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盐诱导激酶抑制剂hg-9-91-01对小鼠脓毒症相关认知功能障碍的保护作用及其机制

中南大学学报（医学版） 2023年第12期48卷 1793-1803页

作者：王雪琴王双崔艳慧中南大学基础医学院人体解剖学与神经生物学系长沙410013 长沙医学院神经变性病基础与临床湖南省普通高等学校重点实验室长沙410219 中南大学湘雅医院检验科长沙410008

目的:脓毒症相关认知功能障碍是脓毒症患者常见的并发症,目前病理机制不明,缺乏有效的防治手段。盐诱导激酶(salt-induced kinase,SIK)是调节代谢、免疫、炎症反应等的重要分子,与多种神经系统疾病的发生和发展相关。本研究旨在探讨SIK... 详细信息

目的:脓毒症相关认知功能障碍是脓毒症患者常见的并发症,目前病理机制不明,缺乏有效的防治手段。盐诱导激酶(salt-induced kinase,SIK)是调节代谢、免疫、炎症反应等的重要分子,与多种神经系统疾病的发生和发展相关。本研究旨在探讨SIK在脓毒症小鼠海马中的表达,以及SIK抑制剂hg-9-91-01在脓毒症相关认知功能障碍中的作用及其机制。方法:首先,将C57BL/6小鼠随机分为对照组(Con组)和脓毒症模型组[脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)组]。LPS组小鼠以8 mg/kg的剂量腹腔注射LPS,Con组小鼠予注射等体积生理盐水。在注射后1、3、6 d取小鼠海马组织,分别采用实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative PCR,qPCR)和蛋白质印迹法检测SIK1、SIK2、SIK3的mRNA和蛋白质的表达水平。然后,将小鼠随机分为Con组、LPS组、SIK抑制剂组(hg组)。LPS组和hg组注射LPS构建脓毒症模型,hg组在注射LPS后的第3~6天以10 mg/kg的剂量腹腔注射hg-9-91-01,LPS组注射等体积溶媒。在注射LPS后的第7~11天进行Morris水迷宫实验(Morris water maze,MWM)以评估3组小鼠的认知功能。行为学检测后取3组小鼠的海马组织,采用qPCR检测炎症因子和小胶质细胞标志分子的mRNA表达水平,蛋白质印迹法检测诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、CD68、离子钙结合衔接分子1(ionized calcium binding adaptor molecule 1,Iba-1)、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体(NMDA receptor,NR)亚型、cAMP反应元件结合蛋白(cAMPresponse element-binding protein,CREB)调控的转录共激活因子1(CREB-regulated transcription coactivator 1,CRTC1)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)的蛋白质表达水平,免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)检测海马CA1区、CA3区、齿状回(dentate gyrus,DG)Iba-1阳性细胞的表达,并进行Sholl分析。结果:与Con组比较,LPS组小鼠海马组织SIK1、SIK2、SIK3的mRNA和蛋白质表达水平均上调(均Phg组小鼠的逃避潜伏期明显缩短,目标象限停留时间百分比增加(均Phg组TNF-α、IL-1β、IL-6、iNOS的mRNA表达均下调,而CD206和Arg-1的mRNA表达均上调(均Phg组iNOS、CD68、Iba-1的蛋白质表达均下调(均Phg组CA1、CA3、DG区Iba-1阳性细胞数量均减少(均Phg组小胶质细胞突起与同心圆的交点较LPS组明显增多(均Phg组小鼠海马突触相关蛋白NR1、NR2A、NR2B及IGF-1的蛋白质表达上调,p-CRTC1的蛋白质表达下调(均Phg-9-91-

关键词：脓毒症认知功能障碍盐诱导激酶 cAMP反应元件结合蛋白调控的转录共激活因子1 胰岛素样生长因子1 hg-9-91-01 神经炎症突触可塑性

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小分子化合物hg-9-91-01对TNBS诱导的小鼠肠炎治疗作用的研究

小分子化合物HG-9-91-01对TNBS诱导的小鼠肠炎治疗作用的研究

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作者：周倩南京大学

学位级别：硕士

克罗恩病(Crohn’s disease, CD)是一种慢性、易复发的胃肠道疾病。该疾病的发病机制比较复杂,基因、免疫、环境和微生物等多种因素均可引发肠道炎症反应。近年来CD的发病率显著上升,现有治疗手段又很难将其根治,因此针对CD的发病机制... 详细信息

