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hly78 Attenuates Neuronal Apoptosis via the LRP6/GSK3β/β-Catenin Signaling Pathway After Subarachnoid Hemorrhage in Rats

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Neuroscience Bulletin 2020年第10期36卷 1171-1181页

作者： Xu Luo Lina Li Weilin Xu Yuan Cheng Zongyi Xie Department of Neurosurgery The Second Affiliated HospitalChongqing Medical UniversityChongqing 400010China Department of Nephrology The Third Affiliated HospitalChongqing Medical UniversityChongqing 401120China Department of Neurosurgery The Second Affiliated HospitalZhejiang University School of MedicineHangzhou 310009China

Neuronal apoptosis is one of the essential mechanisms of early brain injury after subarachnoid hemorrhage(SAH).Recently,hly78 has been shown to inhibit apoptosis in tumor cells and embryonic cells c aused by carbon ion radiation through activation of the Wnt/β-catenin *** study was designed to explore the anti-apoptotic role of hly78 in experimental *** results demonstrated that hly78 attenuated neuronal apoptosis and the neurological deficits after SAH through the activation of low-density lipoprotein receptor-related protein 6(LRP6),which subsequently increased the level of phosphorylated glycogen synthesis kinase 3 beta(p-GSK3β)(Ser9),β-catenin,and Bcl-2,accompanied by a decrease of p-β-catenin,Bax,and cleaved caspase *** LRP6 small-interfering ribonucleic acid reversed the effects of *** conclusion,hly78 attenuates neuronal apoptosis and improves neurological deficits through the LRP6/GSK3β/β-catenin signaling pathway after SAH in ***78 is a promising therapeutic agent to attenuate early brain injury after SAH.

关键词： Subarachnoid hemorrhage hly78 LRP6 Neuronal apoptosis

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Wnt信号通路对铅暴露引起的斑马鱼胚胎发育毒性的影响

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应用与环境生物学报 2019年第3期25卷 539-545页

作者：闫晓涛桂芳张金花司婧张红兰州城市供水(集团)有限公司兰州730000 中国科学院近代物理研究所兰州730000 中国科学院大学北京100049 武威肿瘤医院武威733000

铅是环境中常见的污染物,为探讨Wnt信号通路在铅暴露引起的胚胎发育毒性中的作用,将斑马鱼胚胎随机分为10组,每组100个,以铅(0、6、12、24、48μmol/L)和Wnt信号通路的激活剂hly78(5μmol/L)单独及联合处理斑马鱼胚胎4-144 h,利用实时定... 详细信息

铅是环境中常见的污染物,为探讨Wnt信号通路在铅暴露引起的胚胎发育毒性中的作用,将斑马鱼胚胎随机分为10组,每组100个,以铅(0、6、12、24、48μmol/L)和Wnt信号通路的激活剂hly78(5μmol/L)单独及联合处理斑马鱼胚胎4-144 h,利用实时定量PCR技术进行分析.结果显示,铅单独暴露能够引起wnt3a表达量降低,而hly78处理能够抑制wnt3a表达量的进行改变,修复Wnt信号通路.利用EthoVision XT软件获取并分析斑马鱼的自主运动、心率和运动行为等毒性试验的有效参数.与对照组相比,单独铅暴露组可致斑马鱼胚胎死亡率和畸形率增高,以及孵化率、心率和仔鱼平均活力降低(Phly78,与单独暴露组相比,死亡率和畸形率显著降低,孵化率、心率和仔鱼平均活力显著升高(P hly78激活Wnt信号通路能够显著地缓解铅暴露诱导的这些影响,预示破坏Wnt信号通路可能与铅诱导的发育毒性相关.

关键词：铅 hly78 Wnt信号通路斑马鱼胚胎发育毒性

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新型菲啶类Wnt信号通路激动剂的设计合成和构效关系研究

新型菲啶类Wnt信号通路激动剂的设计合成和构效关系研究

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作者：杨碧娟云南大学

学位级别：硕士

Wnt/β-catenin信号通路是存在于脊椎动物中的一种高度保守的信号转导途径,调节控制着众多的生命过程。Wnt信号通路的异常会导致人体正常的生理功能失调,从而出现癌症、心血管、骨质疏松等多种疾病的产生。对异常的Wnt信号通路进行适当... 详细信息

Wnt/β-catenin信号通路是存在于脊椎动物中的一种高度保守的信号转导途径,调节控制着众多的生命过程。Wnt信号通路的异常会导致人体正常的生理功能失调,从而出现癌症、心血管、骨质疏松等多种疾病的产生。对异常的Wnt信号通路进行适当的干预,能够治疗一些临床疾病。目前,多数研究主要集中在Wnt抑制剂的发现及其在癌症治疗方面。对激动剂的研究报道较少,目前只有少量化学小分子被报道具有激活Wnt信号通路的作用。本人所在研究团队前期研究过程中发现石蒜碱衍生物hly78能够特异性激活Wnt/β-catenin信号通路,对治疗白血病、骨质疏松存在着一定的研究价值。但是由于hly78活性较低、类药性较弱,不适宜作为一个Wnt信号通路激动剂药物分子。因此,本学位论文将在hly78基础上,结合已取得的相关研究成果,设计合成新型菲啶类Wnt信号通路激动剂。论文第一章对hly78衍生物研究概况和菲啶类生物碱进行了概述。论文第二章对hly78衍生物的构效关系进行了分析,采用分子对接模拟设计了三类化合物,分别是C-4含氧取代基的菲啶化合物,1,4二溴丁烷连接的简单二聚体化合物,由三氮唑基团连接的二聚体类化合物。对合成C-4位含氧取代菲啶的路线设计和反应条件、底物筛选进行了探索。确定了实验的合成方法、底物和合成条件。对1,4二溴丁烷连接二聚体和三氮唑连接的二聚体路线设计和反应条件做了探索。通过乌尔曼反应、Suzuki反应对碳碳偶联的二聚体的合成进行了尝试。论文第三章为化合物合成,在此部分中作中总共合成78个化合物,其中C-4位含氧取代基菲啶化合物22个、12个C-4乙烯基菲啶化合物,25个C-4烷基取代菲啶中间体体,12个1,4二溴丁烷二聚体、7个三氮唑基团连接的二聚体。第四章为菲啶类二聚体化合物Wnt激动活性筛选及构效关系分析。筛选结果表明部分1,4二溴丁烷类化合物对Wnt/β-catenin信号通路具有微弱的激动活性,三氮唑类二聚体化合物均对Wnt/β-catenin信号通表现出了抑制活性。经过构效关系分析,发现1,4二溴丁烷类二聚体两个单体的C-4位都为乙基的化合物Wnt激动活性要高于C-4位均为为甲基二聚体化合物;无活性的两个单体化合物经过1,4二溴丁烷连接形成的二聚体也无Wnt激动活性;单体化合物Wnt激动活性活性与三氮唑类二聚体无必然联系,经三氮唑连接后均表现为Wnt抑制活性。

关键词： Wnt/β-catenin信号通路 hly78 构效关系分析设计合成 Wnt/β-catenin信号通路激动剂

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