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早发性糖尿病患者hnf-1α基因P291fsinsC突变热点的检测

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中华医学杂志 1999年第6期79卷 448-449页

作者：项坤三郑泰山浦鎏方启晨上海市第六人民医院内分泌科

器官正常发育及正常生理功能有赖于选择性有序地激活基因转录，后者则与细胞内各种转录调节蛋白基因群有序表达有关。转录因子基因突变糖尿病，是糖尿病研究的重要进展之一［１４］。其中最多见的是位于染色体１２ｑ２４．２的肝细胞... 详细信息

器官正常发育及正常生理功能有赖于选择性有序地激活基因转录，后者则与细胞内各种转录调节蛋白基因群有序表达有关。转录因子基因突变糖尿病，是糖尿病研究的重要进展之一［１４］。其中最多见的是位于染色体１２ｑ２４．２的肝细胞核因子１α［ＨＮＦ１α又称转录...

关键词：糖尿病早发性 hnf-1α 基因突变

2型糖尿病大鼠肝脏肝细胞核因子(hnf)-4α、hnf-1α基因表达研究

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中华内分泌代谢杂志 2005年第4期21卷 325-326页

作者：吴静张素华倪银星重庆医科大学附属第一医院内分泌科北京大学人民医院内分泌科400016

以RTPCR方法检测胰岛素抵抗(IR)大鼠及2型糖尿病(DM)大鼠肝脏肝细胞核因子(hnf)4α及hnf1αmRNA表达水平。结果显示肝脏hnf4α及hnf1αmRNA表达量在IR大鼠显著低于正常对照大鼠,在DM大鼠则进一步降低。两基因表达改变可能与IR及2型DM有关。

关键词： 2型糖尿病大鼠肝脏检查肝细胞核因子(hnf)-4α hnf-1α 基因表达胰岛素抵抗

肝细胞核因子hnf-1a调控Hepassocin启动子活性的研究

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肝细胞核因子HNF-1a调控Hepassocin启动子活性的研究

作者：于海涛中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

Hepassocin（HPS）是一种特异表达于肝脏实质细胞中的新型促肝细胞增殖因子。目前国内外对于该基因的研究多集中于生理功能和作用机制方面,已有研究结果表明:（1）HPS表达具有组织特异性,特异表达在肝脏组织;（2）HPS作用具有特异性,能... 详细信息

