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hnf1a mutation in a Thai patient with maturity-onset diabetes of the young: A case report

World Journal of Diabetes 2019年第7期10卷 414-420页

作者： Nattachet Plengvidhya Watip Tangjittipokin Nipaporn Teerawattanapong Tassanee Narkdontri Pa-thai Yenchitsomanus Division of Endocrinology and Metabolism Department of MedicineFaculty of Medicine Siriraj HospitalMahidol UniversityBangkok 10700Thailand Siriraj Center of Research Excellence for Diabetes and Obesity Faculty of Medicine Siriraj HospitalMahidol UniversityBangkok 10700Thailand Department of Immunology Faculty of Medicine Siriraj HospitalMahidol UniversityBangkok 10700Thailand Research Division Department of Research and DevelopmentFaculty of Medicine Siriraj HospitalMahidol UniversityBangkok 10700Thailand Siriraj Center of Research Excellence for Molecular Medicine Faculty of Medicine Siriraj HospitalMahidol UniversityBangkok 10700Thailand

BACKGROUND Maturity-onset diabetes of the young(MODY)is the most common form of monogenic *** disease is transmitted in autosomal dominant mode and diabetes is usually diagnosed before age 25 *** 3 is caused by mutation of hepatocyte nuclear factor(hnf)1A genes and is the most common MODY *** of MODY 3 is crucial since glycemic control can be accomplished by very low dose of *** this report we described a Thai MODY 3 patient who had excellence plasma glucose control by treating with glicazide 20 mg per day and insulin therapy can be *** SUMMARY A 31-year-old woman was diagnosed diabetes mellitus at 14 years *** disease was transmitted from her grandmother and mother compatible with autosomal dominant *** sequencing of proband’s DNA identified mutation of hnf1a at codon 203 which changed amino acid from arginine to cysteine(R203C).This mutation was carried only by family members who have *** patient has been treated effectively with a combination of oral hypoglycemic agents and must include a very low dose of glicazide(20 mg/d).Insulin therapy was successfully *** We demonstrated a first case of pharmacogenetics in Thai MODY 3 *** findings underscore the essential role of molecular genetics in diagnosis and guidance of appropriate treatment of diabetes mellitus in particular patient.

关键词： Oral sulfonylureas Maturity-onset diabetes of the young hnf1a Case report

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Novel hnf1a gene mutation in maturity-onset diabetes of the young:A case report

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World Journal of Clinical Cases 2022年第6期10卷 1909-1913页

作者： Qian Xu Cheng-Xia Kan Ning-Ning Hou Xiao-Dong Sun Department of Endocrinology and Metabolism Clinical Research CenterThe Affiliated Hospital of Weifang Medical UniversityWeifang 261031Shandong ProvinceChina

BACKGROUND Maturity-onset diabetes of the young 3(MODY3),caused by mutations in the hnf1a gene,is the most common subtype of *** diagnosis of MODY3 is critical because a low dose of sulfonylurea agents can achieve glucose *** SUMMARY We describe a patient with MODY3 involving a novel splicing mutation,in whom low-dose gliclazide was sufficient to control clinically significant *** sequencing identified a splicing hnf1a mutation in 12q24 NM_000545.5 Intron5 c.1108-1G>*** control has been maintained without insulin therapy for 28 mo after the diagnosis of *** This case report highlights a novel hnf1a gene mutation in MODY3 that is responsive to sulfonylurea therapy.

关键词： Maturity-onset diabetes of the young Diabetes hnf1a Genetics Case report

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Effect of organic anion transporting polypeptide 1B1 inhibition on the pharmacokinetics of rosuvastatin via hnf1a by ursodeoxycholic acid in vivo

Effect of organic anion transporting polypeptide 1B1 inhibit...

