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化学学报 2003年第7期61卷 1121-1128页

作者：曾宝珊陈敏伯董喜成刘新泳中国科学院上海有机化学研究所山东大学药学院药物化学研究所济南250012

对未知受体结构的药物设计其主导方法CoMFA来说,柔性目标分子的多种构象造成了问题的复杂性.本文介绍交叉验证参数R^2(q^2)引导的构象选择CoMFA方法,选择化合物的最佳构象.将一组47个hiv-1 rt抑制剂进行有、无构象选择的CoMFA分析来作评... 详细信息

对未知受体结构的药物设计其主导方法CoMFA来说,柔性目标分子的多种构象造成了问题的复杂性.本文介绍交叉验证参数R^2(q^2)引导的构象选择CoMFA方法,选择化合物的最佳构象.将一组47个hiv-1 rt抑制剂进行有、无构象选择的CoMFA分析来作评价.根据化合物的活性、毒性、选择性指数(毒性/活性比)等实验数据构建得到的模型,其交叉验证参数q^2为0.7以上,非交叉验证的相应参数为0.94以上,最后,还经过试验集化合物验证该模型的预测能力,置信度(1-α)>0.99.

关键词： q^2引导构象选择 CoMFA方法 hiv-1rt抑制剂比较分子场分析配体药物药物设计

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非核苷类hiv-1逆转录酶抑制剂的虚拟筛选及SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂的构效关系研究

非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂的虚拟筛选及SARS-CoV-2主蛋白酶抑...

引用

作者：张继川昆明理工大学

学位级别：硕士

新药的研发是一个漫长、复杂和经济风险很高的过程,而计算机辅助药物设计(CADD)在药物开发的各个阶段都提供了多种理论和实用工具,从而能有效减少药物的研究成本和开发时间,已成为当今药物研究领域不可或缺的一部分。本研究使用构效关... 详细信息

新药的研发是一个漫长、复杂和经济风险很高的过程,而计算机辅助药物设计(CADD)在药物开发的各个阶段都提供了多种理论和实用工具,从而能有效减少药物的研究成本和开发时间,已成为当今药物研究领域不可或缺的一部分。本研究使用构效关系模型、分子对接、分子动力学模拟等多种方法,对hiv逆转录酶抑制剂及SARS-CoV-2的3CL蛋白酶抑制剂的构效关系进行了研究,为相关抑制剂的研发奠定了基础。艾滋病(AIDS)是因感染人类免疫缺陷病毒(hiv)所导致的恶性传染病。自1981年首次报道以来,至今已导致3500万人死亡,是当今最危险的流行病之一。hiv逆转录酶(Reverse transcriptase,rt)是病毒特有的,感染宿主细胞必需的一种关键酶。它主导着hiv的RNA被逆转录为DNA的过程,是抗hiv/AIDS药物研发的重要靶标之一,目前已有多个hiv逆转录酶抑制剂上市,其中,吡啶酮类非核苷类逆转录酶抑制剂多拉韦林因其特异性、低毒性而倍受关注。本论文采用分子对接方法,以多拉韦林和hiv-1 rt酶的复合物晶体结构(PDB ID:4NCG)为基础,对抑制剂的作用机制进行了分析,并以此为基础,采用比较分子场分析(CoMFA)方法,研究了25个吡啶酮类化合物的定量构效关系,所得CoMFA模型q=0.764、r=0.988、r =0.78,表明模型具有良好的稳定性及预测能力,可用来预测新化合物的活性。随后,我们采用逐级筛选策略,以蛋白结构4NCG作为对接受体,进行了基于结构的药物分子虚拟筛选设计:首先采用四种对接软件Le Dock、PLANTS、Auto Dock Vina和OCLADock分别对含49万个化合物的Specs库进行筛选,所得化合物合并后共得12万个化合物;随后,以多拉韦林的活性构象为提问结构,采用形状搜索软件e SHAFTS进行相似性搜索得到300个化合物,然后通过人工视觉筛选方式进行挑选,得到5个结构新颖的化合物,最后通过分子动力学模拟及3D-QSAR模型预测,这5个化合物能和hiv-1 rt酶形成稳定的复合物并具有较好的hiv-1 rt酶抑制活性,值得购买并进行生物活性测试。此外,我们对云南大学何严萍老师课题组合成的40个S-DABOs类hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂的构效关系进行了研究,建立了预测性能良好的CoMFA模型(q=0.716,r=0.982,r =0.664)和CoMSIA模型(q=0.749,r=0.950,r =0.665),并且根据等势面图设计了一系列新型化合物,预测结果显示具有良好的hiv-1酶抑制活性,为此类化合物的结构改造与优化指明了方向。新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是一种由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)所引起的传染性疾病。2019年12月COVID-19在武汉首次爆发,目前已对人类健康安全造成了极大威胁。虽然已有多种疫苗上市,但是病毒的变异使得疫苗有效性降低,且依然有相当一部分人口未能接种疫苗。因此研发针对新冠病毒的药物依然迫在眉睫。3CL蛋白酶是SARS-CoV-2复制的关键酶,是抗新冠病毒药物研发的重要靶点。本论文采用分子对接及CoMFA方法,对一类颇具潜力的非肽类三芳基吡啶酮类3CL蛋白酶抑制剂的构效关系进行了研究,建立了具有良好拟合能力及预测能力的CoMFA模型(q=0.810,r=0.981,r =0.855)。随后,我们基于CoMFA等势面图,探讨了此类化合物立体场与静电场的有利结构特征,并以此为指导,设计了一组具有良好预测活性的三芳基吡啶酮类3CL酶抑制剂,为此类化合物的进一步优化奠定了理论基础。

关键词： hiv-1rt抑制剂定量构效关系分子对接虚拟筛选 3CL蛋白酶抑制剂

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