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肿瘤相关成纤维细胞对宫颈癌预后及放疗抵抗的影响

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华中科技大学学报（医学版） 2023年第5期52卷 579-584页

作者：刘炎申赵迎超伍钢华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心武汉430022

目的探讨肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)与宫颈癌的预后和放疗抵抗之间的关系。方法收集76例宫颈癌活检组织及其临床病理学资料,检测组织中CAFs含量,并分析其与患者临床病理特征及预后的关系。从宫颈癌组织中... 详细信息

目的探讨肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)与宫颈癌的预后和放疗抵抗之间的关系。方法收集76例宫颈癌活检组织及其临床病理学资料,检测组织中CAFs含量,并分析其与患者临床病理特征及预后的关系。从宫颈癌组织中提取并培养CAFs,通过与宫颈癌细胞株混合接种于裸鼠的体内成瘤实验和体外细胞共培养实验,观察CAFs对宫颈癌放疗敏感性的影响。检测接受放射处理后CAFs分泌肝细胞生长因子(HGF)水平的变化,共培养后宫颈癌细胞表面HGF受体c-Met的活性变化,探究CAFs参与放疗抵抗的可能机制。结果宫颈癌组织中的CAFs含量存在差异,CAFs高含量是宫颈癌复发的独立危险因素(HR=3.521,PHGF增加,共培养后宫颈癌细胞表面c-Met活性上调。结论在宫颈癌组织中,CAFs高含量与宫颈癌不良预后相关,其机制可能与CAFs通过HGF/c-Met通路介导宫颈癌的放疗抵抗有关。

关键词：宫颈癌肿瘤相关成纤维细胞 HGF 放疗抵抗

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我国自行研制的抗癌药物赛沃替尼

药学学报 2022年第3期57卷 839-844页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

1研究背景1.1作用靶标间质表皮转化因子(c-mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)是受体酪氨酸激酶的一种,其配体是肝细胞生长因子(HGF), HGF与c-Met有高度的亲和力。HGF/c-Met信号通路调控多种生物功能,例如细胞增殖、迁... 详细信息

1研究背景1.1作用靶标间质表皮转化因子(c-mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)是受体酪氨酸激酶的一种,其配体是肝细胞生长因子(HGF), HGF与c-Met有高度的亲和力。HGF/c-Met信号通路调控多种生物功能,例如细胞增殖、迁移、存活和凋亡以及创伤愈合和血管生成等,较早就被发现在肿瘤细胞的活动中起到重要作用,c-Met激酶在多种肿瘤细胞中高表达,而且常常发生突变,例如晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者发生c-Met基因外显子14跳跃突变。

关键词：受体酪氨酸激酶创伤愈合转化因子抗癌药物血管生成细胞增殖肿瘤细胞 HGF

探讨HGF、VEGF-A在结直肠癌血清中的表达及临床意义

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探讨HGF、VEGF-A在结直肠癌血清中的表达及临床意义

作者：陈克桂林医学院

学位级别：硕士

目的:探讨HGF、VEGF-A在结直肠癌血清中的表达及意义。方法:本研究选取桂林市人民医院收治的75例结直肠癌患者作为实验组,同时选取53例正常人作为对照组,采用酶联免疫吸附实验检测两组血清中的HGF、VEGF-A的含量;实验组行手术治疗的患... 详细信息

目的:探讨HGF、VEGF-A在结直肠癌血清中的表达及意义。方法:本研究选取桂林市人民医院收治的75例结直肠癌患者作为实验组,同时选取53例正常人作为对照组,采用酶联免疫吸附实验检测两组血清中的HGF、VEGF-A的含量;实验组行手术治疗的患者术前术后(术后1月)分别检测血清HGF、VEGF-A含量,使用SPSS 26.0软件对两组数据进行统计分析。结果:(1)实验组血清中的HGF和VEGF-A含量均高于健康组,差异具有统计学意义(PHGF指标每增加一个单位,患结直肠癌的危险性增加(OR=9.886,95%CI:1.095-89.233);VEGF-A指标每增加一个单位,患结直肠癌的危险性增加(OR=5.988,95%CI:1.083-33.118),差异具有统计学意义;(2)HGF指标辅助诊断结直肠癌的AUC(95%CI)为0.735(0.641-0.829),临床截断值为0.15,灵敏度为73.61%,特异度为71.70%,约登指数为0.45;VEGF-A指标辅助诊断结直肠癌的AUC(95%CI)为0.629(0.529-0.705),临床截断值为0.25,灵敏度为56.99%,特异度为81.13%,约登指数为0.38;HGF和VEGF-A联合辅助诊断结直肠癌的AUC(95%CI)为0.742(0.655-0.832),灵敏度为74.62%,特异度为77.92%,约登指数为0.53;(3)HGF和VEGF-A是影响患结直肠癌转移的重要影响因素,Ⅳ期患者血清中的HGF和VEGF-A高于Ⅱ期,差异有统计学意义(PHGF与VEGF-A为正相关,相关系数r为0.328,差异有统计学意义(PHGF指标和VEGF-A指标有升高的趋势,差异不显著。结论:HGF、VEGF-A在结直肠癌患者血清中呈现高表达且二者呈正相关关系,与结直肠癌的病理分期,及转移密切相关,二者在结直肠发生发展中起着重要作用,有望为结直肠癌的诊断,治疗提供有力的研究方向。

