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Discovery of an orally active VHL-recruiting PROTAC that achieves robust hmgcr degradation and potent hypolipidemic activity in vivo

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2021年第5期11卷 1300-1314页

作者： Guoshun Luo Zhenbang Li Xin Lin Xinyu Li Yu Chen Kun Xi Maoxu Xiao Hanlin Wei Lizhe Zhu Hua Xiang State Key Laboratory of Natural Medicines and Department of Medicinal Chemistry China Pharmaceutical UniversityNanjing 211198China School of Life and Health Sciences and Warshel Institute for Computational Biology the Chinese University of Hong KongShenzhen 518172China Key Laboratory of Smart Drug Delivery Ministry of Education School of PharmacyFudan UniversityShanghai 201203China

HMG-CoA reductase(hmgcr) protein is usually upregulated after statin(hmgcr inhibitor) treatment, which inevitably diminishes its therapeutic efficacy, provoking the need for higher doses associated with adverse effects. The proteolysis targeting chimera(PROTAC) technology has recently emerged as a powerful approach for inducing protein degradation. Nonetheless, due to their bifunctional nature, developing orally bioavailable PROTACs remains a great challenge. Herein, we identified a powerful hmgcr-targeted PROTAC(21 c) comprising a VHL ligand conjugated to lovastatin acid that potently degrades hmgcr in Insig-silenced HepG2 cells(DC50 Z 120 nmol/L) and forms a stable ternary complex, as predicated by a holistic modeling protocol. Most importantly, oral administration of the corresponding lactone 21 b reveled favorable plasma exposures referring to both the parent 21 b and the conversed acid 21 c. Further in vivo studies of 21 b demonstrated robust hmgcr degradation and potent cholesterol reduction in mice with diet-induced hypercholesterolemia, highlighting a promising strategy for treating hyperlipidemia and associated diseases.

关键词： hmgcr PROTACs Oral bioavailability Cholesterol reduction

基于hmgcr及PPARα信号通路探究雪莲果浸膏对高脂血症大鼠脂质代谢的影响

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南方医科大学学报 2023年第11期43卷 1977-1983页

作者：龚顺航杨杰张金涛吴兴林江山张誉麟龚广斌吴宁孙见飞吴遵秋贵州医科大学基础医学院化学与生物化学实验室贵州贵阳550025

目的探究雪莲果(Yacon)浸膏对高脂血症(HLP)大鼠脂质代谢的影响和改善血脂异常的作用机制。方法随机数表法取10只SD大鼠作为空白组(Normal),正常饮食;另取50只大鼠给予高脂饮食8周建立HLP模型,随机分为模型组(Mod)、非诺贝特阳性对照组(... 详细信息

目的探究雪莲果(Yacon)浸膏对高脂血症(HLP)大鼠脂质代谢的影响和改善血脂异常的作用机制。方法随机数表法取10只SD大鼠作为空白组(Normal),正常饮食;另取50只大鼠给予高脂饮食8周建立HLP模型,随机分为模型组(Mod)、非诺贝特阳性对照组(FEN,27 mg/kg),Yacon浸膏高、中、低剂量组(5、2.5、1.25 g/kg),10只/组。各组大鼠给予相应药物灌胃,Normal组、Mod组给予等体积生理盐水,干预8周。观察并记录大鼠体质量变化,采集肝脏、血清标本,计算肝脏系数;ELISA法检测血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平;HE染色法观察肝组织病理变化;qPCR和Western blot法分别检测3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(hmgcr)、过氧化物酶增殖物激活受体α(PPARα)、胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)、肉碱棕榈酰转移酶1(CPT-1)mRNA及蛋白表达水平。结果FEN组和Yacon 5 g/kg组体质量增量、肝脏系数均低于Mod组(Phmgcr mRNA及蛋白表达水平降低(Phmgcr的表达和激活PPARα/CYP7A1/CPT-1信号通路,促进脂肪酸β氧化、胆汁酸代谢有关。

