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hr121 targeting hr2 domain in S2 subunit of spike protein can serve as a broad-spectrum SARS-CoV-2 inhibitor via intranasal administration

引用

Acta Pharmaceutica Sinica B 2023年第8期13卷 3339-3351页

作者： Ying Lu Fan Shen Wen-Qiang He An-Qi Li Ming-Hua Li Xiao-Li Feng Yong-Tang Zheng Wei Pang Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanisms of the Chinese Academy of Sciences/Key Laboratory of Bioactive Peptides of Yunnan Province KIZ-CUHK Joint Laboratory of Bioresources and Molecular Research in Common DiseasesCenter for Biosafety Mega-ScienceKunming Institute of ZoologyChinese Academy of SciencesKunming 650223China University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049China Kunming National High-level Biosafety Research Center for Non-human Primates Center for Biosafety MegaScienceKunming Institute of ZoologyChinese Academy of SciencesKunming 650107China

The continuously emerging SARS-CoV-2 variants pose a great challenge to the efficacy of current drugs,this necessitates the development of broad-spectrum antiviral drugs.In the previous study,we designed a recombinant protein,heptad repeat(hr)121,as a variant-proof vaccine.Here,we found it can act as a fusion inhibitor and demonstrated broadly neutralizing activities against SARS-CoV-2 and its main variants.Structure analysis suggested that hr121 targets the hr2 domain in SARS-CoV-2 spike(S)2 subunit to block virus-cell fusion.Functional experiments demonstrated that hr121 can bind hr2 at serological-pH and endosomal-pH,highlighting its inhibition capacity when SARS-CoV-2 enters via either cellular membrane fusion or endosomal route.Importantly,hr121 can effectively inhibit SARS-CoV-2 and Omicron variant pseudoviruses entering the cells,as well as block authentic SARSCoV-2 and Omicron BA.2 replications in human pulmonary alveolar epithelial cells.After intranasal administration to Syrian golden hamsters,it can protect hamsters from SARS-CoV-2 and Omicron BA.2 infection.Together,our results suggest that hr121 is a potent drug candidate with broadly neutralizing activities against SARS-CoV-2 and its variants.

关键词： SARS-CoV-2 S2 subunit Heptad repeat 2 hr121 Fusion inhibitor Intranasal administration Variants Omicron BA.2

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