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her2阳性乳腺癌疗效相关生物标志物研究进展

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中国临床药理学与治疗学 2023年第8期28卷 887-897页

作者：向奕玫张宁宁黄雨昕曾晓华重庆大学医学院重庆400030 重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心重庆400030

目前,乳腺癌是最常见的癌症,也是全世界女性癌症死亡的主要原因。其中,人表皮生长因子受体2(her2)阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%,此亚型乳腺癌具有高侵袭性且预后差的特点。随着抗her2靶向药物的兴起,该亚型患者的预后得到了极大的改... 详细信息

目前,乳腺癌是最常见的癌症,也是全世界女性癌症死亡的主要原因。其中,人表皮生长因子受体2(her2)阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%,此亚型乳腺癌具有高侵袭性且预后差的特点。随着抗her2靶向药物的兴起,该亚型患者的预后得到了极大的改善。然而,还是有部分患者对靶向药物的反应不佳,因此,挑选出能够预测治疗效果的生物标志物对于改善这部分患者的疗效起着至关重要的作用。本文阐述了her2阳性乳腺癌生物标志物,聚焦有关靶向治疗疗效的生物标志物的研究进展,希望为临床优化靶向治疗方案提供一些参考思路和线索。

关键词： her2阳性乳腺癌生物标志物靶向治疗

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her2阳性乳腺癌脑转移3例并文献复习

肿瘤防治研究 2015年第6期42卷 637-640页

作者：郑红梅吴新红原俊金立亭湖北省肿瘤医院乳腺科武汉430079

0引言乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤,晚期乳腺癌所占比例越来越高,脑转移成为晚期乳腺癌患者死亡的主要原因之一[1]。在乳腺癌不同亚型里,脑转移最多见的是her2阳性乳腺癌和三阴乳腺癌[2]。国内外学者对her2阳性乳腺癌发生脑转移的... 详细信息

0引言乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤,晚期乳腺癌所占比例越来越高,脑转移成为晚期乳腺癌患者死亡的主要原因之一[1]。在乳腺癌不同亚型里,脑转移最多见的是her2阳性乳腺癌和三阴乳腺癌[2]。国内外学者对her2阳性乳腺癌发生脑转移的流行病学、发病机制、治疗方法均进行了大量探索。本文通过回顾湖北省肿瘤医院3例her2阳性乳腺癌患者脑转移的发生时间、治疗手段、治疗经过以及疾病的转归,

关键词： her2阳性乳腺癌脑转移靶向治疗

her2阳性乳腺癌新辅助化疗联合双靶治疗的预后分析

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HER2阳性乳腺癌新辅助化疗联合双靶治疗的预后分析

作者：罗洁电子科技大学

学位级别：硕士

目的:人类表皮生长因子受体2(Human Epidernal Growth Factor Receptor2,her2)阳性乳腺癌占总乳腺癌分型的20%～30%,对于部分乳腺癌患者新辅助化疗联合双靶治疗已成为对于her2阳性乳腺癌患者的主要治疗方案。但新辅助联合双靶向仍有约60... 详细信息

目的:人类表皮生长因子受体2(Human Epidernal Growth Factor Receptor2,her2)阳性乳腺癌占总乳腺癌分型的20%～30%,对于部分乳腺癌患者新辅助化疗联合双靶治疗已成为对于her2阳性乳腺癌患者的主要治疗方案。但新辅助联合双靶向仍有约60%的患者无法达到病理完全缓解(Pathological Complete Response,pCR)。研究表明,全身的炎症反应水平可影响肿瘤细胞的形成和进展。本研究将通过分析患者临床信息、外周血免疫指标、肿瘤浸润淋巴细胞与术后病理完全缓解的相关性。方法:收集于2017年1月-2022年6月于四川省肿瘤医院乳腺外科中心就诊的her2阳性乳腺癌患者同时行新辅助联合双靶治疗共104列。依据Miller-Payne(MP)分级标准,将MP 5级分为pCR组,其余分为non-pCR组。汇总患者临床信息、外周血免疫指标、间质浸润淋巴细胞(stromal tumor-infiltrating lymphocytes,s TILs)水平的基线数据情况。采用SPSS 26.0软件,通过卡方检验进行单因素分析,Pher2阳性乳腺癌患者中,其中pCR组有61名,non-pCR组有43名。单因素分析结果显示,初潮年龄、肿瘤直径、临床淋巴结分期、雌激素受体(Estrogen Receptor,ER)表达情况、孕激素受体(Progesterone Receptor,PR)表达情况、TNM(Tumor Node Metastasis)分期、甘油三脂、胆固醇、热休克蛋白90、中性粒细胞/淋巴细胞(Neutrophil to Lymphocyte Ratio,NLR)、血小板/淋巴细胞(Platelet to Lymphocyte Ratio,PLR)、淋巴细胞/单核细胞(Lymphocyte to Monocytes,LMR)、全身免疫炎症指数(Systemic Immune Inflammation Index,SII)与是否达到pCR的相关性有统计学意义(pher2阳性乳腺癌患者新辅助治疗联合双靶向治疗并行乳腺癌手术后获得pCR的独立预测因素。结论:通过数据分析,由初潮年龄、胆固醇、LMR三个独立预测因子构建的nomogram预测模型对是否获得pCR有一定指导意义。