关键词：雪莲果浸膏高脂血症脂质代谢 hmgcr PPARα

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hmgcr表达及活性调控的研究进展

中国细胞生物学学报 2023年第6期45卷 990-996页

作者：张硕杰王辉张彤彤贾舒婷旦菊花昆明理工大学医学院衰老与肿瘤分子遗传学实验室昆明650500

胆固醇稳态对机体正常的生命活动至关重要,3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase,hmgcr)介导的甲羟戊酸途径是机体胆固醇从头合成的关键步骤,因此,hmgcr的表达及调控对机体胆固醇稳态... 详细信息

胆固醇稳态对机体正常的生命活动至关重要,3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase,hmgcr)介导的甲羟戊酸途径是机体胆固醇从头合成的关键步骤,因此,hmgcr的表达及调控对机体胆固醇稳态的维持十分重要。在机体内,hmgcr从转录到发挥其还原酶的功能这一过程受到了严格的调控,包括转录、翻译、蛋白稳定性及酶活性、表观遗传调控等方面。该文较全面地梳理和综述了该关键酶表达和调控的研究进展,为针对hmgcr调控胆固醇代谢的研究提供理论参考及思路。

关键词：胆固醇 hmgcr miRNA lncRNA

猪伪狂犬病病毒的分离和鉴定及其与hmgcr相互作用的研究

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猪伪狂犬病病毒的分离和鉴定及其与HMGCR相互作用的研究

作者：徐凯文湖南农业大学

学位级别：硕士

猪伪狂犬病（Pseudorabies,PR）在我国广泛流行,是一种由猪伪狂犬病病毒（Pseudorabies virus,PRV）感染所引起的传染病。不同发育阶段猪只对该病原（PRV）均易感,其临床症状包括呕吐、腹泻以及妊娠母猪流产、产死胎和木乃伊胎等,PRV的... 详细信息