关键词：结直肠癌 HGF VEGF-A 肿瘤标记物病理分期

夹脊电针结合跑台训练对坐骨神经离断损伤大鼠轴突再生及HGF/c-Met表达的影响

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夹脊电针结合跑台训练对坐骨神经离断损伤大鼠轴突再生及HGF/c-Me...

作者：李爽黑龙江中医药大学

学位级别：硕士

目的:观察夹脊电针结合跑台训练对SD大鼠坐骨神经横断损伤后的坐骨神经功能指数（SFI）、甲苯胺蓝染色坐骨神经有髓轴突计数及HGF/c-Met表达的影响,探讨夹脊电针结合跑台训练促进周围神经损伤轴突再生的机制,为夹脊电针结合跑台训练治... 详细信息

目的:观察夹脊电针结合跑台训练对SD大鼠坐骨神经横断损伤后的坐骨神经功能指数（SFI）、甲苯胺蓝染色坐骨神经有髓轴突计数及HGF/c-Met表达的影响,探讨夹脊电针结合跑台训练促进周围神经损伤轴突再生的机制,为夹脊电针结合跑台训练治疗周围神经损伤提供相关理论依据。方法:将180只SD雄性大鼠使用数字乱序编码并随机分5组:对照组2组（正常组、模型组）,治疗组3组（跑台组、夹脊电针组、夹脊电针结合跑台组）,每组36只。而后按照治疗后1周、2周、4周再分3个亚组,每个亚组12只。离断损伤后缝合对SD大鼠左后肢坐骨神经造成SunderlandⅤ度损伤模型。正常组不做任何干预处理,模型组造模术后放置鼠笼,正常喂养;跑台组:在正式训练前,先进行适应性训练3天,在造模成功3天后,开始正式训练,跑台坡度设置为0°,跑台速度设置为1～3天8m/min,4～7天12m/min,训练7天后逐渐调整到15m/min,每次训练30分钟;夹脊电针组给予腰夹脊穴针刺治疗并同时联合电针联法治疗干预,1次/天,20分钟/次;夹脊电针结合跑台训练组:先跑台训练,而后进行夹脊电针治疗。以上治疗,1次/天,6天/周。各组治疗1周、2周、4周后按相应干预时间点进行取材,采用足印迹方法通过计算坐骨神经功能指数进行行为学评分,甲苯胺蓝染色坐骨神经有髓轴突计数,免疫组织化学方法检测脊髓和坐骨神经中HGF及c-Met蛋白的表达情况。结果:1.坐骨神经功能指数（SFI）1周、2周、4周三个时间点,除正常组外,大鼠在各个时间点SFI值都随时间延长而逐渐增加,总体有显著性差异（P＜0.05）;在各个时间点,4个造模组大鼠SFI值均低于正常组,差异具有统计学意义（P＜0.05）;三个治疗组均高于模型组,差异具有统计学意义（P＜0.05）;其中,结合组评分高于电针组、跑台组,差异具有统计学意义（P＜0.05）;除正常组外,各组SD大鼠的SFI评分均在4周时间点最高。2.甲苯胺蓝有髓轴突计数在1周、2周、4周三个时间节点,三个治疗组的坐骨神经的轴突再生有髓轴突计数均高于同一时间点的模型组,低于正常组,差异具有统计学意义（P＜0.05）;结合组的SD大鼠轴突再生情况显著高于电针组、跑台组,差异具有统计学意义（P＜0.05）;各组SD大鼠坐骨神经轴突再生情况及有髓轴突计数均在4周时间点最高。3.免疫组化检测坐骨神经与脊髓中HGF的表达脊髓节段:1周、2周、4周三个时间节点,电针组、跑台组、结合组大鼠脊髓HGF的表达均高于同一时间点的模型组和正常组,差异具有统计学意义（P＜0.05）;且每个时间点结合组大鼠脊髓HGF的表达量优于单纯电针组和跑台组,差异具有统计学意义（P＜0.05）;各组SD大鼠脊髓内HGF的表达量在1周时增强,2周时达到峰值。坐骨神经:1周、2周、4周三个时间节点,电针组、跑台组、结合组SD大鼠的坐骨神经内HGF的表达量均高于模型组和正常组,差异有统计学意义（P＜0.05）;且结合组SD大鼠的坐骨神经内HGF的表达量优于同一时间点2个单纯治疗组（电针组和跑台组）,差异有统计学意义（P＜0.05）;各组SD大鼠的坐骨神经内HGF的表达量在1周时增强,在2周时达高峰值。4.免疫组化检测坐骨神经与脊髓中c-Met的表达脊髓节段:1周、2周、4周三个时间点,3个治疗组大鼠脊髓内c-Met的表达量高于同一时间点的模型对照组和正常对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）;且每个时间点上结合组大鼠脊髓内c-Met的表达优于单纯电针组和跑台组,差异具有统计学意义（P＜0.05）;治疗干预后各亚组SD大鼠脊髓内c-Met的表达量在7-14天达高峰,在4周恢复正常。坐骨神经:1周、2周、4周三个时间点,3个治疗组大鼠的坐骨神经内c-Met的表达量均高于模型对照组和正常对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）;且结合组SD大鼠坐骨神经内c-Met中的表达量优于同一时间点正常组、2个单纯治疗组（夹脊电针组和跑台组）,差异具有统计学意义（P＜0.05）;各亚组大鼠坐骨神经内c-Met的表达量在7-14天时到达峰值。结论:（1）夹脊电针、跑台训练、夹脊电针结合跑台训练均能提高坐骨神经离断损伤后SD大鼠的SFI评分及坐骨神经有髓轴突计数,促进坐骨神经和脊髓中HGF/c-Met的表达,且结合组优于单纯夹脊电针组和跑台组。（2）夹脊电针结合跑台训练促进神经再生,可能与上调坐骨神经和脊髓中HGF/c-Met的表达有关,这可能是周围神经受损后促进其恢复的因素之一。HGF作为神经营养因子和血管生长因子,可能参与了坐骨神经离断损伤后神经的保护与组织的修复与再生。