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中国药理学会临床药理学专业委员会会议暨第十次全国临床药理学学术会议

作者： JULIA Kirchheiner Institute of Natural Product and Clinical Pharmacology Ulm University HelmholtzstrUlm 89081Germany

AIM:The inhibition of organic anion transporting polypeptide 1BI(OATPIB1)on the pharmacokinetics of rosuvastatin is ***,the effect of ursodeoxy- cholic acid(UDCA)on the kinetics of rosuvastatin in healthy volunteers is to be investigated. METHODS:The inhibition effect of long term use of UD- CA on rosuvastatin kinetics was studied in 12 subjects in a randomized,crossover *** subject received 500 mg UDCA once daily continuously for 14 days.A single oral dose of 20 mg rosuvastatin was given on study day 15 and 34 separated by 2 *** concentrations of ro- suvastatin were above the limits of quantitation for up to 72 h after dosing. RESULTS:UDCA significantly increased AUCand AUCof rosuvastatin to 146%±55%(P=0.008) and 167%±73%(P=0.004)compared with those of the control group and CL/F decreased 75%±19%(P= 0.003).The results confirmed the in vitro study that UD- CA inhibited OATP1B1 activity via hepatic nuclear factor la(hnfIa). CONCLUSION:Inhibition of hnf1 a and hepatic uptake may have consequences on clinic outcomes of drugs like rosuvastatin mainly excreted by hepatobiliary system.

关键词： OATP1B1 hnf1a UDCA rosuvastatin inhibition

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宫颈癌患者中hnf1a-AS1、hnf1a的表达及其临床意义

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药物评价研究 2020年第10期43卷 2039-2043页

作者：常旺燕李爱明窦丽延安市人民医院妇产科陕西延安716000

目的探讨宫颈癌患者中hnf1a-AS1、hnf1a的表达及其临床意义。方法选取2013年—2018年延安市人民医院收集的187例宫颈癌患者的癌组织及对应的癌旁正常组织标本,通过实时荧光定量PCR检测宫颈癌患者肿瘤组织中hnf1a-AS1、hnf1a的表达情况,... 详细信息

目的探讨宫颈癌患者中hnf1a-AS1、hnf1a的表达及其临床意义。方法选取2013年—2018年延安市人民医院收集的187例宫颈癌患者的癌组织及对应的癌旁正常组织标本,通过实时荧光定量PCR检测宫颈癌患者肿瘤组织中hnf1a-AS1、hnf1a的表达情况,探讨hnf1a-AS1、hnf1a表达水平与宫颈癌患者临床特征和生存期之间的关系。结果hnf1a-AS1在宫颈癌组织中高表达(P=0.022);hnf1a-AS1高表达与宫颈癌患者肿瘤分期(P1)、是否原位癌(P=0.013)、是否淋巴结转移(P=0.002)、是否远端转移(P1)以及HPV型别相关(P=0.006);hnf1a-AS1高表达组总体生存率明显低于hnf1a-AS1低表达组(χ2=10.33,P=0.002)。hnf1a在宫颈癌组织中高表达(P=0.044),且hnf1a的相对表达量与hnf1a-AS1表达呈正相关(P1);hnf1a高表达与宫颈癌患者肿瘤分期(P=0.002)、是否原位癌(P=0.007)、是否淋巴结转移(P=0.005)、是否远端转移(P1)以及HPV型别相关(P=0.003);hnf1a高表达组总体生存率明显低于hnf1a低表达组(χ2=6.10,P=0.013)。结论 hnf1a-AS1、hnf1a促进宫颈癌发生和发展,并与宫颈癌患者生存期相关。

关键词：宫颈癌人乳头瘤病毒 hnf1a-AS1 hnf1a

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hnf1a新位点突变功能研究及临床表型分析

HNF1A新位点突变功能研究及临床表型分析

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作者：刘馨山东大学

学位级别：硕士

研究背景随着人民物质生活水平的日益提高以及生活方式的多样化,糖尿病的发病率在全球范围内逐年增加,发病年龄也开始呈现年轻化趋势。在青少年及青年患者中,由遗传因素所致的青少年发病的成年型糖尿病(MODY)所占的比例越来越高,其中肝... 详细信息