Hepassocin（HPS）是一种特异表达于肝脏实质细胞中的新型促肝细胞增殖因子。目前国内外对于该基因的研究多集中于生理功能和作用机制方面,已有研究结果表明:（1）HPS表达具有组织特异性,特异表达在肝脏组织;（2）HPS作用具有特异性,能够通过激活MAPK/ERK信号通路促进正常肝细胞系L02的增殖,但对肝癌细胞系和其它组织细胞系无刺激增殖作用;（3）在肝损伤过程中表达上调。HPS在肝损伤和肝部分切除后表达上调并能促进肝细胞增殖,加快损伤修复和肝再生过程;（4）与肝癌发生发展密切相关。在肝癌组织中,HPS表达普遍下调并起着生长抑制因子的作用,可能是一种新的抑癌基因。基于其生物学功能的重要性,我们认为研究HPS基因的表达调控尤其是其组织特异性表达调控机制具有十分重要的意义,而目前关于这方面的研究尚未见任何报道。本论文从转录水平对HPS的肝脏组织特异性表达调控进行了研究。通过检索GeneBank发现,HPS在细胞内可能存在四种不同形式的转录本,分别为1285bpmRNA、1373bpmRNA、1412bpmRNA和1500bpmRNA,它们能够编码相同的蛋白质但具有不同的转录起始位点。利用5’RACE技术我们对HPS的转录起始位点进行了确定,发现在成人肝脏中与报道的1285bpmRNA一致。选取-2266～+174bp约2.4kb的侧翼序列,将其克隆到pGL3-Basic上构建了荧光素酶报告基因载体并通过报告基因实验在L02和HepG2细胞系中验证了其转录活性。通过构建5’端系列缺失体,利用小鼠体内转染技术联合报告基因实验,发现在-516～-416bp区段内包含有调控HPS基因表达的重要顺式作用元件,而在-746～-576bp区段内还可能存在一个介导负调控的元件。同时,我们还检测了报告基因在小鼠心、脾、肺、肾、肝中的转录活性,发现其具有肝脏组织特异性。生物信息学分析发现-516～-416bp区段内存在一个调控肝脏基因特异性表达的重要转录因子hnf-1α的结合位点,因此我们构建了hnf-1α保守识别序列缺失体,转染小鼠体内进行报告基因实验,发现与野生型报告基因载体相比,该缺失体的转录活性下降了99%,表明hnf-1α结合位点在HPS转录调控过程中起重要的作用。进一步,将pcDNA3.1-hnf1α与报告基因共转染并进行荧光素酶活性分析,发现无论在小鼠体内还是在L02、HepG2细胞中hnf-1α均能上调野生型报告基因的转录活性并具有剂量依赖效应,但不能上调hnf-1α保守位点缺失的报告基因转录活性;利用Real-time PCR检测hnf-1α对内源HPS的表达,发现50ng pcDNA3.1-hnf1α可上调HPS mRNA水平2.08倍,表明外源hnf-1α能够上调HPS的表达。这些结果表明:hnf-1α能够调控HPS基因的肝脏特异性表达并且这种调控作用是依赖其保守识别位点的。合成hnf-1α结合序列的野生型和突变型探针并分别提取小鼠肝组织和HepG2核蛋白质,通过EMSA实验证实hnf-1α在体外能与其识别序列特异结合。以上结果表明:hnf-1α通过与HPS侧翼序列上识别位点特异结合调控其肝脏特异性表达。研究多种参与肝损伤修复过程的细胞活性因子对HPS诱导表达的影响,发现HGF、IL-6等多种因子可诱导HPS表达,其中IL-6可诱导启动子转录活性提高5.35倍,mRNA表达水平提高4.5倍,并具有剂量依赖效应。已有报道HPS在肝癌细胞中明显下调表达,我们检测了12例原发性肝细胞癌病人样本中HPS表达与hnf-1α表达水平的关系,发现二者的表达具有明显的一致性,提示hnf-1α的下调表达可能是HPS在肝癌组织中下调表达的重要原因之一。综合研究结果,我们分析认为:（1）肝核因子hnf-1α是调控HPS表达的关键蛋白质;（2）HPS在肝癌组织中表达普遍下调,其机制之一可能与hnf-1α的表达下调有关;（3）HGF、IL-6等可诱导HPS的表达。由于这些因子与肝损伤修复关系密切,前面的研究也表明HPS具有促进肝损伤修复的活性,因此,HPS可能是它们的下游效应基因之一;（4）HPS基因启动子区-746～-576bp区段内还存在一个负调控元件,其本质及生物学意义尚有待研究;（5）研究表明hnf-1α除在肝脏表达外,还在多种组织中表达,但HPS具有明显的组织表达特异性,因此,HPS肝脏特异表达的分子机制尚有待进一步研究;（6）本研究发现HPS的启动子具有明显的肝脏特异性,可望用于基因的肝靶向表达。

关键词： HPS 基因表达转录调控 hnf-1α

hnf-1a及 hnf-4a在肝细胞肝癌组织的表达

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HNF-1a及 HNF-4a在肝细胞肝癌组织的表达

作者：范月凤河北医科大学

学位级别：硕士

目的：肝细胞核因子(hepatocyte nuclear factor，hnf)是通过调节肝脏内基因特异性表达，以精确的控制肝细胞功能和肝脏发育的一类转录因子。已有研究表明hnf在胚胎发育及肝癌发生过程中的起重要作用。但hnf在肝癌发生过程的作用机制，... 详细信息