关键词：周围神经损伤跑台训练夹脊电针 HGF c-Met

Candidate Biomarkers of Liver Fibrosis: A Concise, Pathophysiology-oriented Review

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Journal of Clinical and Translational Hepatology 2018年第3期6卷 317-325页

作者： Mattia Bellan Luigi Mario Castello Mario Pirisi Department of Translational Medicine Universita del Piemonte Orientale UPONovaraItaly Division of Internal Medicine “Sant'Andrea Hospital”VercelliItaly IRCAD Interdisciplinary Research Center of Autoimmune DiseasesNovaraItaly Emergency Medicine Department “AOU Maggiore della Carita”NovaraItaly Division of Internal Medicine “AOU Maggiore della Carita”NovaraItaly

Repair of sustained liver injury results in fibrosis(i.***.the accumulation of extracellular matrix proteins),and ultimately the complete distortion of parenchymal architecture of the liver,which we call cirrhosis.Detecting and staging of fibrosis is thus a mainstay in the management of chronic liver diseases,since many clinically relevant decisions,such as starting treatment and/or monitoring for complications including hepatocellular carcinoma,may depend on it.The gold standard for fibrosis staging is liver biopsy,the role of which,however,is questioned nowadays because of cost,hazards and poor acceptance by patients.On the other hand,imaging techniques and/or measurement of direct and indirect serum markers have not proved to be completely satisfactory under all circumstances as alternatives to liver biopsy.Making progress in this field is nowmore crucial than ever,since treatments for established fibrosis appear on the horizon.Fine dissection of the pathways involved in the pathophysiology of liver diseases has put forward several novel candidate biomarkers of liver fibrosis,such as growth arrest-specific6,Mac-2-binding protein,osteopontin,placental growth factor,growth/differentiation factor 15 and hepatocyte growth factor.All molecules have been suggested to have potential to complement or substitute methods currently used to stage liver diseases.Here,we review the pros and cons for their use in this setting.