研究背景随着人民物质生活水平的日益提高以及生活方式的多样化,糖尿病的发病率在全球范围内逐年增加,发病年龄也开始呈现年轻化趋势。在青少年及青年患者中,由遗传因素所致的青少年发病的成年型糖尿病(MODY)所占的比例越来越高,其中肝细胞转录因子1A(hnf1a)所致MODY3在MODY亚型中较为常见。临床发现2例携带hnf1a基因位点突变的糖代谢异常患者;c.811C>T,***271 Trp(已被报道为致病突变,未进行实验室功能验证)、c.1135C>A,***379Thr(未报道的新位点突变,ACMG分析为疑似致病性突变);本研究针对该2个基因突变位点进行实验室功能验证及临床分析,探索精准治疗方案,为MODY3的治疗提供理论数据支持。研究方法收集先证者及家庭成员相关信息及临床资料,全外显子基因测序技术筛查发现2例hnf1a突变患者,对相关家庭成员进行hnf1a位点验证。对突变型蛋白进行三维结构重建。构建野生型及突变型hnf1a质粒,转染至Hek293a细胞及Min6细胞,进行实时PCR(qPCR)、蛋白质印迹(WB)和葡萄糖刺激的胰岛素分泌实验(GSIS)分析评估在胰岛β细胞系中hnf1a突变对胰岛素表达分泌的功能调节。调整先证者治疗方案,动态血糖仪监测先证者血糖控制情况。研究结果先证者1为糖尿病患者,全外显子基因筛查发现hnf1a基因(c.811C>T、p.R271W)杂合突变,预测为D(有害),ACMG分析为致病性,家系成员无hnf1a基因突变,属于自发突变;口服葡萄糖耐量实验证明先证者1存在胰岛素分泌高峰延迟及部分胰岛功能受损的糖尿病表现。qPCR及WB实验证实该突变使hnf1a基因的转录及表达水平下降,并且影响了β细胞系中胰岛素的分泌;明确诊断为MODY3。动态血糖监测数据分析,先证者服用磺脲类药物单药治疗与应用胰岛素联合口服降糖药物相比,2周的日平均血糖、空腹血糖、餐后1、2、3小时及血糖变异系数均无统计学差异(P>0.05),但是血糖日平均波动幅度存在显著差异(P1)。先证者2空腹血糖升高,全外显子基因筛查示hnf1a基因(c.1135C>A,p.P379T)杂合突变,预测为有害,致病性分析为疑似致病;变异来源于母亲,母亲存在糖尿病。C肽及胰岛素释放实验证明先证者存在胰岛素分泌高峰延迟的糖尿病前期表现,预计后期可发展为MODY3,属于MODY3前期状态。实验表明该突变hnf1a的转录及表达水平下降,并且存在胰岛素分泌障碍,动态血糖监测患者通过饮食运动控制可良好控制血糖,单纯有无运动相比,血糖日平均波动幅度存在显著差异(P1)。因患者意外怀孕流产,实验随访终止。研究结论本实验研究了 2例携带hnf1a位点突变的血糖异常患者,此突变与家系中糖尿病的发生相关。实验验证了该突变可降低hnf1a的转录和表达,影响胰岛素的分泌,导致糖尿病的发生,均为致病性突变。动态血糖监测结果表明,对于携带hnf1a c.1 135C>A突变患者,运动可显著改善血糖波动(P1);对于携带hnf1a c.811C>T突变患者磺脲类药物可作为MODY3的一线治疗药物,磺脲类药物单药治疗降糖效果与胰岛素联合其他口服降糖药物无明显差异,但磺脲类药物单药治疗血糖波动更稳定(P1),低血糖发生风险相对胰岛素治疗偏低。

关键词： MODY3 hnf1a 突变胰岛遗传

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hnf1a糖尿病被误诊的影响

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糖尿病天地(临床) 2009年第6期3卷 270-273页

作者：谢菲尔德王臻郑瑛王安平英国半岛医学院中南大学糖尿病中心

在英国,青少年起病的成人型糖尿病(MODY)占糖尿病的1%～2%,但是它经常被误诊为1型糖尿病。应用分子遗传学试验鉴别出MODY的不同亚型是非常重要的,因为这可以指导治疗。比如,hnf1a型的MODY患者通常对磺脲类药物的降糖作用非常敏感。这类... 详细信息