克罗恩病(Crohn’s disease, CD)是一种慢性、易复发的胃肠道疾病。该疾病的发病机制比较复杂,基因、免疫、环境和微生物等多种因素均可引发肠道炎症反应。近年来CD的发病率显著上升,现有治疗手段又很难将其根治,因此针对CD的发病机制以及临床治疗策略的探索是当今医学的研究热点。临床上治疗CD的药物主要有水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂及新兴的各种生物制剂,它们对于该疾病都有比较好的治疗效果。但多少都有不尽如人意的地方,如：副作用大、疗效有局限性或是容易复发等。外科手术也只是针对严重的并发症(腹腔脓肿、肛瘘、梗阻等)患者,可以改善其生活质量但不能够根治。所以寻找新的疗效好且副作用小的药物对于CD显得非常重要。IL-10是机体免疫系统的重要细胞因子,它具有强大的抑炎作用,对于治疗炎症性疾病有非常重要的意义。提高IL-10的表达可能成为CD治疗的一种有效手段。Clark等人合成的小分子化合物hg-9-91-01能够有效的上调小鼠骨髓巨噬细胞中IL-10的表达,在此研究基础上,我们探究了hg-9-91-01对TNBS诱导的小鼠肠炎的治疗作用及其在体内发挥作用的可能机制。首先,我们成功构建了TNBS诱导的小鼠肠炎模型,用该化合物作为药物通过腹腔给药的方式进行了治疗并设立了药物梯度,通过体重变化、组织切片、免疫荧光和细胞因子检测等结果的分析表明：经过hg-9-91-01的治疗,小鼠的肠炎得到了有效的缓解,并表现出了药物浓度的依赖性。然后我们提取了小鼠腹腔巨噬细胞,从体外水平对hg-9-91-01的作用机制进行了探究,研究发现其能够促进CRTC3进入细胞核激活IL-10的转录,并抑制了几种重要促炎因子的表达。接着我们检测了结肠组织中P-CRTC3含量,证明了hg-9-91-01能够在小鼠体内促进CRTC3进入细胞核。本文的创新点在于用hg-9-91-01作为药物治疗TNBS诱导的小鼠肠炎并取得了很好的疗效,并对它在体内发挥作用的可能机制进行了初步探讨,为CD新药物的发现提供了新的思路和实验依据。

关键词：克罗恩病 hg-9-91-01 白介素-10 CRTC3 TNBS模型

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SIKs抑制剂对实验性小鼠肠炎的治疗作用及其机制研究

SIKs抑制剂对实验性小鼠肠炎的治疗作用及其机制研究

引用

作者：王文丽南京大学

学位级别：硕士

炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一类慢性、反复发作的胃肠道炎症性疾病,主要包括克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)两种类型。IBD的主要临床症状包括腹痛、腹泻、发热、便血和营养不... 详细信息

炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一类慢性、反复发作的胃肠道炎症性疾病,主要包括克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)两种类型。IBD的主要临床症状包括腹痛、腹泻、发热、便血和营养不良,部分CD患者可出现瘘管、肛周脓肿等并发症。近年来,IBD的发病率在全球范围内普遍升高,已逐渐成为一类严重影响人类健康的难治性疾病。IBD的发病机制十分复杂,至今尚未完全研究清楚。目前的研究结果认为,IBD的发病是遗传因素、环境因素和免疫因素共同作用的结果。其中,免疫系统的调节失衡对IBD发病至关重要。相关研究发现,IBD患者肠道黏膜中IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-γ等促炎因子的浓度可出现显著升高,而免疫调节因子如IL-10和TGF-β的水平则明显下降。对未出现严重并发症的患者来说,药物治疗是缓解IBD疾病症状的主要手段。传统药物如氨基水杨酸、抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂在IBD的治疗中具有重要意义,至今仍作为一线药物用于临床。但是长期使用这些药物会导致一些严重的不良反应,部分患者对药物的敏感度也会有所下降。随着人们对IBD发病机制的不断了解,靶向免疫系统的生物大分子药物被逐渐研发出来。TNF-α单克隆抗体是当前IBD临床治疗中使用最多的生物大分子类药物,对中重度CD患者的缓解和维持治疗非常有效。但TNF-α抗体对免疫调节的单方面抑制也会导致一些严重的不良反应,如瘙痒、红斑、迟发型超敏反应、继发性感染和一些自身免疫性疾病。在查阅文献的过程中,我们发现一类具有SIKs抑制能力的小分子化合物,这些化合物在体外不仅可以促进巨噬细胞内IL-10的合成,还可诱导巨噬细胞向抗炎表型转化,抑制IL-12、TNF-α等重要炎症因子的表达,理论上可用于IBD的治疗。hg-9-91-01是一种选择性SIKs抑制剂,我们选择该化合物作为实验对象,探究其在体内对肠炎的治疗效果及其可能的作用机制。为此,我们分别构建了TNBS和DSS诱导的小鼠肠炎模型,腹腔注射hg-9-91-01进行给药治疗。通过对小鼠的体重变化、结肠组织MPO活性变化、结肠组织炎症因子水平变化、结肠组织HE染色照片等实验结果进行分析,我们发现hg-9-91-01对实验性小鼠肠炎具有明显的治疗作用。进一步探究该化合物在体内的作用机制,我们发现hg-9-91-01可抑制结肠组织中SIKs的活性,促进CRTC3进入细胞核并激活下游IL-10信号通路,提高结肠组织内的IL-10水平,并抑制一些重要促炎因子的表达。该研究的意义在于发现小分子化合物hg-9-91-01对实验性小鼠肠炎具有明显的治疗效果,且SIKs信号通路是非常重要的IBD治疗靶点。hg-9-91-01作为SIKs抑制剂在动物实验中所表现出的显著治疗效果可为IBD治疗药物的研发提供新的思路。

关键词：炎症性肠病 SIKs hg-9-91-01 巨噬细胞 IL-10

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