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htra1基因突变致皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病2例并文献复习

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HTRA1基因突变致皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动...

作者：周彤彤宁夏医科大学

学位级别：硕士

目的:通过对我院就诊的2例患者进行分析,依据其临床表现及基因检测,分析高温需求丝氨酸肽酶A1(High?temperature requirement serine peptidase A1htra1)的基因突变情况及明确其致病性;查阅国内外已报道的基因诊断的皮质下梗死和白质脑... 详细信息

目的:通过对我院就诊的2例患者进行分析,依据其临床表现及基因检测,分析高温需求丝氨酸肽酶A1(High?temperature requirement serine peptidase A1htra1)的基因突变情况及明确其致病性;查阅国内外已报道的基因诊断的皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(Cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy CARASIL)疾病,分析总结CARASIL患者的临床特征、影像学特点及基因诊断结果,并为致病患者提供有效的遗传咨询。方法:回顾性分析就诊于我院的2例CARASIL患者,收集其临床资料,并行基因检测,先证者1通过应用测序技术对遗传性脑白质营养不良相关基因的相关编码区进行直接测序,检测出变异位点:htra1c.524T>A(***175Glu);先证者2通过应用序列捕获高通量测序技术,对人类基因组上单基因脑小血管相关基因编码区域进行测序,检测出疑似致病变异:htra1c.497G>A(***.166His),针对先证者2突变位点对家系其余7例成员及20例健康对照组行Sanger测序进行家系共分离分析。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)制定的遗传变异指南,应用生物信息工具分析预测此突变位点的致病性;查阅并收集国内外既往确诊为CARASIL的患者及家系,总结CARASIL的临床特点,分析其基因型与临床表型是否相关。结果:1、先证者1父母为近亲结婚,临床表现为反复发作性缺血性脑卒中、脱发、腰痛、认知功能下降和头痛,颅脑CTA检查未见大血管病变,完善基因检查检测出突变位点:htra1.524T>A(***175Glu),该位点在HGMD数据库、千人基因组数据库、ds SNP、ESP6500siv2＿ALL均未见收录,查阅既往相关文献中找到此突变位点文献,根据其DOI和文献题目在SCI-HUB、中国知网、Pubmed等中均未搜索到,搜索未见文章全文,但文章在2012年发表于《中华神经科杂志》566-569页,搜索其杂志显示其文章摘要,发现2012年中国报道过1例34岁的年轻女性患者,和先证者1突变位点相同,均为纯合错义突变,故此突变位点致病性明确。因其父亲车祸去世,故不能行相关检测了解其变异来源,母亲完善基因检测未见突变。2、先证者2父母为近亲结婚,临床表现为脱发、发作性卒中,记忆力下降、头痛等,既往有高血压、吸烟、饮酒等脑血管危险因素,完善颈动脉CTA及脑血管超声套未见大血管病变,故行全外显子基因测序,检测出疑似致病位点htra1c.497G>A(***.166His),对先证者及其家系成员行Sanger测序验证(家系成员包括先证者母亲、堂弟、堂妹以及先证者子女),先证者的Sanger测序结果与外显子测序检测结果一致,其余7例均未表现出htra1相关症状,其Sanger测序未检测出htra1基因突变,20名健康对照组也未发现htra1基因突变,符合遗传家系共分离;应用生物信息分析工具预测htra1c.497G>A(***.166His)位点,结果提示此位点可能导致疾病的发生;先证者父亲因“脑梗死”去世,故不能行相关基因检测,考虑其父母为近亲结婚(表兄妹),母亲htra1基因未见突变,故推测父亲可能携带致病基因。3、回顾既往文献并分析:本研究共纳入55个CARASIL患者,主要来自于中国和日本,其中男性有30(55%)例,女性有25(45%)例,年龄在20-30岁这一阶段确诊的数量最多,有23例(42%)的患者除典型临床表现外还出现二便失禁、皮肤角化症、听力下降、癫痫等特殊临床表现。其典型临床表现为出现脱发的有46(83%)人,平均年龄为21.61±9.23岁,腰痛症状有40人(73%),平均发病年龄为27.10±6.53岁,缺血性脑卒中的有30人(55%),平均发病年龄为32±9.82岁,白质病变的有50人(91%),其平均年龄为33.18±8.55岁,认知功能障碍的有40人(73%),平均年龄为34.53±9.42岁,精神障碍的有21人(38%)人,平均年龄为34.48±11.25岁,步态障碍的有43人(78%),平均年龄为31.37±9.20岁。其基因突变位点分别分布在htra1基因的外显子1、2、3、4、6、9上,其中4号外显子的有16(46%)人,占比最多。突变类型中有46例为纯合突变,包括错义、无义、剪接、移码突变,8例为杂合突变。在确诊该病的患者父母近亲的有35(64%)人,非近亲结婚的有20(36%)人。结论:1、两位先证者基因检测结果均提示htra1基因突变,先证者1突变位点明确有致病性,先证者2突变位点可

