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hsf2bp interacts with and changes the subcellular localization of BNC1

HSF2BP interacts with and changes the subcellular localizati...

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“细胞活动生命活力”——中国细胞生物学学会全体会员代表大会暨第十二次学术大会

作者： Yujian Wu~(1,2),Shang ying Liao~1,Xiuxia Wang~1,Chunsheng Han~1 1.State Key Laboratory of Reproductive Biology,Institute of Zoology,Chinese Academy of Sciences,Bcijing 100101,China 2.Graduate University of Chinese Academy of Sciences,Beijing 100039,China

Basonuclin(BNC1) is a zinc-finger type transcription factor abundantly expressed in the basal keratinocytes of stratified epithelium and the germ *** plays a pivotal role in spermatogenesis and *** further investigate the function of BNC1 in spermatogenesis,we screened murine testis cDNA expression library with a yeast two-hybrid system and identified hsf2bp as its binding partner. Their interaction was further confirmed by GST pull-down and co-immunoprecipitation *** expression of hsf2bp protein in 3T3 or 293 cells resulted in the transport of BNC1 from the nucleus to the *** a conclusion,hsf2bp probably regulates the transcription factor activity of BNC1 by physically interacting with and changing the subcellular localization of BNC1.

关键词： BNC1 hsf2bp spermatogenesis testis

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DNA同源重组相关基因HSF2BP和FBH1在早发性卵巢功能不全中的致病...

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作者：李姗山东大学

学位级别：硕士

第一章 hsf2bp基因突变在POI中的致病机制研究研究背景:早发性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency,POI)是指女性40岁之前出现卵巢功能减退,表现为月经周期异常,伴有血清促性腺激素水平升高,雌激素水平下降。POI病因高度异质... 详细信息

第一章 hsf2bp基因突变在POI中的致病机制研究研究背景:早发性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency,POI)是指女性40岁之前出现卵巢功能减退,表现为月经周期异常,伴有血清促性腺激素水平升高,雌激素水平下降。POI病因高度异质,目前已知的致病因素包括遗传因素和非遗传因素,但仍有50%以上的POI患者病因不明确。遗传缺陷可以解释20%左右POI患者的发病原因,探寻新的致病基因并揭示其致病机制是POI病因学的研究重点。近年来,随着POI家系中全外显子组测序(Whole exome sequencing,WES)的广泛应用,发现了系列POI致病新基因,值得关注的是,致病变异在DNA损伤修复和减数分裂相关基因中出现显著富集,提示DNA损伤修复通路和减数分裂基因对卵巢储备的建立和功能维持具有重要作用。第一次减数分裂是卵母细胞发生发育的关键步骤。在第一次减数分裂前期,双链DNA在SPO11作用下发生程序性的断裂,双链断裂部位经剪切修饰形成3’端暴露的单链 DNA(Single-strand DNA,ssDNA)。BRCA2、RAD51、DMC1 等分子识别并定位在ssDNA上,随后完成同源重组(Homologous recombination,HR)和交叉互换等过程。hsf2bp是近年来新发现的一个蛋白分子,它可与BRCA2和BRME1结合形成稳定的三聚体结构,招募RAD51和DMC1定位到ssDNA,完成单链入侵。研究发现,hsf2bp基因敲除雌鼠的卵母细胞由于RAD51和DMC1在ssDNA上的定位明显减少,染色体联会延迟,导致减数分裂进程受阻,卵母细胞数量明显减少,出现卵巢萎缩、生育力降低的表型。最近,在一个POI家系中发现hsf2bp纯合致病错义突变。然而,hsf2bp基因缺陷在散发性POI患者中尚未见报道。研究目的:本研究利用1030例POI-WES数据库进行hsf2bp的突变筛选,探究hsf2bp基因突变在散发性POI中的作用及其致病机制。研究方法:在1030例散发性POI-WES数据中对hsf2bp基因突变进行筛选,对筛选出的突变进行ACMG评级和Sanger测序验证。根据突变信息构建hsf2bp野生型和突变型质粒,并在HeLa细胞和KGN细胞内过表达质粒;通过细胞免疫荧光实验观察过表达蛋白在细胞内的分布,分析突变对蛋白定位的影响;利用依托泊苷(Etoposide,ETO)和丝裂霉素C(Mitomycin,MMC)诱导DNA损伤,并通过Western blot检测yH2AX水平,分析突变对hsf2bp蛋白的DNA损伤修复能力的影响。研究结果:通过在散发性POI-WES数据库中对hsf2bp的突变筛选,我们发现2例患者分别携带hsf2bp纯合错义突变:c.382T>C(p.C128R)和 c.557T>C(p.L186P)。细胞免疫荧光实验发现,hsf2bp野生型蛋白在细胞核和细胞质中均有分布,而突变型蛋白在细胞核内分布明显减少,说明突变影响了 hsf2bp蛋白在细胞核内的定位;DNA损伤修复实验显示,过表达野生型hsf2bp蛋白的细胞γH2AX水平在去除诱导剂后可快速恢复到正常,而过表达突变型hsf2bp蛋白的细胞在去除诱导剂并恢复一段时间后,γH2AX的水平仍明显高于未损伤组,提示突变损伤了 hsf2bp蛋白对DNA损伤的修复能力。研究结论:本研究首次在散发POI患者中发现hsf2bp基因纯合致病错义突变,进一步强调了DNA同源重组相关基因在POI发病机制中的重要作用,丰富了 POI的致病基因谱。第二章 FBH1基因在卵巢发育及功能维持中的作用观察及在POI发病中的作用研究研究背景:减数分裂对于二倍体受精卵的产生以及维持后代遗传信息的稳定性具有重要意义。在哺乳动物第一次减数分裂前期,染色体以同源DNA序列作为模板进行同源重组,促进双链DNA断裂(DNA double strand breaks,DSBs)的修复,为生殖细胞基因组稳定性和多样性奠定了基础。同源重组异常会导致减数分裂过程受阻,DSBs不能正常修复,进而导致不孕、非整倍体相关的出生缺陷和不明原因的妊娠丢失。因此,这一过程需要各种机制精密调控,保证重组的正确进行。FBH1,又被称为FBX018,属于UvrD解旋酶蛋白家族,其编码的蛋白N端的F-box功能域可与SKP1和CUL1结合构成具有泛素连接酶活性的SCF复合体。在裂殖酵母减数分裂过程,SCF复合体可以识别ssDNA上的RAD51并将其解离下来,Fbh1的缺失导致RAD51在DNA上的负载增加,染色体不能正常分离,影响孢子活性。小鼠生殖细胞中SCF复合体组分Skp1的缺失导致生殖细胞减数分裂同源重组障碍,雌雄小鼠均不育。然而FBH1在哺乳动物生殖细胞减数分裂中的作

关键词：早发性卵巢功能不全同源重组全外显子测序 hsf2bp 基因突变减数分裂 FBH1

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