在英国,青少年起病的成人型糖尿病(MODY)占糖尿病的1%～2%,但是它经常被误诊为1型糖尿病。应用分子遗传学试验鉴别出MODY的不同亚型是非常重要的,因为这可以指导治疗。比如,hnf1a型的MODY患者通常对磺脲类药物的降糖作用非常敏感。这类患者用磺脲类药物来治疗可以获得更好的血糖控制和生活质量的改善(Shepherd等,2003;Shepherd与Hattersley,2004)。本文提供的数据来自对一个18岁男性和他母亲的深度随访的定性研究,前者在16岁时被误诊为1型糖尿病,后者被诊断为2型糖尿病。反复产生低血糖症状的诱因,分子遗传学检的测结果以及治疗的变更均由其家人提供。非遗传学在鉴别诊断中的应用和与健康护理人员有关的误诊因素在本文中一并讨论。

关键词： MODY 降糖作用糖尿病代谢病 hnf1a 磺脲类药物

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Hepatocyte nuclear factor 1A suppresses innate immune response by inducing degradation of TBK1 to inhibit steatohepatitis

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Genes & Diseases 2023年第4期10卷 1596-1612页

作者： Jinyong He Cong Du Xuyun Peng Weilong Hong Dongbo Qiu Xiusheng Qiu Xingding Zhang Yunfei Qin Qi Zhang Cell-gene Therapy Translational Medicine Research Center The Third Affiliated HospitalSun Yat-sen UniversityGuangzhouGuangdong 510630China Biotherapy Center The Third Affiliated HospitalSun Yat-sen UniversityGuangzhouGuangdong 510630China Guangdong Province Key Laboratory of Liver Disease Research The Third Affiliated HospitalSun Yat-sen UniversityGuangzhouGuangdong 510630China Molecular Cancer Research Center School of Medicine Sun Yat-sen UniversityShenzhenGuangdong 518107China Department of Emergency The Third Affiliated HospitalSun Yat-sen UniversityGuangzhouGuangdong 510630China

Non-alcoholic steatohepatitis(NASH),a progressive form of non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD),is characterised by chronic liver inflammation,which can further prog-ress into complications such as liver cirrhosis and NASH-associated hepatocellular carcinoma(HCC)and therefore has become a growing health problem *** type I interferon(IFN)signaling pathway plays a pivotal role in chronic inflammation;however,the molecular mechanisms underlying NAFLD/NASH from the perspective of innate immune response has not yet been fully *** this study,we elucidated the mechanisms of how innate im-mune response modulates NAFLD/NASH pathogenesis,and demonstrated that hepatocyte nu-clear factor-1alpha(hnf1a)was suppressed and the typeⅠIFN production pathway was activated in liver tissues of patients with NAFLD/*** experiments suggested that hnf1a negatively regulates the TBK1-IRF3 signaling pathway by promoting autophagic degra-dation of phosphorylated-TBK1,which constrains IFN production,thereby inhibiting the activa-tion of type I IFN ***,hnf1a interacts with the phagophore membrane protein LC3 through its LIR-docking sites,and mutations of LIRs(LIR2,LIR3,LIR4,and LIRs)block the hnf1a-LC3 *** addition,hnf1a was identified not only as a novel autop-hagic cargo receptor but also to specifically induce K33-linked ubiquitin chains on TBK1 at Lys670,thereby resulting in autophagic degradation of ***,our study illustrates the crucial function of the hnf1a-TBK1 signaling axis in NAFLD/NASH pathogenesis via cross-talk between autophagy and innate immunity.