关键词：脑小血管病常染色体隐性遗传病伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病 htra1基因

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人htra1基因的生物信息学分析

湖南师范大学自然科学学报 2021年第3期44卷 54-62页

作者：王道梁波罗中南大学湘雅二医院妇产科中国长沙410011

丝氨酸蛋白酶1(High-temperature requirement factor A1,htra1)属于htra家族的重要成员。为了对人htra1基因编码的蛋白质进行结构特征和分子功能分析,运用多种生物信息学数据库分析人htra1蛋白的同源性、理化性质、亲/疏水性、信号肽... 详细信息

丝氨酸蛋白酶1(High-temperature requirement factor A1,htra1)属于htra家族的重要成员。为了对人htra1基因编码的蛋白质进行结构特征和分子功能分析,运用多种生物信息学数据库分析人htra1蛋白的同源性、理化性质、亲/疏水性、信号肽以及亚细胞定位,构建二级/三级蛋白质空间结构和蛋白质互相作用网络,并进行GO注释和肿瘤中的表达差异分析。结果显示,人htra1蛋白在进化上高度保守,与黑猩猩、猕猴、褐家鼠、小家鼠等物种的同源性超过90.0%;二级结构以α-螺旋和β-折叠为主;含有信号肽,亚细胞主要定位在质膜外和细胞质;能够与ACAN,ARMS2及CLPP等蛋白发生相互作用;参与蛋白质水解、代谢和大分子分解代谢等过程;在不同类型肿瘤中存在表达差异。本研究为探讨人htra1基因编码的蛋白结构特点和生物学功能奠定基础,也为挖掘其在骨关节炎、阿茨海默病、癌症等疾病的分子机制提供了新思路。

关键词：人 htra1基因生物信息学疾病

杂合htra1基因错义突变对小鼠脑微血管内皮细胞TGF-β/Smads信号通路的影响

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杂合HTRA1基因错义突变对小鼠脑微血管内皮细胞TGF-β/Smads信号...