关键词： her2阳性乳腺癌外周血免疫指标肿瘤浸润淋巴细胞病理完全缓解

her2阳性乳腺癌ERBB3基因E928G突变型细胞功能的初步研究

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HER2阳性乳腺癌ERBB3基因E928G突变型细胞功能的初步研究

作者：韦光楠华南理工大学

学位级别：硕士

背景:人表皮生长因子受体(Human epidermal growth factor receptor,her/Erb B)家族包括her1(EGFR)、her2(ERBB2)、her3(ERBB3)、her4(ERBB4),在肿瘤的形成和生长中发挥了重要的作用。许多研究已表明ERBB3基因突变可通过激活PI-3K/AKT信号通路,对her2阳性乳腺癌的治疗产生耐药作用。然而,目前ERBB3基因突变对her2阳性乳腺癌的影响仍未有研究。目的:阐述在乳腺癌中ERBB3基因突变的情况;构建ERBB3 E928G突变型her2阳性乳腺癌细胞株,并对ERBB3 E928G突变的her2阳性乳腺癌细胞进行功能验证,为进一步研究ERBB3基因突变在乳腺癌的治疗奠定基础。方法:第一部分分析TCGA数据库中乳腺癌患者ERBB3基因变异的数据,发掘ERBB3基因的突变热点。收集就诊于广东省人民医院(Guangdong Provincial People’s Hospital,GDPH),经病理确诊为原发性浸润性乳腺癌、未经治疗的女性患者的原发肿瘤组织,进行二代基因测序,分析ERBB3基因在本研究中心的突变情况。第二部分通过构建ERBB3E928G突变的her2阳性乳腺癌细胞株,检测该细胞株ERBB3磷酸化水平及AKT磷酸化水平,验证ERBB3基因E928G突变能影响乳腺癌细胞功能。结果:第一部分在TCGA数据库中检测到乳腺癌ERBB3的变异频率为2.4%,主要的变异类型是错义突变,突变的位点集中于酪氨酸激酶区及胞外结构域Ⅱ,突变热点为V104L、G284R、D297Y、T355I、E928G。再对本研究中心纳入的384名乳腺癌患者的检测中发现,有13例患者有ERBB3变异,变异频率为3.4%(13/384)。最常见的变异类型是错义突变,本中心常见的突变热点为V104L、E928G。第二部分通过定点突变PCR技术构建了p CDH-ERBB3-E928G突变型重组质粒,经测序鉴定点突变结果与预期相符,突变质粒构建成功。慢病毒包装系统包装后提取病毒感染BT474、SKBR-3细胞,荧光显微镜下观察到荧光说明ERBB3蛋白在胞内表达正常,突变细胞株构建成功。经Western blot实验证实突变细胞株中ERBB3磷酸化水平及AKT磷酸化水平增高。结论:本中心人群中ERBB3常见的变异类型为错义突变,突变热点为E928G。在本中心乳腺癌人群中检测到的ERBB3变异类型和突变热点与TCGA数据库中报道的相同,均为错义突变。成功构建了ERBB3 E928G突变型her2阳性乳腺癌细胞株,并证实该突变细胞株ERBB3磷酸化水平及AKT磷酸化水平均有增高,为后续研究ERBB3对her2阳性乳腺癌治疗的影响奠定了基础。

关键词： her2阳性乳腺癌二代基因测序定点突变 ERBB3 E928G

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中国药学杂志 2024年第4期59卷 302-310页

作者：魏棒棒曹怿玮董春涛李德邦许飞飞司鑫鑫陈芸江苏海洋大学药学院江苏连云港222005 南京医科大学药学院南京211100

目的探究三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle,TCA)相关代谢物在人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,her2)阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药和敏感细胞中的水平变化,并筛选出与曲妥珠单抗耐药性相关的潜在生物标... 详细信息