关键词： hnf1a IFN signaling pathway Innate immunity NAFLD TBK1

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Hepatocellular adenoma in the paediatric population:Molecular classification and clinical associations

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World Journal of Gastroenterology 2020年第19期26卷 2294-2304页

作者： Elan Hahn Juan Putra Division of Pathology Department of Paediatric Laboratory Medicinethe Hospital for Sick ChildrenToronto M5G 1X8ONCanada Department of Laboratory Medicine and Pathobiology University of TorontoToronto M5S 1A8ONCanada

Hepatocellular adenomas(HCAs)represent rare,benign liver tumours occurring predominantly in females taking oral *** children,HCAs comprise less than 5%of hepatic tumours and demonstrate association with various *** contemporary classification of HCAs,based on their distinctive genotypes and clinical phenotypes,includes hepatocyte nuclear factor 1 homeobox alpha-inactivated HCAs,beta-catenin-mutated HCAs,inflammatory HCAs,combined beta-catenin-mutated and inflammatory HCAs,sonic hedgehogactivated HCAs,and unclassified *** children,there is a lack of literature on the characteristics and distribution of HCA *** this review,we summarized different HCA subtypes and the clinicopathologic spectrum of HCAs in the paediatric population.

关键词： Paediatric Hepatocellular adenoma Malignant transformation Beta-catenin hnf1a Glycogen storage disorders

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一个青少年的成人起病型糖尿病3型家系的临床特征分析

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中华糖尿病杂志 2021年第5期13卷 498-500页

作者：潘鑫王晓黎王秋月中国医科大学附属第一医院内分泌科内分泌研究所辽宁省内分泌疾病重点实验室沈阳110001

我们对1例初发糖尿病患者及其家系进行临床资料和基因学分析,发现其具有典型的3代遗传家族史,家族中糖尿病起病年龄早,治疗不依赖胰岛素,并发现了位于肝细胞核因子-1α基因379位氨基酸由脯氨酸变为了丝氨酸(P379T),从而确诊其为特殊类... 详细信息

我们对1例初发糖尿病患者及其家系进行临床资料和基因学分析,发现其具有典型的3代遗传家族史,家族中糖尿病起病年龄早,治疗不依赖胰岛素,并发现了位于肝细胞核因子-1α基因379位氨基酸由脯氨酸变为了丝氨酸(P379T),从而确诊其为特殊类型糖尿病中的青少年的成人起病型糖尿病(MODY)3型。通过此病例,我们总结了糖尿病的分型,MODY的筛查、诊断、鉴别诊断和治疗的最新进展。旨在提高内分泌科医师诊治MODY的能力,使患者和家系得到早期诊断,早期获益。

关键词：糖尿病青少年的成人起病型糖尿病基因突变 hnf1a

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熊脱氧胆酸对罗苏伐他汀药代动力学的影响

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中国临床药理学与治疗学 2007年第10期12卷 1179-1179页

作者：贺毅憬张伟涂江华 Julia Kirchheiner 陈尧郭栋李清李钟玉陈豪胡冬莉王丹周宏灏 Pharmacogenetics Research Institute Institute of Clinical Pharmacology Central South University Institute of Natural Product and Clinical Pharmacology Ulm University

AIM: The inhibition of organic anion transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1) on the pharmacokinetics of rosuvastatin is unknown. Hence, the effect of ursodeoxycholic acid (UDCA) on the kinetics of rosuvastatin in healthy volunteers is to be investigated. METHODS: The inhibition effect of long term use of UDCA on rosuvastatin kinetics was studied in 12 subjects in a randomized, crossover study. Each subject received 500 mg UDCA once daily continuously for 14 days. A single oral dose of 20 mg rosuvastatin was given on study day 15 and 34 separated by 2 weeks. Plasma concentrations of rosuvastatin were above the limits of quantitation for up to 72 h after dosing. RESULTS: UDCA significantly increased AUC0-72 and AUC0-∞ of rosuvastatin to 146%±55% (P=0.008) and 167%±73% (P=0.004) compared with those of the control group and CL/F decreased 75%±19% (P=0.003). The results confirmed the in vitro study that UDCA inhibited OATP1B1 activity via hepatic nuclear factor 1a (hnf1a). CONCLUSION: Inhibition of hnf1a and hepatic uptake may have consequences on clinic outcomes of drugs like rosuvastatin mainly excreted by hepatobiliary system.

关键词：熊脱氧胆酸罗苏伐他汀药物代谢动力学 hnf1a 抑制作用

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