作者：任倩倩山西医科大学

学位级别：硕士

目的:通过实时荧光定量PCR法和Western Blot法比较NULL(空白对照组)、NC(阴性对照组-LV8N)、WT(LV8N-htra1 mus野生)、Het(LV8N-htra1 mus野生+LV5-htra1mus突变)、Hom(LV5-htra1 mus突变)五组细胞TGF-β/Smads信号通路中m RNA、蛋白表达水平,探讨杂合htra1基因错义突变(Exon4,c.905G>A,***302Gln)对bEnd.3中TGF-β/Smads信号通路的影响。方法:建立htra1基因慢病毒载体感染bEnd.3模型,利用RT-q PCR法检测NULL、NC、WT、Het、Hom五组细胞中TGF-β1、Smad2、Smad3、Smad4 m RNA表达水平;通过Western Blot技术检测NULL、NC、WT、Het、Hom五组细胞中Smad2、Smad3、Smad4蛋白表达水平。结果:依据本课题组前期研究经验构建细胞模型,运用LV8N、LV8N-htra1 mus野生、LV5-htra1 mus突变三种慢病毒载体(MOI=125)感染生长状态良好的bEnd.3,选用浓度为5ug/ml的嘌呤霉素筛选,最终成功构建了htra1基因过表达慢病毒载体感染bEnd.3稳定株模型。RT-qPCR法检测TGF-β1、Smad2、Smad3、Smad4 m RNA表达量可知:NULL组与NC组相比,细胞内TGF-β1、Smad2、Smad3、Smad4 m RNA表达量均无差别(P>0.05);WT与NC组相比,TGF-β1、Smad3、Smad4 m RNA均为上调趋势(P1),Smad2 m RNA表达量在两者之间无明显统计学意义(P>0.05);Het、Hom组与WT组、NC组相比均为上调趋势(P1);对TGF-β1、Smad3而言,其m RNA表达量在Hom组比Het组明显上调(P1),Smad2、Smad4 m RNA表达量在Hom组和Het组之间无统计学差异(P>0.05)。Western Blot法检测Smad2、Smad3、Smad4蛋白水平可知:NULL组与NC组相比,Smad2、Smad3、Smad4蛋白表达量均无差异(P>0.05);WT组与NC组相比,Smad2、Smad3蛋白表达量均有所上调,且具有统计学意义(P1),Smad4蛋白表达量在两者之间未见明显差异(P>0.05);Het、Hom组与WT组相比,Smad2、Smad3、Smad4蛋白量均有所上调,且具有统计学意义(P1),Smad2蛋白分别上调了1.54倍、1.63倍,Smad3蛋白分别增加了1.69倍、1.88倍,Smad4蛋白分别上调了1.89倍、2.05倍;与Het组相比,Smad3蛋白表达量在Hom组明显升高(P1),而Smad2、Smad4蛋白表达量在两组之间无明显差异(P>0.05)。结论:本课题通过构建NULL、NC、WT、Het、Hom五组bEnd.3稳定模型,发现杂合htra1基因错义突变(Exon4,c.905G>A,***302Gln)可能会导致TGF-β/Smads信号通路中TGF-β1、Smad2、Smad3、Smad4 m RNA和蛋白表达量上调,但上调程度小于纯合突变。初步揭示了杂合htra1基因在此位点突变对TGF-β/Smads信号通路在转录、翻译水平的影响,为其可能的致病机制研究提供了思路。

关键词： CADASIL2 htra1基因 TGF-β/Smads 信号通路分子机制

CFH基因，AMRS2基因和htra1基因的单核苷酶多态性与年龄相关性黄斑变性相关性的研究新进展

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国际免疫学杂志 2017年第6期40卷 664-668页

作者：任立宇张璐哈尔滨医科大学附属第一医院眼科医院 150001

年龄相关性黄斑变性（agerelated macular degeneration，AMD）为退行性黄斑部疾病，是50岁以上成人视力不可逆损害的主要因素之一。在它的发病机制中，遗传因素起着重要的作用。近年来，遗传学研究发现补体因子H（CFH），年龄相关性黄... 详细信息

年龄相关性黄斑变性（agerelated macular degeneration，AMD）为退行性黄斑部疾病，是50岁以上成人视力不可逆损害的主要因素之一。在它的发病机制中，遗传因素起着重要的作用。近年来，遗传学研究发现补体因子H（CFH），年龄相关性黄斑病变敏感性蛋白2（AMRS2），高温需要丝氨酸肽酶1（htral）的单核苷酸多态性与AMD的发生具有显著的相关性。因此，对CFH基因和htra1基因的SNP与AMD的相关性进行综述，能更好认识疾病的发病机制，为疾病的评价和预测提供借鉴。

关键词：年龄相关性黄斑变性 CFH基因 ARMS2基因 htra1基因单核苷酸多态性

椎间盘退行性变与htra1和HAPLN1基因多态性的相关性

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中国组织工程研究 2020年第32期24卷 5128-5132页