关键词： Liver fibrosis Staging Biomarkers Gas6 HGF PlGF

清肠汤联合心身同治疗法对热盛血瘀型溃疡性结肠炎HGF/c-MET表达的影响

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中华中医药学刊 2023年第2期41卷 247-250页

作者：袁翠林汪湘潘建锋浙江中医药大学附属江南医院浙江杭州311201 浙江省中医院浙江杭州321017

目的探讨清肠汤联合心身同治疗法对热盛血瘀型溃疡性结肠炎患者肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)/肝细胞生长因子受体(cellular-mesenchymal to epithelial transition factor,c-MET)表达影响。方法选取于2019年5月—2021年5月医院内科门诊确诊的热盛血瘀型溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)患者146例,根据前瞻队列研究按照1∶1原则分为对照组与研究组两组,每组73例。对照组给予口服美沙拉嗪缓释颗粒,4 g/d,治疗组在对照组治疗基础上给予清肠汤和心身同治疗法。两组患者治疗疗程均为3个月,治疗结束后随访3个月,治疗后评价两组患者疗效,分析治疗前后两组患者的中医症状积分(腹泻、黏液脓血便、腹痛、里急后重)和肠黏膜组织HGF、c-MET的免疫组化结果。结果经比较,治疗后研究组患者治疗总有效率(97.26%,71/73)显著高于对照组(86.30%,63/73),差异具有统计学意义(PHGF及c-MET阳性率均显著增高(PHGF及c-MET阳性率均显著高于对照组(PHGF/c-MET的表达。

关键词：清肠汤心身同治热盛血瘀溃疡性结肠炎 HGF c-MET

熊果酸通过HGF/c-met通路逆转肺癌A549细胞上皮间质转化及血管生成

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现代肿瘤医学 2023年第12期31卷 2203-2208页

作者：蔺晨李霜冯涛徐桂香胜利油田中心医院呼吸与危重症医学科山东东营257000

目的:探索熊果酸抑制由肝细胞生长因子(HGF)诱导肺癌细胞上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)及血管生成的作用机制研究。方法:利用CCK-8、侵袭实验、Western blot实验和小管形成实验研究熊果酸对HGF诱导的肺癌细胞增... 详细信息

目的:探索熊果酸抑制由肝细胞生长因子(HGF)诱导肺癌细胞上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)及血管生成的作用机制研究。方法:利用CCK-8、侵袭实验、Western blot实验和小管形成实验研究熊果酸对HGF诱导的肺癌细胞增殖、细胞侵袭、EMT、管腔形成能力和相关信号通路分子表达的影响。结果:熊果酸能显著抑制肺癌A549细胞增殖,其作用肺癌A549细胞24 h的IC 50值为31.75μmol/L;HGF能使肺癌细胞穿透小室滤膜的数量显著增多(PHGF能诱导肺癌EMT的形成(PHGF能使小管形成明显增加(PHGF激活的HGF/c-met信号通路。同时,我们使用c-met抑制剂SU11274进一步研究其对肺癌细胞A549上皮间质转化及血管生成的影响,发现SU11274干预后和熊果酸具有相似的效应。结论:熊果酸抑制肺癌细胞的增殖、侵袭、EMT以及血管生成,其机制可能与HGF/c-met信号通路有关。

关键词：熊果酸 HGF EMT 血管生成

HGF/c-Met在胃癌中的表达及预后价值的研究

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HGF/c-Met在胃癌中的表达及预后价值的研究

作者：王雪纯大连医科大学

学位级别：硕士

背景与目的胃癌(Gastric cancer,GC)的发病率在世界排名第三,死亡率排名第五。我国早期胃癌检出率低,影响患者的预后和生存率。胃癌发生发展是一个多步骤的过程,多种细胞因子在胃癌发生发展、侵袭转移过程中发挥重要作用。肝细胞生长因... 详细信息

