算机辅助分子模建

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her3 is associated with tumor growth,metastasis and poor survival of human gastric cancer mediated independent of her2

Her3 is associated with tumor growth,metastasis and poor sur...

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2012全国临床微生物与感染免疫学术研讨会

作者： Chen Yun~1,Gu Rongmin~2,Wen Xu~2,Ming Xuezhi~2,Chen Huanqiu~2,Li Gang~2 1.Nanjing Medical University 2.The Affiliated Cancer Hospital with Nanjing Medical University

Previous reports indicated her3 as a significant predictor of poor survival in human gastric cancer(GC),but the detailed mechanism remained *** sought to investigate the association between her3 and clinical characters in Chinese GC patients as well as possible ***3 was detected by both real-time PCR and immunohistochemistry (IHC) in total 161 GC patients,its relationships with downstream signaling PI3K/AKT activity and clinical characters were accessed by statistical *** mechanism was investigated by her3 siRNA in both in vitro and in vivo ***3 was significantly expressed in human GC compared with adjacent gastric tis-

关键词： her3 AKT PI3K Gastric cancer

来源： cnki会议评论

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EGFR her2和her3表达水平与IRESSA治疗晚期NSCLC疗效和预后的关系

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中国肿瘤临床 2007年第11期34卷 608-610页

作者：高峨嵋韩宇徐建明张扬李苏霞刘晓晴王岩军事医学科学院307医院肿瘤中心北京市100071 大连医科大学第二附属医院肿瘤中心

目的:探讨EGFR(her1)、her2和her3的表达水平与IRESSA(易瑞莎)治疗NSCLC的疗效和预后的关系。方法:2002年5月至2005年2月,符合入组条件的患者,口服IRESSA治疗,直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。采用免疫组化法,评价入组前肿瘤组织... 详细信息

目的:探讨EGFR(her1)、her2和her3的表达水平与IRESSA(易瑞莎)治疗NSCLC的疗效和预后的关系。方法:2002年5月至2005年2月,符合入组条件的患者,口服IRESSA治疗,直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。采用免疫组化法,评价入组前肿瘤组织中EGFR、her2和her3的表达情况。结果:90例患者的EGFR、her2和her3的阳性率分别为16.7%、43.3%和21.1%。总有效率为24.4%(22/90)。EGFR和her3的表达都与IRESSA的疗效无关。但her2阳性患者的有效率显著高于阴性患者(35.9%、15.7%,P=0.027)。her2和her3都高表达患者的有效率显著高于其余患者(53.8%、22.1%,P=0.036)。患者的中位总TTP为4.0个月,中位总OS为11.5个月,一年生存率为49%。EGFR、her2和her3单独表达情况对TTP、OS无影响。分层分析发现,EGFR、her2和her3共表达情况对TTP和OS都没有影响。结论:EGFR的表达与疗效无关,对TTP和OS无影响。her2和her3都高表达患者对IRESSA的敏感性增高,不受EGFR表达情况的干预。

关键词： IRESSA 非小细胞肺癌 EGFR her2 her3

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EGFR / her2 / her3 expression in tumour and gefitinib treatment in Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer

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The Chinese-German Journal of Clinical Oncology 2008年第8期7卷 440-446页

作者： Jianming Xu Emei Gao Yu Han Yang Zhang Suxia Li Xiaoqing Liu Zhiqiang Li Angelo Paradiso Cancer Center Beijing 307 Hospital Beijing 100071 China Cancer Center The 2nd Affiliated Hospital of Dalian Medical University Dalian 116027 China National Cancer Institute Bari Italy