目的探究三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle,TCA)相关代谢物在人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,her2)阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药和敏感细胞中的水平变化,并筛选出与曲妥珠单抗耐药性相关的潜在生物标志物。方法本研究采用基于超高效液相色谱串联质谱(ultra-high-performance liquid chromatography-mass spectrometry,UPLC-MS/MS)的靶向代谢组学方法检测曲妥珠单抗耐药细胞和敏感细胞中TCA相关代谢物(枸橼酸、顺式-乌头酸、异枸橼酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸和草酰乙酸)含量水平,并对该检测方法的线性、准确度和精密度进行考察。使用正交偏最小二乘法判别分析(orthogonal partial least-squares discrimination analysis,OPLS-DA)法比较耐药和敏感细胞中TCA相关代谢物的表达差异,以P1.5或her2阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药的诊断具有潜在价值。

关键词： her2阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药三羧酸循环相关代谢物靶向代谢组学生物标志物

PI3K/AKT信号通路与her2阳性乳腺癌患者总生存时间的相关性及验证分析

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解放军医学杂志 2018年第3期43卷 217-223页

作者：李慧李春晓南鹏王婷王劲松张竞尧窦娜马飞王海娟钱海利詹启敏国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室北京100021 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科北京100021

目的分析并验证与her2阳性乳腺癌患者总生存时间相关的关键分子靶点。方法首先,从TCGA数据库中分别下载Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期her2阳性乳腺癌患者生存时间及转录组数据,将Ⅰ/Ⅱ期患者根据总生存时间分为2年和8.5年两组,先利用edgeR软件包分... 详细信息

目的分析并验证与her2阳性乳腺癌患者总生存时间相关的关键分子靶点。方法首先,从TCGA数据库中分别下载Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期her2阳性乳腺癌患者生存时间及转录组数据,将Ⅰ/Ⅱ期患者根据总生存时间分为2年和8.5年两组,先利用edgeR软件包分析两组乳腺癌患者的差异基因,随后对差异基因进行KEGG通路富集;将Ⅲ/Ⅳ期患者根据总生存时间分为2年和7年两组,利用edgeR软件包分析差异基因并对其进行KEGG通路富集;最后分析与Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期her2阳性乳腺癌患者总生存时间均相关的共同调控通路。其次,利用KMplot(Kaplan-Meier plotter)数据库验证KEGG富集通路关键节点基因及其他基因与her2阳性乳腺癌患者总生存时间之间的相关性。最后,利用her2阳性乳腺癌细胞系BT474验证KEGG富集通路与抗her2治疗耐药之间的相关性。结果在Ⅰ/Ⅱ期her2阳性乳腺癌患者中,总生存时间2年者PI3K/AKT信号通路处于上调差异基因富集信号通路的第9位,而在Ⅲ/Ⅳ期总生存时间2年者中,PI3K/AKT信号通路位于上调差异基因富集信号通路的第2位。在Ⅰ/Ⅱ期与Ⅲ/Ⅳ期总生存时间均2年的患者共同上调的差异基因中,PI3K/AKT信号通路被富集于第1位。在PI3K/AKT通路中,PI3K和AKT(关键节点基因)、CFAP221和COL4A6(通路其他基因)高表达的患者总生存时间短于低表达患者。细胞验证实验显示,PI3K抑制剂能够增强her2小分子抑制剂对her2阳性乳腺癌细胞系BT474的生长抑制作用。结论 PI3K/AKT通路过度激活与her2阳性乳腺癌患者总生存时间短相关,并与her2阳性乳腺癌细胞抗her2治疗耐药相关。

关键词： TCGA数据库 PI3K/AKT信号通路 her2阳性乳腺癌

乳癌术后方对her2阳性乳腺癌复发转移中基质金属蛋白酶及其抑制因子的影响

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中国中西医结合杂志 2012年第11期32卷 1526-1530页

作者：吴雪卿邵士珺瞿文超冯佳梅高晴倩张婷婷万华上海中医药大学附属曙光医院乳腺科上海200021

目的观察乳癌术后方抗her2阳性乳腺癌复发转移的疗效,评估该方对her2阳性乳腺癌复发转移过程中基质金属蛋白酶及其抑制因子的影响,揭示其抗复发转移的作用机制。方法选用30周龄左右发瘤相当的人类表皮生长因子受体2(her2/neu)转基因自... 详细信息