猪伪狂犬病（Pseudorabies,PR）在我国广泛流行,是一种由猪伪狂犬病病毒（Pseudorabies virus,PRV）感染所引起的传染病。不同发育阶段猪只对该病原（PRV）均易感,其临床症状包括呕吐、腹泻以及妊娠母猪流产、产死胎和木乃伊胎等,PRV的流行对我国养猪业造成巨大的经济损失。上世纪90年代,Bartha-K61疫苗的广泛应用使得PR在我国得到有效控制,但2011年后国内部分已免疫Bartha-K61疫苗猪场仍爆发了PR（由PRV变异株引起）,提示当前Bartha-K61疫苗可能对变异株防控效果有限。因此,调查了解新的PRV流行毒株生物学特性具有重要意义。本研究构建一种靶向PRV gE基因序列的Real-time PCR检测方法,使用该方法对部分疑似PR阳性病料进行病原检测;从阳性病料中成功分离获得一株PRV毒株（命名为HN-LD）,并分析HN-LD株gE基因序列变异情况及该毒株对小鼠致病性等;此外,研究了宿主因子3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A还原酶（hmgcr）与PRV变异株感染间的相互影响。其结果如下:1、猪伪狂犬病病毒gE荧光定量PCR（Real-time PCR）检测方法的建立及应用针对PRV gE基因序列设计一对特异且保守引物,建立一种靶向该基因的Real-time PCR检测方法,并初步探究该检测方法的的特异性和敏感性。结果发现:该检测方法重复性好,且特异性强,与猪圆环病毒2型（PCV2）、猪细小病毒（PPV）、猪圆环病毒3型（PCV3）、猪流行性腹泻病毒（PEDV）、猪传染性胃肠炎病毒（TGEV）和猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）等核酸不发生交叉反应;对PRV gE检测拷贝数下限为4.545 copies/μL,而传统PCR检测灵敏度仅为4.545×10～2copies/μL。应用此方法检测15份疑似PR病料是否存在PRV gE核酸,其检出率较传统PCR高,分别为20.0%（3/15）和13.33%（2/15）,说明该方法较传统PCR具有更高的灵敏性,更适合用于PRV的早期诊断和定量等研究。2、PRV HN-LD株分离鉴定及遗传变异分析将两份PRV病毒载量较高的病料经处理后接种于单层猪肾上皮细胞（PK15）,最终成功分离一株病毒（HN-LD）。该病毒可使PK15细胞出现典型PRV感染细胞病变,利用PCR法和间接免疫荧光技术（IFA）确定该毒株为PRV。其后对该毒株的gE基因片段进行扩增、测序和分析,结果发现HN-LD株gE基因序列与Gen Bank收录的PRV变异株对应序列同源性最高,而与经典株和疫苗株同源性相对较低,说明该毒株为变异株。进一步对该毒株进行空斑纯化、扩增,病毒滴度和小鼠半数致死剂量(LD)测定,发现HN-LD株在PK15细胞滴度为10TCID/m L,对小鼠的LD为10～2TCID。以上结果表明HN-LD毒株为变异株,且对小鼠具有较高的致病性。3、PRV与hmgcr相互影响研究使用不同剂量（MOI=0.1和1.0）PRV HN-LD株感染PK15细胞,分别在6 h和12 h测定细胞中hmgcr m RNA表达水平;另以不同滴度(10～2、10～3和10～4TCID)HN-LD株分别感染6周龄雌性昆明小鼠（n=5/组）,待小鼠出现明显症状后取其脑组织,测定该组织中hmgcr m RNA表达水平。结果发现在细胞水平上PRV感染可下调hmgcr m RNA表达水平,且与感染剂量呈正相关性;类似地,PRV感染也可使小鼠脑组织中hmgcr m RNA表达水平下调,但与感染剂量无相关性。此外,利用hmgcr竞争性抑制剂洛伐他汀探究了其在PRV感染中的影响。发现抑制hmgcr活性不影响PRV在PK15细胞中的复制能力,但会影响PRV的感染性。以上研究说明:PRV感染可抑制hmgcr表达,而抑制hmgcr活性可降低PRV感染性,提示宿主因子hmgcr与PRV存在相互影响,而该分子可否作为药物靶点用于PR治疗还需要进一步探究。

关键词：猪伪狂犬病病毒 Real-time PCR 分离与鉴定 hmgcr 胆固醇

Ox-LDL对急性冠脉综合症患者外周血单核-巨噬细胞SREBP-2和hmgcr mRNA表达的影响

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南方医科大学学报 2009年第5期29卷 929-932页

作者：张培东刘映峰郭阳缪绯余志国王世祥南方医科大学珠江医院心血管内科广东广州510282 南方医科大学珠江医院神经内科广东广州510282

目的探讨氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)对急性冠脉综合征(ACS)患者单核-巨噬细胞SREBP-2,hmgcr mRNA表达的影响。方法利用超速密度梯度离心法分离低密度脂蛋白(LDL),铜离子氧化法制备ox-LDL。选择冠状动脉造影确诊为急性冠脉综合症患者,分... 详细信息

目的探讨氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)对急性冠脉综合征(ACS)患者单核-巨噬细胞SREBP-2,hmgcr mRNA表达的影响。方法利用超速密度梯度离心法分离低密度脂蛋白(LDL),铜离子氧化法制备ox-LDL。选择冠状动脉造影确诊为急性冠脉综合症患者,分离培养外周血单核细胞,氟波脂(PMA)刺激使之转变为巨噬细胞,分别采用0、20、40、100ng/mL的ox-LDL进行干预。采用荧光定量逆转录多聚酶链反应检测干预后细胞内SREBP-2和hmgcr mRNA的表达变化。结果在ACS患者单核-巨噬细胞内,各干预组SREBP-2和hmgcr mRNA相对表达量较对照组增加(Phmgcr mRNA表达的量也有显著性差异(Phmgcr mRNA的表达增加,并且在一定范围内,随着ox-LDL浓度的增加,SREBP-2和hmgcr mRNA的表达量也随之明显增加。