目的：肝细胞核因子(hepatocyte nuclear factor，hnf)是通过调节肝脏内基因特异性表达，以精确的控制肝细胞功能和肝脏发育的一类转录因子。已有研究表明hnf在胚胎发育及肝癌发生过程中的起重要作用。但hnf在肝癌发生过程的作用机制，目前并不十分明确，成为医学领域探究的热点问题之一。本实验研究hnf家族中hnf-1α和hnf-4α在肝细胞癌组织、癌旁硬化肝组织及肝血管瘤周边肝组织中的表达情况，分析二者与肝癌患者临床病理学资料的相关性，并探讨二者在肝癌发生过程中的机制及二者之间的联系。方法： 1研究对象：50例肝细胞癌癌组织、50例相对应癌旁硬化肝组织及7例肝血管瘤周边肝组织，以上标本均来自河北医科大学第四医院肝胆外科2008年4月009年5月手术切除标本。以上所有患者手术前都未采取任何形式的治疗措施。所有标本的临床病理类型都已经过河北医科大学第四医院病理科的病理医师确诊。 2研究方法：所有组织经手术切除后，应用浓度为10%的中性甲醛进行固定，然后用石蜡包埋备用。运用免疫组织化学检测技术来检测hnf-1α和hnf-4α在肝细胞癌组织、癌旁硬化肝组织及肝血管瘤周边肝组织中的表达特点，分析hnf-1α和hnf-4α在上述三种肝组织中染色强度表达的差异，探究二者与肝癌之间的关系。并对患者术后的生存情况进行随访，研究二者对不同病理类型肝癌患者预后的影响。结果： 1hnf-1α在各肝组织中的表达情况 hnf-1α在各肝组织中均有表达，细胞浆呈黄染。hnf-1α在肝细胞肝癌组织的表达明显低于癌旁硬化肝组织和肝血管瘤周边肝组织(Z=-2.180， P=0.029和Z=-2.637，P=0.008)，癌旁硬化肝组织表达低于肝血管瘤周边肝组织(Z=-2.125， P=0.034)。 hnf-1α在肝细胞肝癌组织中的的表达与患者性别、年龄、HBsAg、HBeAb阴阳性、AFP、瘤栓有无及肿瘤大小均无关;在病理分级高、中分化的肝细胞肝癌组织中hnf-1α的表达高于低分化者(Z=-3.564，P=0.000和Z=-2.603，P=0.009)，而hnf-1α的表达与肝细胞肝癌的临床分期无关。 hnf-1α的表达与肝癌患者术后单因素生存分析结果显示，hnf-1α表达阴性患者术后6个月累积生存率为60.0%，12个月累积生存率为24.0%，18个月累积生存率为12.0%。hnf-1α表达弱阳性患者术后6个月累积生存率为75%，12个月累积生存率为37.5%，18个月累积生存率为16.1%，24个月累积生存率为5.4%。hnf-1α表达中度阳性患者术后6个月累积生存率为84.6%，12个月累积生存率为50.8%，18个月累积生存率为16.9%，24个月累积生存率为8.5%。hnf-1α表达强阳性患者术后6个月累积生存率为85.7%，12个月累积生存率为57.1%，18个月累积生存率为28.6%，,24个月累积生存率为14.3%。hnf-1α表达阴性、弱阳性、中度阳性和强阳性患者平均生存时间分别为13.80月、14.73月、16.32月和19.29月，hnf-1α表达情况与肝细胞肝癌患者生存期无关(P=0.625)。2hnf-4α在各肝组织中的表达情况 hnf-4α在上述各肝组织中均有表达，细胞呈浆黄染。hnf-4α在肝细胞肝癌组织的表达明显低于癌旁硬化肝组织和肝血管瘤周边肝组织(Z=-2.297， P=0.022和Z=-3.637，P=0.000)，癌旁硬化肝组织表达低于肝血管瘤周边肝组织(Z=-2.357，P=0.018)。 hnf-4α在肝细胞肝癌组织中的的表达与患者性别、年龄、HBsAg、HBeAb阴阳性、AFP、瘤栓有无及肿瘤大小均无关;在病理分级高、中分化的肝细胞肝癌组织中hnf-4α的表达高于低分化者(Z=-3.706，P=0.000和Z=-2.801，P=0.005)，而hnf-4α的表达与肝细胞肝癌临床分期无关。 hnf-4α的表达肝癌患者术后单因素生存分析结果显示，hnf-4α表达阴性患者术后6个月累积生存率为57.1%，12个月累积生存率为32.7%，18个月累积生存率为8.2%。hnf-4α表达弱阳性患者术后6个月累积生存率为75.0%，12个月累积生存率为34.1%，18个月累积生存率为13.6%，24个月累积生存率为6.8%。hnf-4α表达中度阳性患者术后6个月累积生存率为90.0%，12个月累积生存率为45.0%，18个月累积生存率为22.5%，24个月累积生存率为11.2%。hnf-4α表达强阳性患者术后6个月累积生存率为90.0%，12个月累积生存率为60.0%，18个月累积生存率为30.0%，24个月累积生存率为20.0%。hnf-4α表达阴性、弱阳性、中度阳性和强阳性患者平均生存时间分别为11.88月、14.66月、17.81月和20.20月，hnf-4α表达水平与肝细胞肝癌患者生存期无关(P

关键词：肝细胞肝癌 hnf-1α hnf-4α

Baicalin protects against 17α-ethinylestradiol-induced cholestasis via Sirt1/hnf-1α/FXR pathway