目的观察乳癌术后方抗her2阳性乳腺癌复发转移的疗效,评估该方对her2阳性乳腺癌复发转移过程中基质金属蛋白酶及其抑制因子的影响,揭示其抗复发转移的作用机制。方法选用30周龄左右发瘤相当的人类表皮生长因子受体2(her2/neu)转基因自发乳腺癌小鼠FVB/neu,行原发肿瘤切除术,术后随机分为空白对照组、乳癌术后方组、赫塞汀组、联合用药组(乳癌术后方加赫赛汀),给药治疗4个月,评价复发肿瘤瘤积抑制率及肺转移抑制率;Western blot法检测治疗结束后各组小鼠复发肿瘤组织中基质金属蛋白酶-2、9(matrix metalloproteinase,MMP-2,9)及金属蛋白酶组织抑制因子-1、2(tissue inhibitor of metallo-proteinase,TIMP-1,2)的表达情况。结果治疗结束时空白对照组平均瘤积为(11.11±8.71)cm3,乳癌术后方组为(5.56±5.55)cm3,组间比较差异有统计学意义(P=0.037);空白对照组平均肺转移结节数为16个,乳癌术后方组为10个,乳癌术后方组肺转移抑制率达37.85%,但差异无统计学意义。乳癌术后方组活化的基质金属蛋白酶2(active-MMP2)表达较空白对照组、赫赛汀组及联合用药组均下调(P乳腺肿瘤复发具有抑制作用;能够减少细胞外基质的降解,增加对细胞外基质的保护作用,通过影响乳腺肿瘤细胞浸润转移的能力发挥抗复发转移作用。

关键词： her2阳性乳腺癌基质金属蛋白酶-2、9 基质金属蛋白酶组织抑制因子-1、2 中药复方

肿瘤浸润淋巴细胞在三阴性乳腺癌和her2阳性乳腺癌中作用的最新研究进展

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中国癌症杂志 2018年第12期28卷 928-934页

作者：吉芃龚悦狄根红复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科上海市乳腺肿瘤重点实验室复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032

在乳腺癌的所有亚型中,三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,her2)阳性型乳腺癌的恶性程度较高,越来越多的证据提示这两种亚型肿瘤病灶中肿瘤浸润淋巴细... 详细信息

在乳腺癌的所有亚型中,三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,her2)阳性型乳腺癌的恶性程度较高,越来越多的证据提示这两种亚型肿瘤病灶中肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TIL)所占百分比越高,患者的预后越好。但TIL并非单一种类细胞,其复杂的内部细胞成分导致在不同亚型乳腺癌患者或接受不同治疗的乳腺癌患者中,发挥的预后预测作用差异较大。本文就TIL的分类,TIL在TNBC、her2阳性乳腺癌中的作用和TIL相关免疫治疗策略的最新研究进展作一总结。

关键词：肿瘤浸润淋巴细胞三阴性乳腺癌 her2阳性乳腺癌免疫治疗

her2阳性乳腺癌患者新辅助化疗前后组蛋白甲基转移酶的变化与治疗失败的关系

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中国优生与遗传杂志 2023年第8期31卷 1626-1632页

作者：方敏娜吴翠婷彭丽艳王莉南方医科大学珠江医院药学部广东广州510280

目的探讨人表皮生长因子受体2(her2)阳性乳腺癌患者新辅助化疗前后组蛋白甲基转移酶的变化与治疗失败的关系。方法回顾性收集2020年4至2022年9月收治于南方医科大学珠江医院的151例女性her2阳性乳腺癌患者的临床资料,根据治疗效果的... 详细信息

目的探讨人表皮生长因子受体2(her2)阳性乳腺癌患者新辅助化疗前后组蛋白甲基转移酶的变化与治疗失败的关系。方法回顾性收集2020年4至2022年9月收治于南方医科大学珠江医院的151例女性her2阳性乳腺癌患者的临床资料,根据治疗效果的不同分为治疗有效组(n=128)和治疗失败组(n=23),治疗有效组年龄40~73岁,平均(55.68±3.45)岁;治疗失败组年龄41~72岁,平均(56.54±3.69)岁;对患者治疗失败的相关因素分析进行单因素和多因素分析并构建列线图模型进行模型验证;采用平滑曲线拟合分析组蛋白甲基转移酶与治疗失败的曲线关系。结果治疗失败与是否进行抗her2治疗、孕激素受体(PR)和雌激素受体(ER)状态、SET结构域包含蛋白2(SETD2)表达水平以及是否发生淋巴结转移和远处转移有关,且均为治疗失败的独立危险因素(Pher2治疗为保护因素(P0.05);平滑曲线拟合结果显示,SETD2表达水平与治疗失败的发生呈线性负相关关系,随着SETD2表达水平的降低,患者治疗失败的风险明显增加;列线图预测模型总分397分,对应治疗失败概率为76.12%,经验证模型安全性和实用性较强。结论 her2阳性乳腺癌患者新辅助化疗前后SETD2表达水平的变化与治疗失败有显著相关性,且ER和PR状态、SETD2表达水平以及发生淋巴结转移和远处转移均为治疗失败的独立危险因素,临床应得到重点关注,以提高治疗效果。

关键词： her2阳性乳腺癌新辅助化疗组蛋白甲基转移酶治疗失败