作者：杨金丰马三辉定州市人民医院骨科河北省定州市073000

背景:研究发现,htra1基因启动子区域的单核苷酸多态性基因型与椎间盘退变相关,而HAPLN1基因与椎间盘退变引起的骨关节炎相关。目的:探讨分泌型丝氨酸蛋白酶htra1和骨细胞外基质的关键组分HAPLN1变异在椎间盘退变发病机制中的作用。方法... 详细信息

背景:研究发现,htra1基因启动子区域的单核苷酸多态性基因型与椎间盘退变相关,而HAPLN1基因与椎间盘退变引起的骨关节炎相关。目的:探讨分泌型丝氨酸蛋白酶htra1和骨细胞外基质的关键组分HAPLN1变异在椎间盘退变发病机制中的作用。方法:选择2015年4月至2018年12月在定州市人民医院接受体检的498名绝经后女性受试者,利用Taq ManPCR方法检测受试者htra1基因启动子rs11200638单核苷酸多态性和HAPLN1基因5’侧翼rs975563、内含子1rs10942332、内含子2rs179851和内含子4rs4703570的单核苷酸多态性,分析htra1和HAPLN1基因多态性与椎间盘退变影像学特征之间的相关性。试验已通过定州市人民医院伦理道德委员会批准。结果与结论:①在498名受试者htra1基因rs11200638单核苷酸多态性中,178名为GG纯合子,222名为GA杂合子,98名为AA纯合子,将具有至少一个G等位基因(GG+GA,n=400)和没有G等位基因(AA,n=98)受试者间的椎间盘退变参数进行比较;②在htra1基因rs11200638单核苷酸多态性中,GG+GA等位基因组的椎间隙狭窄评分低于AA等位基因组(P基因型发生风险增高(P≤0.001);③在498名受试者HAPLN1基因单核苷酸多态性中,137名为TT纯合子,230名为CT杂合子,131名为CC纯合子,将CC+TT等位基因(n=361)、TT等位基因(n=137)的椎间盘退变参数进行比较;④在HAPLN1基因中,仅rs179851单核苷酸多态性的CC+TT等位基因组与TT等位基因组骨赘形成、椎间隙狭窄存在显著差异(P基因rs179851单核苷酸多态性中,椎间隙狭窄≥6分受试者的TT等位基因型发生风险显著增高(P基因TT等位基因型发生风险显著增高(Phtra1和HAPLN1特定基因位点的遗传变异与椎间盘退变相关。

关键词：单核苷酸多态性 htra1基因 HAPLN1基因椎间盘退变遗传变异等位基因骨赘形成椎间隙狭窄

htra1突变新位点所致的伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病一家系研究

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中华神经医学杂志 2024年第4期23卷 397-400页

作者：秦晓洪刘雪梅屈先凤王富民肖军李洁颖四川省医学科学院·四川省人民医院四川省精神医学中心神经心理科成都611100

目的分析并总结htra1突变新位点所致的伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(CARASIL)一家系临床和遗传学特点。方法对1例CARASIL患者进行病史和临床资料收集,并对部分家系成员进行基因检测,观察其htra1位点突变情况... 详细信息

目的分析并总结htra1突变新位点所致的伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(CARASIL)一家系临床和遗传学特点。方法对1例CARASIL患者进行病史和临床资料收集,并对部分家系成员进行基因检测,观察其htra1位点突变情况。结果先证者表现为认知障碍、可疑腰椎病变、脱发,头颅影像学发现广泛脑白质病变和多发微出血灶。先证者的母亲有精神症状并曾发生脑卒中,六妹有痴呆病史和高血压病。基因检测发现先证者和两个儿子携带htra1基因杂合突变c.888C>G(p.I296M),两个儿子已出现脱发。结论c.888C>G(p.I296M)突变位点可能是CARASIL的致病突变新位点。

关键词：皮质下梗死白质脑病常染色体隐性遗传 htra1基因认知障碍

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病一家系

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中华神经科杂志 2019年第10期52卷 823-830页