背景与目的胃癌(Gastric cancer,GC)的发病率在世界排名第三,死亡率排名第五。我国早期胃癌检出率低,影响患者的预后和生存率。胃癌发生发展是一个多步骤的过程,多种细胞因子在胃癌发生发展、侵袭转移过程中发挥重要作用。肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor,HGF)是一种多效细胞因子,它与细胞间质上皮转换因子(Cellular-Mesenchymal epithelial transition factor,c-Met)特异性结合。生理状态下,HGF/c-Met参与胚胎发育和组织损伤修复。在多种癌症中,HGF/c-Met异常激活增加内皮细胞基底膜和细胞外基质的降解,促进血管生成,促进肿瘤细胞分泌生长因子抑制肿瘤细胞凋亡,并导致多个促进癌细胞侵袭转移的信号转导通路同时激活,这被认为是HGF/c-Met强有力的侵袭和转移作用的基础。本研究中,我们进行了血清学、免疫组织学和基因表达分析评估HGF/c-Met在胃癌中的表达和预测预后的价值。研究方法1.对180例配对的胃癌组织和癌旁正常组织进行免疫组化,收集患者临床资料,根据阳性细胞百分比和染色强度对免疫组化结果进行评分,分析胃癌组织和癌旁正常组织评分的差异。并根据评分的高低分为c-Met高表达组和低表达组,分析两组在患者的临床资料的差异。2.收集医院就诊患者的血清和临床资料,胃癌组83例,胃炎组47例,健康对照组20例。采用ELISA法测定血清中HGF和c-Met的表达水平。分析血清中HGF表达水平和c-Met表达水平在胃癌组、胃炎组和健康对照组间的差异。然后根据胃癌组患者的临床资料进行分组,分析血清中HGF表达水平和c-Met表达水平在性别、年龄、肿瘤发生部位、肉眼形态、病理分期等不同分组间的差异。3.使用SPSS 26统计学软件进行数据处理和分析。数值变量用四分位数法表示。计数资料用例数表示。两组数据的比较用Mann-Whitney U检验,多组数据的比较用Kruskal-Wallis H检验,分类资料的比较用卡方检验。使用受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic curve,ROC曲线)下面积AUC评估诊断指标的准确性。PHGF组382例,c-Met组384例,PHGF表达水平:胃癌组1343.00(900.00-2502.00)pg/L,胃炎组578.00(413.00-823.00)pg/L,健康对照组278.00(236.75-589.50)pg/L,PHGF表达水平有统计学差异。在胃癌患者性别、年龄、肿瘤发生部位、肉眼形态等分组间,HGF的表达水平无统计学差异。3.血清中c-Met表达水平:胃癌组72.8(60.2-85.2)ng/L,胃炎组103.7(88.0-125.0)ng/L,健康对照组105.3(69.1-126.5)ng/L,PHGF、c-Met和HGF+c-Met表达水平诊断胃癌患者的价值。HGF的曲线下面积为0.863(95%CI=0.801-0.925),PHGF+c-Met的曲线下面积为0.867(95%CI=0.807-0.928),PHGF组表现出更长的生存时间,P=0.004

关键词：胃癌 HGF c-Met 诊断预后

HGF/c-Met信号通路调控肝细胞癌索拉非尼耐药机制的研究

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HGF/c-Met信号通路调控肝细胞癌索拉非尼耐药机制的研究

作者：马咏芳安徽理工大学

学位级别：硕士

研究背景:多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)索拉非尼是经美国食品药品监督管理局(FDA)批准的可用于晚期肝细胞性肝癌(HCC)病人的一线药品,索拉非尼耐药一直是提高HCC患者生存率的主要阻碍。因此,明晰索拉非尼耐药机制并制定有效的策略来延... 详细信息