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第10期35卷 738-738页

作者： YANG Jin-yu XIANG Dao-chun XIANG Dong HE Wen-xi LIU Ya-nan LAN Lu-lu LI Guo-dong JIANG Chen REN Xiu-hua LIU Dong ZHANG Cheng-liang Department of Pharmacy Tongji Hospital Affiliated to Tongji Medical CollegeHuazhong University of Science and TechnologyWuhan 430014China The Central Hospital of Wuhan Tongji Medical CollegeHuazhong University of Science and TechnologyWuhan 430014China College of Pharmacy Jilin UniversityChangchun 130021China

OECTIVE Baicalin is a major flavonoid component of Scutellaria baicalensis,and has been used in the treatment of liver diseases for many years.However,the role of baicalin in estrogen-induced cholestasis(EIC)remains to be elucidated.This present study explored the protective effect of baicalin against estrogen-induced liver injury and further elucidated the mechanisms involved both in vivo and in vitro.METHODS We conducted a series of experiments using 17α-ethinylestradiol(EE)induced cholestatic rats and cultured HepG2 cells.Serum,bile,and liver samples were collected for biochemical and histological analyses.Bile acid composition in liver was analyzed by LC-MS/MS.The mechanisms underlying the hepatoprotective of baicalin were investigated by RT-PCR,Western blotting analyses and immunohistochemistry.RESULTS Baicalin showed obvious hepatoprotective effects in EIC rats by reducing serum biomarkers and increasing the bile flow rate,as well as by alleviating liver histology and restoring the abnormal composition of hepatic bile acids(BAs).In addition,baicalin protected against EE induced liver injury by up-regulation of the expression of hepatic efflux transporters and down-regulation of hepatic uptake transporters.Furthermore,baicalin increased the expression of hepatic BA synthase(CYP27A1)and metabolic enzymes(Bal,Baat and Sult2a1)in EIC rats.We showed that baicalin significantly inhibited hepatic inflammatory responses in EIC rats through reducing elevated levels of TNF-α,IL^(-1)β,IL-6 and NF-κB.Finally,we confirmed that baicalin maintains BA homeostasis and alleviates inflammation through Sirt1/hnf-1α/FXR signaling pathway.CONCLUSION Baicalin protects against estrogen-induced cholestatic liver injury,and the underlying mechanism involved is related to activation of the Sirt1/hnf-1α/FXR signaling pathway.

关键词： baiclain cholestasis 17α-ethinylestradiol Sirt1 hnf-1α FXR

卵黄囊瘤中肝细胞核因子-1α的表达及鉴别诊断价值

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临床与实验病理学杂志 2023年第7期39卷 852-854页

作者：贺新月冀淑勤蔡晨宇徐曼曹鲜重庆医科大学附属第一医院病理科重庆400000 重庆医科大学病理诊断中心重庆400000 重庆医科大学分子医学与肿瘤研究中心重庆400010 重庆医科大学附属儿童医院病理科重庆401122

目的探讨卵黄囊瘤中肝细胞核因子-1α(hepatocyte nuclear factor-1α,hnf-1α)的表达及其在卵黄囊瘤与其它类型生殖细胞肿瘤中的鉴别诊断价值。方法采用免疫组化SP法检测63例卵黄囊瘤和51例其它类型生殖细胞肿瘤中hnf-1α的表达;对比分... 详细信息

目的探讨卵黄囊瘤中肝细胞核因子-1α(hepatocyte nuclear factor-1α,hnf-1α)的表达及其在卵黄囊瘤与其它类型生殖细胞肿瘤中的鉴别诊断价值。方法采用免疫组化SP法检测63例卵黄囊瘤和51例其它类型生殖细胞肿瘤中hnf-1α的表达;对比分析hnf-1α、AFP、GPC-3在卵黄囊瘤中表达的特异性和敏感性。结果hnf-1α在卵黄囊瘤的瘤细胞胞核弥漫阳性(60/63);在胚胎性癌(0/11)、精原细胞瘤/无性细胞瘤(0/18)和绒毛膜癌(0/7)中均阴性;仅在畸胎瘤(肠型腺体4/15)中呈小灶阳性。卵黄囊瘤中hnf-1α、AFP、GPC-3的敏感性分别为95.24%、85.71%、84.13%,特异性分别为92.16%、94.12%、90.20%。结论hnf-1α在卵黄囊瘤瘤细胞胞核表达广泛,具有较高的敏感性和特异性,在鉴别卵黄囊瘤和其它生殖细胞肿瘤中具有重要意义。

