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不同剂量1,25-（OH）2D3对哮喘小鼠肺内HMGB1及IL-17表达的影响

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作者：李彦玲郑州大学

学位级别：硕士

支气管哮喘(以下简称哮喘)是儿童时期最常见的以气道慢性炎症为特征的异质性疾患,由多种炎症细胞、气道结构细胞以及多种细胞因子共同参与。既往研究认为嗜酸性粒细胞是哮喘气道的主要炎症细胞,在哮喘气道炎症和气道重塑中发挥关键作用... 详细信息

支气管哮喘(以下简称哮喘)是儿童时期最常见的以气道慢性炎症为特征的异质性疾患,由多种炎症细胞、气道结构细胞以及多种细胞因子共同参与。既往研究认为嗜酸性粒细胞是哮喘气道的主要炎症细胞,在哮喘气道炎症和气道重塑中发挥关键作用。Th2细胞占优势的Th1/Th2细胞失衡被认为是变应性哮喘气道嗜酸细胞性炎症形成及发展的免疫学基础。对于多数哮喘患者经过吸入糖皮质激素(ICS)为基础的规范化治疗可达到哮喘控制,但仍有部分患者即是经过规范化治疗,症状不能良好控制。随着对哮喘研究的不断深入,有人认为单纯Thl/Th2失衡理论不能完全解释哮喘的发病机制。随着免疫学研究的进展,最近发现一种新的能特异性地产生细胞因子il-17的效应性Th细胞亚群-Th17细胞亚群,在支气管哮喘等变态反应性疾病中发挥重要作用,并提出了Thl7/Treg失衡学说。有学者提出哮喘患者可能同时存在Thl/Th2失衡与Thl7/Treg失衡[1],但哮喘发病机制十分复杂,至今尚未完全阐明。高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1,hmgb1)是一种高度保守的普遍存在的核蛋白,作为一种新型的炎性细胞因子,通过与其配体TLR2等结合发挥着对免疫应答的调节作用,参与了多种炎症性疾病和免疫性疾病的发生和发展[2]。hmgb1出现较晚且持续时间更长,因而可能成为哮喘防治切实可行的潜在治疗靶点,给哮喘和其他炎症性疾病以及自身免疫性疾病提供更广的治疗窗口。1,25-(OH)2D3是体内最重要的维生素D活性形式,可以通过与各种免疫细胞上的维生素D受体结合,对免疫系统进行调节。对于1,25-(OH)2D3在何种剂量可起到免疫调节作用,以及不同剂量1,25-(OH)2D3对免疫调节作用的研究,国内外鲜有报道。为此,本实验通过建立小鼠哮喘模型,不同剂量1,25-(OH)2D3进行干预,观察其对小鼠气道重塑及hmgb1、TLR2及il-17表达的影响,以探求哮喘的发病机制,为哮喘的治疗寻求新的靶点。研究目的本研究通过卵蛋白致敏和激发建立哮喘小鼠动物模型,给予不同剂量1,25-二羟基维生素D3(1,25-(OH)2D3)腹腔内注射进行干预。通过观察并测量各组哮喘小鼠气道壁厚度,检测哮喘小鼠肺组织内hmgb1及il-17表达量的改变,以探讨hmgb1及il-17在哮喘中的作用,以及不同剂量1,25-二羟基维生素D3(1,25-(OH)2D3)对哮喘小鼠气道重塑和肺组织内hmgb1及il-17表达的影响。旨在从新的角度探讨哮喘发病机制,探求维生素D影响哮喘的机制及合适治疗剂量,为哮喘的预防和治疗提供新的思路和方法。研究方法50只BALB/c小鼠适应性饲养1周后,按随机原则随机分为对照组、哮喘组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组10只。在第1、8、15天,哮喘组、低剂量组、中剂量组和高剂量组小鼠采用卵蛋白致敏方法,建立哮喘模型;对照组采用生理盐水代替。第22天开始,哮喘组、低剂量组、中剂量组和高剂量组小鼠采用OVA进行雾化吸入激发,每日1次,每次30 min,持续至第35天。低剂量组、中剂量组、高剂量组在每次激发前30 min分别按1μg/kg、4μg/kg、10μg/kg给予腹腔内注射1,25-(OH)2D3进行干预,哮喘组和对照组每次激发前30 min给予腹腔注射生理盐水替代。各组小鼠于末次雾化激发结束后24 h内制备肺组织标本。采用苏木精-伊红染色观察小鼠气道结构变化,免疫组化染色观察hmgb1、il-17表达的变化,RT-PCR从m RNA水平检测hmgb1及il-17基因表达的变化。结果1.经过反复致敏及激发后,哮喘组小鼠出现喘息的典型发作,如有口唇紫绀、呼吸急促、弓背直立、烦躁不安、双前肢搔动口鼻、毛发竖起等情况。多次激发后,小鼠活力明显降低,出现活动、进食减少,毛色暗淡,体重下降等表现,且肺组织切片示气道周围有大量炎性细胞浸润;上皮细胞损伤,排列紊乱、脱落;气道壁明显增厚受损。通过卵白蛋白致敏和激发的方法建立小鼠模型成功。2.上述表现及气道炎症,哮喘组明显重于对照组,低剂量组、中剂量组明显轻于哮喘组,且中剂量组明显轻于低剂量组,但高剂量组明显重于哮喘组。2.哮喘组气道壁厚度明显高于对照组(Pil-17在哮喘组的表达明显高于对照组(Phmgb1、il-17在低剂量组、中剂量组的表达明显低于哮喘组(Pil-17可能参与了哮喘气道

关键词：哮喘气道重塑 1,25-(OH)2D3 hmgb1和il-17小鼠

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