研究背景:多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)索拉非尼是经美国食品药品监督管理局(FDA)批准的可用于晚期肝细胞性肝癌(HCC)病人的一线药品,索拉非尼耐药一直是提高HCC患者生存率的主要阻碍。因此,明晰索拉非尼耐药机制并制定有效的策略来延缓或克服耐药性是一个巨大的挑战和迫切需要。获得性索拉非尼耐药常常与某些分子异常表达相关,其中大部分还与HCC的发生发展有密切联系。人类肿瘤细胞增加的c-Met和/或HGF表达通常与HCC的发展和对索拉非尼的耐药性有关。c-Met,肝细胞生长因子(HGF)受体,也被熟知为酪氨酸激酶受体。c-Met的激活导致受体磷酸化,接头蛋白的募集和各种信号转导途径的随后激活,包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和细胞外调节激酶(ERK1/2),最终在某些肿瘤细胞类型中影响增殖、存活、迁移和侵袭性等生物学效应。因此,阐明c-Met的受调表达机制及过表达与活化后调控肝细胞癌索拉非尼耐药的重要机制,为基于肝癌开发索拉非尼联合c-Met活性抑制剂的新型治疗策略提供实验和理论依据。目的:评估索拉非尼耐药HCC肿瘤组织和细胞中c-Met的表达水平,阐明c-Met的分子转录调控机制以及c-Met受激活化后驱动HCC进展和索拉非尼耐药的分子机制与生物学效应。方法:1.收集30例耐索拉非尼HCC患者和30例未接受过索拉非尼治疗的HCC患者肿瘤组织病理切片,HE染色观察组织病理学形态变化;免疫组织化学分析c-Met表达水平差异;构建肝细胞癌Huh-7索拉非尼耐药细胞株(Huh-7),运用CCK-8、Ed U、细胞划痕实验、克隆形成实验、吖啶橙/溴化乙锭(AO/EB)实验评价耐药细胞株与亲代细胞株之间的细胞活力、增殖、迁移及抗凋亡等生物学效应的差异;蛋白免疫印迹、间接免疫荧光及免疫细胞化学等方法评价Huh-7细胞株中c-Met表达水平差异。2.生物信息学预测参与调控c-Met基因的转录因子以及结合位点,Ch IP实验验证结合位点;信号通路抑制剂处理耐药细胞(Huh-7),蛋白免疫印迹和半定量RT-PCR分析c-Met及转录因子受调信号通路分子水平。3.c-Met过表达腺病毒和c-Met si RNA慢病毒分别转染Huh-7亲代、Huh-7耐药细胞,分别应用CCK-8、Ed U、克隆形成实验、JC-1、流式细胞术Annexin V-FITC/PI双染、AO/EB双染法、细胞划痕实验和Transwell等实验分析生物学效应影响;蛋白免疫印迹验证c-Met表达水平及分析信号通路关键分子水平,探讨c-Met表达活化水平对索拉非尼耐药的影响机制。4.建立人肝细胞肝癌裸鼠移植瘤模型,将荷瘤裸鼠随机分为Control组、索拉非尼组、PHA-665752组、慢病毒联合索拉非尼处理组、c-Met si RNA慢病毒联合索拉非尼处理组和PHA-665752+索拉非尼组共6组,通过定期监测肿瘤体积计算肿瘤生长情况,评估阻抑c-Met表达和或c-Met活化后对体内肝癌异种移植模型肿瘤生长的抑制效应;免疫组织化学染色检测相关激酶变化水平、Ki67评价各处理组增殖水平的差异、HE染色分析组织病理学变化及蛋白质免疫印迹验证各处理组相关信号通路的表达活化水平。结果:1.耐索拉非尼HCC患者与索拉非尼治疗前患者相比统计学上显著过表达c-Met,耐索拉非尼细胞(Huh-7)和亲代细胞(Huh-7)相比,显著过表达c-Met且具有显著提高的促增殖、迁移及抗凋亡能力。2.MAPK信号通路通过激活转录因子ETS-1促进其与c-Met启动子区结合并上调c-Met转录表达。3.Huh-7亲代细胞过表达c-Met后对索拉非尼失去化疗敏感性,c-Met激活后,下游PI3K/Akt、MAPK信号通路随即处于活化状态;c-Met si RNA和c-Met抑制剂PHA-665752分别降低c-Met表达和活化水平后,阻抑下游信号通路活化,使耐药细胞恢复对索拉非尼的敏感性。4.体内实验中,应用c-Met si RNA和c-Met抑制剂PHA-665752阻抑c-Met表达与活化,下游信号通路活化水平随之被抑制,显著提高索拉非尼的抗瘤疗效。结论:HCC耐药细胞中MAPK信号通路异常活化促进转录因子ETS-1与c-Met基因启动子结合,上调c-Met转录和表达。c-Met过表达与活化通过激活PI3K/Akt、MAPK信号通路增强HCC细胞促增殖、迁移及抗凋亡能力构成肝细胞癌索拉非尼耐药的重要机制。索拉非尼与沉默c-Met表达或与c-Met抑制剂的组合改善了HCC对索拉非尼的抗性,可恢复索拉非尼治疗HCC的疗效。图[32]表[8]参[74]

关键词：肝细胞癌索拉非尼 c-Met HGF 耐药