Objective： Biological markers performable in routine practice and able to predict the clinical outcome of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） treated with gefitinib are urgently needed. Methods： We analyzed EGFR / her2 / her3 primary tumour immunohistochemical expression in a prospective and consecutive series of 90 Chinese patients. Platinumpretreated patients received a 250 mg oral dose of gefitinib once daily until disease progression; EGFR / her2 / her3 tumour status was related with the clinical outcome in terms of response rate （RR）, time to disease progression （TTP）, and overall survival （OS）. Results： A high expression （scores 2-3） of EGFR, her2 and her3 was venfied in 16.7%, 43.3% and 21.1% of tumors, respectively. EGFR and her3 status were not significantly related with response, while the her2 overexpression result was significantly associated with a higher RR （35.9% vs. 15.7%, P = 0.027）. The RR in the 13 patients with both her2 and her3 expression was also significantly higher than in the other 77 patients （53.8% vs. 22.1%, P = 0.036）. EGFR / her2 / her3 status was not significantly correlated with TTP or OS. Conclusion： The her2 immunohistochemical expression can play a role in the clinical management of Chinese patients with advanced NSCLC who are candidates for gefitinib therapy.

关键词： Non-small cell lung cancer (NSCLC) EGFR her2 her3 gefitinib

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her3激活诱导胃癌对拉帕替尼耐药的机制研究

HER3激活诱导胃癌对拉帕替尼耐药的机制研究

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作者：朱丹复旦大学

学位级别：硕士

目的：拉帕替尼作为治疗her2阳性进展期胃癌患者的靶向新药,临床试验初步结果不尽如人意,旁通路激活是靶向药物耐药的重要机制之一。本研究通过体外实验探讨her3旁通路的激活对经拉帕替尼处理的her2阳性胃癌细胞的生长和信号传导通路的... 详细信息

目的：拉帕替尼作为治疗her2阳性进展期胃癌患者的靶向新药,临床试验初步结果不尽如人意,旁通路激活是靶向药物耐药的重要机制之一。本研究通过体外实验探讨her3旁通路的激活对经拉帕替尼处理的her2阳性胃癌细胞的生长和信号传导通路的作用,研究阻断her3通路后her2阳性胃癌细胞对拉帕替尼敏感性的影响及其分子机制。方法：(1)采用蛋白质印迹检测her2阳性细胞NCI-N87、SNU-216、SKBR3的her家族受体表达情况。克隆形成实验观察生长因子NRG1激活her3受体后,肿瘤细胞对拉帕替尼药物敏感性变化。(2)采用CCK-8法检测拉帕替尼和pan-her抑制剂AZD8931对NCI-N87生长的影响;采用双因素方差分析方法(Two-way AN OVA)来评价两药的联合效应。采用siRNA基因沉默技术敲减her3基因,观察her3沉默是否增加肿瘤细胞对拉帕替尼的敏感性。(3)蛋白质印迹检测her3旁通路激活诱导her2阳性胃癌细胞耐药的分子机制。(4)利用免疫组化法检测154例2007-2010年间复旦大学附属肿瘤医院手术切除的胃癌原发灶组织芯片,观察her3、p-her3的表达情况。结果：(1)her2阳性胃癌细胞NCI-N87、SNU-216以及乳腺癌细胞SKBR3的her3、p-her3受体表达明显上调。应用细胞因子NRG1激活her3受体,显著增加拉帕替尼耐药克隆的出现(P31逆转NRG1诱导的拉帕替尼耐药。(2)拉帕替尼和AZD8931对胃癌细胞株NCI-N87的生长抑制作用呈剂量依赖性,两药呈协同作用(Pher3基因,与scrambled siRNA阴性对照相比,显著增加了拉帕替尼对her2阳性肿瘤细胞杀伤作用(P3)蛋白印迹显示拉帕替尼可以明显下调her2阳性肿瘤细胞p-her2、P-Akt、p-Erk蛋白的表达水平,而对EGFR、p-her3以及非磷酸化的EGFR、her2、her3、Akt、Erk蛋白无明显影响。在胃癌细胞系中,与拉帕替尼相反,her3激活剂NRG1可以明显上调her2阳性细胞P-her3、p-Akt蛋白的表达,在乳腺癌细胞SKBR3中同时上调p-Erk的蛋白表达水平。高剂量的AZD8931联合或不联合拉帕替尼,p-her3、p-Akt蛋白的表达水平下调更明显,SKBR3细胞中同时伴有p-Erk明显下调。(4)her2阳性胃癌组织中her3、 P-her3的表达明显高于her2阴性组织(Pher3、p-her3在her2阳性组织中的表达率分别为96.3%和81.5%。结论：(1)her3受体通过激活下游重要信号通路节点p-Akt诱导her2阳性胃癌细胞对拉帕替尼耐药,对Ras-MAPK通路无影响。(2)阻断her3受体增加了her2阳性细胞对拉帕替尼的敏感性,有力的抑制了PI3K-Akt通路的激活。(3)大部分her2阳性胃癌患者存在her3旁通路的激活。