关键词：生殖细胞肿瘤卵黄囊瘤 hnf-1α 免疫组织化学

胰岛素基因增强子结合蛋白1基因与糖尿病及肥胖的研究进展

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上海医学 2009年第5期32卷 459-462页

作者：赵蔚菁刘丽梅上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科上海市糖尿病临床医学中心上海市糖尿病研究所200233

@@ 转录因子对于胰岛B细胞的分化和胰岛素的分泌具有重要的调控作用.迄今为止,国际上已经确定的6种青少年成人发病型糖尿病(MODY)基因中,5种为转录因子,分别为肝细胞核因子(hnf)-4α/MODY1、hnf-1α/MODY3、胰岛素启动子因子(IPF)-1/MO... 详细信息

@@ 转录因子对于胰岛B细胞的分化和胰岛素的分泌具有重要的调控作用.迄今为止,国际上已经确定的6种青少年成人发病型糖尿病(MODY)基因中,5种为转录因子,分别为肝细胞核因子(hnf)-4α/MODY1、hnf-1α/MODY3、胰岛素启动子因子(IPF)-1/MODY4、hnf-1β/MODY5和神经分化因子1(NeuroD-1)/β细胞E盒转录液活因子2(BETA-2)/MODY6~([1]),因此确立了转录因子在单基因突变型、呈常染色体显性遗传的MODY中引发致病的重要性.

关键词：蛋白1基因胰岛素基因糖尿病增强子胰岛素启动子因子肥胖肝细胞核因子 hnf-1α

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2型糖尿病相关基因的研究进展

上海第二医科大学学报 2005年第6期25卷 634-637页

作者：吴怡赵涵芳上海第二医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室上海200025

随着分子生物新技术新方法的不断发展,近年来,人们发现了一些与2型糖尿病发病有关的基因,如:组织蛋白酶L基因(CathepsinL基因),胰岛素能上调该基因的表达,从而降低血糖,所以该基因可能是参与血糖调节的中间环节。CAPN10基因,该基因存在... 详细信息

随着分子生物新技术新方法的不断发展,近年来,人们发现了一些与2型糖尿病发病有关的基因,如:组织蛋白酶L基因(CathepsinL基因),胰岛素能上调该基因的表达,从而降低血糖,所以该基因可能是参与血糖调节的中间环节。CAPN10基因,该基因存在很多多态性位点,如:该基因SNP43、SNP19、SNP64等,都与糖尿病发病有一定关联。青少年起病的成人型糖尿病(MODY)是2型糖尿病的一种,其特点是早期发病(通常25岁以下),伴有胰岛素分泌功能障碍。肝细胞核因子4α(hnf4α)、葡萄糖激酶(GCK)、肝细胞因子1α(hnf1α)、胰岛素启动因子(IPF1)、肝细胞因子1β(hnf1β)和神经元分化因子/β细胞E框反式激活物2(NeuroD1/BETA2)是分别引起6种MODY的因素。这些基因的突变可导致代谢功能障碍,从而引发对β细胞的毒性作用,还可以引起胰腺发育不良。还有一些细胞因子基因,如:IL6基因,该基因的启动子的多态性也与2型糖尿病发病有很大关联。

关键词：相关基因 2型糖尿病发病胰岛素分泌功能障碍 cAPN10基因肝细胞核因子4 组织蛋白酶L 成人型糖尿病 hnf-4α hnf-1α 代谢功能障碍细胞因子基因 IL-6基因多态性位点青少年起病葡萄糖激酶分子生物胰岛素能降低血糖

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MODY的研究进展

国外医学（内分泌学分册） 2000年第1期20卷 42-45页

作者：林建立林丽香庄维特福建省立医院内分泌科福建福州350001

青少年发病的成年型糖尿病 (MODY)是 2型糖尿病中的一种异质性单基因疾病 ,特点是常染色体显性遗传。随着基因定位克隆和候选克隆等技术的发展 ,多个 2型糖尿病的易感性特定缺陷基因及其标记位点已被阐明。讨论了肝细胞核转移因子 (hnf)... 详细信息

青少年发病的成年型糖尿病 (MODY)是 2型糖尿病中的一种异质性单基因疾病 ,特点是常染色体显性遗传。随着基因定位克隆和候选克隆等技术的发展 ,多个 2型糖尿病的易感性特定缺陷基因及其标记位点已被阐明。讨论了肝细胞核转移因子 (hnf) 4α、葡萄糖激酶 (GCK)、hnf 1α、胰岛素启动因子 (IPF) 1的基因缺陷和有关MODY的发病机制。

关键词： MODY hnf-1α hnf-4α GCK IPF-1 糖尿病