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中国北方汉族麻风人群hla区域精细定位研究

中国北方汉族麻风人群HLA区域精细定位研究

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作者：张瑞雪安徽医科大学

学位级别：硕士

研究背景麻风是一种由麻风分枝杆菌感染引起的慢性感染性疾病,其影响皮肤和神经系统。遗传研究中的各种方法已应用于麻风的研究,表明麻风与宿主遗传背景密切相关。如今,麻风是鉴定出遗传风险变异最多的传染病之一。一些麻风基因与宿主... 详细信息

研究背景麻风是一种由麻风分枝杆菌感染引起的慢性感染性疾病,其影响皮肤和神经系统。遗传研究中的各种方法已应用于麻风的研究,表明麻风与宿主遗传背景密切相关。如今,麻风是鉴定出遗传风险变异最多的传染病之一。一些麻风基因与宿主对病原体的免疫反应有关,并指向与宿主防御感染相关的特定途径。此外,宿主遗传因素与麻风临床表现的异质性以及部分麻风患者出现的过度炎症反应有关。大量研究表明麻风感染风险与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,hla)区域内的变异密切相关,hla区域不仅影响麻风的易感性,而且影响麻风的进展和结局。由于hla区域具有高度多态性、连锁不平衡性和单倍型遗传等复杂特征,hla区域的研究一直是麻风遗传学研究的难题。hla插补即hla Imputation,目前是一种广泛应用的精细定位研究的方法,在全基因组关联分析研究(Genome-wide association study,GWAS)数据的基础上联合应用多种数据库,进一步提高了数据测序的利用率和价值,已成功应用于多种疾病。研究目的本研究计划对中国北方汉族麻风人群的GWAS数据中的hla区域进行hla插补(hla Imputation),以寻找hla区域的麻风独立位点,对发现的位点进行研究,进一步探索hla影响中国北方汉族麻风发展的变异和潜在机制。研究方法本实验提取中国北方汉族人群中1238例麻风患者和1363例对照的GWAS中hla区域的基因分型数据来进行hla Imputation;利用千人数据库phase3作为参考数据库,beagle 4.1作为推断软件,对该数据进行hla区域的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)、插入缺失标记(insertion-deletion,INDEL)和拷贝数变异(copy number variation,CNV)的填补;利用我们团队2016年建立的汉族人MHC数据库(Han-MHC database)作为参考数据库,beagle 4.1作为推断软件,对该数据进行hla区域的型别、氨基酸填补;推断完成后,对所有的位点进行质控,应用PLINK软件进行逐步回归分析;应用Regulome DB、Haplo Reg和r Var Base三种在线网站进行变异位点的生物信息学功能预测。研究结果本研究确定了四个中国北方汉族麻风人群独立变异位点:esv3608598(P=2.18×10;OR=1.98;95%CI 1.74-2.25)、rs7754498(P=2.75×10,OR=1.42,95%CI1.27-1.60)、rs3130781(P=9.25×10,OR=1.6,95%CI 1.34-1.90)和rs144388449(P=8.25×10,OR=0.69,95%CI 0.60-0.80)。其中,esv3608598是一种CNV片段缺失,也是第一个被发现与麻风风险相关的hla CNV。SNP rs7754498位于hla-DRB5下游32 kb处,SNP rs3130781位于DPCR1的内含子区域,SNP rs144388449位于MICB上游8 kb处。Regulome DB、Haplo Reg和r Var Base软件注释表明,三个SNP在基因的转录和表达等方面影响麻风的发生和发展。研究结论通过对中国北方汉族麻风人群进行hla Imputation分析,我们首次发现了与麻风相关的CNV变异esv3608598,以及三个与麻风风险相关的新的SNP独立位点(rs7754498、rs3130781和rs144388449)。此结果丰富了麻风研究的基因变异结果,为麻风的遗传和免疫提供了新的思路,为后续hla的研究提供了基础。

关键词：麻风人类白细胞抗原拷贝数变异单核苷酸多态性 hla插补

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