关键词：胃癌拉帕替尼 her2 her3 耐药

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her3在结直肠癌中的表达及其临床意义

HER3在结直肠癌中的表达及其临床意义

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作者：赖志华南昌大学

学位级别：硕士

目的:研究人表皮生长因子受体3（human epidermal growth factoreceptor-3,her3）在结直肠癌中的表达,分析her3表达与结直肠癌临床病理特征（性别、年龄、淋巴结转移、远处转移、肿瘤大小、组织分化、发病部位、大体分型等）间的关系,... 详细信息

目的:研究人表皮生长因子受体3（human epidermal growth factoreceptor-3,her3）在结直肠癌中的表达,分析her3表达与结直肠癌临床病理特征（性别、年龄、淋巴结转移、远处转移、肿瘤大小、组织分化、发病部位、大体分型等）间的关系,并探讨其临床意义。方法:选择自赣州市人民医院（南昌大学附属赣州医院）普外科一科2013年4月至2014年3月经病理科确诊并具有完整病理及临床资料的结直肠癌术后组织蜡块标本100例重新切片,所有组织标本均由常规病理切片HE染色并由该院两位高年资病理科医生重新阅片确诊。所有组织标本术前都未经化疗、放疗等抗肿瘤治疗。其中男性52例,女性48例;年龄25岁至80岁,平均年龄60.48岁;已发生淋巴转移者41例,远处转移者8例;肿瘤体积≧5cm的40例,﹤5cm的60例;组织分化程度呈低分化的有8例,中分化的有88例,高分化的有4例;p TNM分期Ⅰ期12例,Ⅱ期43例,Ⅲ期37例,Ⅳ期8例;盲肠15例,升结肠11例,横结肠6例,降结肠5例,乙状结肠12例,直肠51例;肿块型38例,浸润型1例,溃疡型61例;以100例在我院门诊行肠镜检查活检组织经病理科证实为非恶性的结直肠组织（结直肠良性组织）作为对照。应用免疫组化En Vision二步法检测her3在结直肠癌组织及结直肠良性组织中的表达情况,并对结果进行分析。结果:1、结直肠癌组织和结直肠良性组织中均有her3表达,但在结直肠癌组织中呈过度表达（X2=53.165,P﹤0.05）,而在结直肠良性组织中呈非过度表达。2、her3在有远处转移的结直肠癌组织中的过度表达率为75.00%,而无远处转移的结直肠癌组织中过度表达率为42.39%,结果存在统计学差异（X2=5.387,P=0.020）.3、her3在结直肠癌的Ⅰ期过度表达率为16.67%,Ⅱ期的过度表达率为51.16%,Ⅲ期的表达率为64.86%,Ⅳ期的表达率为75%存在统计学差异（X2=10.051,P﹤0.05）。有淋巴结转移的结直肠癌组织中过度表达率为70.73%,而无淋巴结转移的结直肠癌组织中过度表达率为40.68%,结果存在统计学差异（X2=8.771,P=0.03）.结论:1、her3在良性的结直肠组织中的过表达率明显低于在结直肠癌组织中的过表达率。her3的过度表达率与临床分期、病理分型、脉管内癌栓等密切相关。有淋巴结转、远处转移及临床分期较晚患者的her3过度表达率较高。2、her3在结直肠癌组织中的过度表达率越高,预示肿瘤的侵袭性越强,恶性程度越高。3、her3可能成为结直肠癌靶向治疗的一个潜在靶点,可通过抑制her3的表达来抑制结直肠癌的发生发展。

关键词： her3 结直肠癌免疫组织化学侵袭转移临床意义

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