关键词：急性冠脉综合征氧化低密度脂蛋白 SREBP-2 hmgcr

hmgcr基因多态性与肉牛屠宰性状相关性分析

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家畜生态学报 2015年第3期36卷 18-24页

作者：姚玉妮宋恩亮刘晓牧成海建游伟韩红刘桂芬山东省畜禽疫病防治与繁育重点实验室山东济南250100 山东省农业科学院畜牧兽医研究所山东济南250100

MHGCR是胆固醇生物合成过程中的限速酶,在内源胆固醇生物合成过程中起着重要的作用。研究以牛hmgcr基因为候选基因,采用PCR-SSCP和测序技术在利杂牛、利西杂牛、秦川牛、西杂牛和夏西杂牛五个群体共123个个体中检测遗传变异情况。结果表... 详细信息

MHGCR是胆固醇生物合成过程中的限速酶,在内源胆固醇生物合成过程中起着重要的作用。研究以牛hmgcr基因为候选基因,采用PCR-SSCP和测序技术在利杂牛、利西杂牛、秦川牛、西杂牛和夏西杂牛五个群体共123个个体中检测遗传变异情况。结果表明,检测到AA和AB共2种基因型,没有发现BB基因型,测序分析发现一处SNP多态位点(GenBank:BC153262.1 11137T>C)。不同基因型与屠宰性状的相关性分析显示,在利西杂群体中AA基因型个体与AB基因型个体相比,AA基因型个体的屠宰率和牛柳指标达到了极显著水平(P0.05)。因此,hmgcr基因单核苷酸多态性对利西杂牛脂肪沉积有一定的影响,可作为影响屠宰性状的候选基因,指导肉牛的育种工作。

关键词：肉牛 hmgcr PCR-SSCP 基因多态性屠宰性状

复方片仔癀肝宝对大鼠慢性酒精性肝损伤肝脏SREBP2和hmgcr表达的影响

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时珍国医国药 2017年第4期28卷 860-862页

作者：陈志亮赵锦燕林珊陈达鑫洪绯洪振丰漳州片仔癀药业股份有限公司福建省片仔癀天然医药研发企业重点实验室福建漳州363000 福建中医药大学中西医结合研究院福建福州350100

目的观察复方片仔癀肝宝对慢性酒精性肝损伤大鼠肝脏SREBP2-hmgcra表达的影响,探讨其调节肝脏胆固醇合成通路的机制。方法将60只SD雄性大鼠随机平均分为正常组、模型组、对照组、复方片仔癀肝宝低、中、高剂量组6个组,采用梯度增加酒精... 详细信息

目的观察复方片仔癀肝宝对慢性酒精性肝损伤大鼠肝脏SREBP2-hmgcra表达的影响,探讨其调节肝脏胆固醇合成通路的机制。方法将60只SD雄性大鼠随机平均分为正常组、模型组、对照组、复方片仔癀肝宝低、中、高剂量组6个组,采用梯度增加酒精浓度灌胃制备大鼠慢性酒精性肝损伤模型,同时分别灌服对照药水飞蓟宾葡甲胺片(0.03 g·kg^(-1)·d^(-1))和不同剂量的复方片仔癀肝宝(0.15,0.3,0.6 g·kg^(-1)·d^(-1))进行干预。给药4周后,取血清用全自动生化分析仪检测肝功能(AST、ALT、LDH、TB)和肝组织TG、TC水平,并用Western blot检测肝组织SREBP2、hmgcra、hmgcrb和hmgcrS1表达情况。结果与模型组大鼠相比较,复方片仔癀肝宝低、中、高剂量组能不同程度地降低AST、ALT、LDH、TB(Phmgcra的蛋白表达(Phmgcra蛋白表达的升高,从而起到保护肝脏的作用。