作者：李伟新刘宇郭晓玥许朝君卢宏孔祥东翟仪稳郑州大学第一附属医院神经内科 450052

目的总结1个伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(CARASIL)家系的临床特征、影像学特点、病理特点及基因诊断。方法对因头痛10余天于我院住院治疗的1例女性患者的临床特征、影像特征进行分析,并行皮肤活体组织检查及H... 详细信息

目的总结1个伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(CARASIL)家系的临床特征、影像学特点、病理特点及基因诊断。方法对因头痛10余天于我院住院治疗的1例女性患者的临床特征、影像特征进行分析,并行皮肤活体组织检查及htra1、Notch3基因检测;后对先证者家系进行详细调查,并行htra1基因检测及相关影像检查,以100名健康者作为对照。结果先证者临床表现为失眠后出现头痛,伴右耳听力下降,夜间易惊醒、出汗;头颅MRI示双侧额顶颞枕岛叶、内外囊区、双侧基底节区、双侧丘脑可见弥漫性片状长T1长T2信号,液体衰减反转恢复序列呈高信号。磁敏感加权成像见双侧大脑及小脑半球、双侧基底节区、左侧丘脑、脑干可见散在点片状低信号。皮肤活体组织检查可见皮肤基底层色素沉着,真皮层内胶原纤维增生伴少量炎细胞浸润,刚果红染色阴性。先证者父母系近亲结婚,先证者与其姐弟3人均于htra1基因第3号外显子存在c.589C>T纯合突变,其妹存在c.589C>T杂合突变,符合常染色体隐性遗传,且100名健康对照无此突变。未发现Notch3基因突变。结论报道了1个htra1基因c.589C>T纯合突变的CARASIL家系,同时证实了该位点变异的致病性。

关键词：脑血管障碍基因测定突变系谱伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病 htra1基因

htra1相关常染色体显性遗传脑小血管病1例

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中国神经精神疾病杂志 2021年第5期47卷 289-292页

作者：陈莉刘欢邢晓娜陈晓虹深圳大学附属第三医院深圳市罗湖区人民医院神经内科深圳518005 辽宁省金秋医院神经内科

遗传性脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)根据遗传形式可分为三类:显性型、X连锁型(Fabry病)和隐性型[1-5].伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CARASIL)是由htra1的双等位基因纯合突变引起的,临床特征是青年期(20~45岁)发病,神经系统特点包括缺血性卒中(腔隙性脑梗塞、脑白质病变、微出血、脑萎缩)、认知障碍、情绪改变,非神经系统特点包括腰痛或脊椎发育障碍和40岁前的脱发症[6-7].近年来,新发现的htra1基因杂合性突变可导致近5%的家族性CSVD,这些疾病呈现显性遗传模式,与CARASIL不同的是发病较晚、程度较轻且缺乏非神经系统特征[8-10].本文报告1例以反复发作轻型卒中为主要表现的患者,无传统脑血管病危险因素,既往发育正常,通过分析患者神经影像及遗传学特点,总结报告该基因的临床表型.

关键词：脑小血管病常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病 htra1基因杂合突变

htra1相关常染色体显性遗传性脑小血管病临床分析

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HTRA1相关常染色体显性遗传性脑小血管病临床分析

作者：刘琳南华大学

学位级别：硕士

目的:丝氨酸蛋白酶1(Htr A serine protease 1,htra1)基因纯合或复合杂合变异引起伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性脑动脉病。最近研究发现htra1基因杂合变异与常染色体显性遗传性脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)... 详细信息

目的:丝氨酸蛋白酶1(Htr A serine protease 1,htra1)基因纯合或复合杂合变异引起伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性脑动脉病。最近研究发现htra1基因杂合变异与常染色体显性遗传性脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)有关。目前关于htra1相关常染色体显性遗传性CSVD的研究多为个案报道及病例系列报道,亟需对相关报道进行系统性总结。本研究报告1个新发现的htra1基因致病性杂合变异,并结合既往研究,总结htra1基因杂合变异CSVD的临床及遗传特征。方法:分析1个新发现的htra1基因杂合变异CSVD家系临床资料,并在Pubmed、知网、维普网及万方数据知识服务平台进行文献检索,收集2021年12月18日之前公开发表的htra1基因杂合变异CSVD患者的相关文献,总结该病的临床及遗传特征。结果:1、先证者为51岁男性,50岁时突发左侧肢体麻木、记忆力下降,但无脱发,腰痛等神经系统外症状。头颅磁共振成像扫描显示右侧基底节脑梗死,双侧脑白质对称性病变,脑微出血。基因检测发现htra1基因c.941T>G杂合错义变异,蛋白功能预测提示为致病性变异。先证者哥哥携带相同杂合变异,32岁时患脑梗死,导致右侧肢体偏瘫、言语障碍及认知障碍,其影像学检查符合CSVD特点。先证者儿子携带相同杂合变异,但目前尚无临床表现;2、通过文献检索,本研究共纳入已报道的80个家系的106例htra1基因杂合变异CSVD患者,主要来自中国(32.5%)和法国(32.5%),少数来自日本(12.5%)、意大利(10.0%)、美国(5.0%)、非洲(2.5%)、希腊(1.3%)、印度(1.3%)、德国(1.3%)及立陶宛(1.3%),其中男性患者60例(56.6%),女性患者46例(43.4%),59例(58.4%)患者有一个或多个血管危险因素,94例(90.4%)患者有卒中或认知障碍家族史;3、htra1基因杂合变异CSVD主要临床表现包括卒中或短暂性脑缺血发作(75.8%)、认知障碍(80.8%)、情绪障碍或精神症状(32.3%)、步态障碍(48.5%)、脱发(21.2%)、腰痛或脊椎退行性变(41.4%),部分患者可出现偏头痛、癫痫及听力丧失,平均发病年龄为49.4±12.4岁;4、htra1基因杂合变异CSVD主要影像学表现包括弥漫性脑白质高信号(white matter hyperintensities,WMH)、腔隙性梗死、血管周围间隙、腔隙及脑微出血,WMH多位于脑室周围及深部白质,可累及内外囊、丘脑、基底节、胼胝体、放射冠、半卵圆中心、前颞叶,及脑干等部位,皮质下U型纤维通常不受累;5、既往尸检结果显示颅内小动脉内膜增生、内膜及外膜纤维化、中膜平滑肌细胞广泛丢失及内弹力板断裂,无淀粉样蛋白沉积及嗜锇颗粒沉积;6、既往研究共报道54个杂合变异,包括31个(57.4%)错义变异,10个(18.5%)无义变异,9个(16.7%)移码变异,3个(5.6%)剪切点变异及1个(1.9%)框内缺失变异;7、htra1基因杂合错义变异主要位于蛋白酶结构域或连接域(90.3%),而htra1基因杂合无义变异及移码变异分布于各个结构域;8、致病性分析显示54个变异均为致病性变异,体外实验显示20个变异Htr A1蛋白酶活性下降,其中11个变异具有“显性负效应”,寡聚化分析显示6个变异导致三聚体形成障碍,5个变异不影响三聚体形成。结论:1、htra1基因c.941T>G杂合变异可导致遗传性CSVD;2、htra1基因杂合变异CSVD临床表型与CARASIL部分重叠,对比CARASIL,其发病年龄晚,神经系统外症状少,脑白质病变程度较轻;3、Htr A1蛋白酶活性降低是htra1基因杂合变异导致CSVD的核心特征,需要更高质量的蛋白组学分析方法测定蛋白酶表达水平,进行表型分析;4、由于其较晚的发病年龄、较多的血管危险因素及不完全外显率,部分患者被认为是散发的,htra1基因杂合变异CSVD真实患病率可能被低估,我们建议所有病因不明的CSVD患者均应进行htra1基因筛查。

关键词： htra1基因杂合变异遗传性脑小血管病