关键词：复方片仔癀肝宝酒精性肝损伤 SREBP2 hmgcr

山楂、决明子、泽泻提取物对高脂血症大鼠血脂水平、肝功能及hmgcr表达的影响

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中成药 2021年第10期43卷 2830-2834页

作者：胡慧明朱彦陈于城安袁斌陈笑天官扬邓雅琼邵峰江西中医药大学科技学院江西南昌330004 江西中医药大学江西南昌330004

目的观察山楂、决明子、泽泻提取物对高脂血症大鼠血脂水平、肝功能及hmgcr表达的影响。方法 40只大鼠随机分为正常对照组,模型对照组,山楂、决明子、泽泻提取物低剂量组(1 g/kg),山楂、决明子、泽泻提取物高剂量组(3 g/kg),阳性对照组... 详细信息

目的观察山楂、决明子、泽泻提取物对高脂血症大鼠血脂水平、肝功能及hmgcr表达的影响。方法 40只大鼠随机分为正常对照组,模型对照组,山楂、决明子、泽泻提取物低剂量组(1 g/kg),山楂、决明子、泽泻提取物高剂量组(3 g/kg),阳性对照组(辛伐他汀,10 mg/kg),每组8只,正常对照组大鼠给予基础饲料,其他各组大鼠给予高脂饲料,自由采食饮水并灌胃给予相应药物,连续5周。于给药2、5周后各组大鼠眼眶取血,检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平。末次给药采血后解剖大鼠取肝脏,HE染色观察肝组织病理形态学变化,免疫组化法检测肝组织hmgcr表达。结果与正常对照组比较,模型对照组大鼠血清TC、TG、LDL-C、ALT、AST水平升高(Phmgcr表达升高(Phmgcr表达下降(Phmgcr表达有关。

关键词：山楂提取物决明子提取物泽泻提取物高脂血症血脂肝功能 hmgcr

基于SWChen系统预测靶向林麝(Moschusberezovskii)FASN、hmgcr和CYP11A1基因miRNAs的研究

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云南农业大学学报（自然科学版） 2021年第5期36卷 880-890页

作者：谌颖莲曾德军赵贵军封孝兰张承露吴佳勇竭航重庆市药物种植研究所特色生物资源研究与利用川渝共建重点实验室重庆408435

【目的】预测靶向林麝(Moschus berezovskii)FASN、hmgcr和CYP11A1基因的miRNAs,为麝香的生物合成机制研究提供参考。【方法】通过林麝麝香的代谢组学测序,获取麝香中的主要化学组分,确定相应化学组分合成的关键酶;通过转录组测序获取... 详细信息

【目的】预测靶向林麝(Moschus berezovskii)FASN、hmgcr和CYP11A1基因的miRNAs,为麝香的生物合成机制研究提供参考。【方法】通过林麝麝香的代谢组学测序,获取麝香中的主要化学组分,确定相应化学组分合成的关键酶;通过转录组测序获取林麝基因mRNA序列及miRNAs序列,利用自主编写的离线SWChen系统对调控关键酶基因表达的miRNA进行预测,并以人FSAN基因对系统准确性进行验证,同时以牛(Bos taurus)、山羊(Capra hircus)和绵羊(Ovis aries)预测结果进行比较和集合论分析,获取调控林麝基因的候选miRNAs。【结果】麝香的化学成分主要包括脂肪酸碳链类衍生物、芳香族、固醇类和甾类等衍生物质;预测调控FASN基因表达的miRNA主要为miR-24-3p和miR-30b-3p,调控hmgcr基因表达的为miR-29b、miR-146a、miR-181b-3p和miR-429家族,调控CYP11A1基因表达的为miR-532-3p和let-7家族,共同调控3个基因表达的主要为miR-205家族和miR-143家族。【结论】上述miRNAs为靶向调控林麝FASN、hmgcr和CYP11A1基因表达的候选miRNAs,对解析林麝麝香的生物合成机制具有参考价值。

关键词：林麝 FASN hmgcr CYP11A1 miRNA