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Intracellular hSP70L1 inhibits human dendritic cell differentiation by promoting h2ak119ub1 and h3K27me3 histone modifications

Intracellular HSP70L1 inhibits human dendritic cell differen...

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第十三届全国免疫学学术大会

作者： Lin Yi Zhiqing Li Tianju hu Juan Liu Xuetao Cao Shuxun Liu Second Military Medical University

Epigenetic regulation of immune cell differentiation and function has been attracting increasing attention due to its relevance for autoimmune diseases and ***, the roles and mechanisms of epigenetic regulators in human dendritic cell(DC) differentiation remain poorly *** previous work showed that extracellular heat shock protein hSP70L1 is a potent adjuvant of Th1 responses via stimulating DCs, and implied that intracellular hSP70L1 might also be involved in DC differentiation and ***, we demonstrate that intracellular hSP70L1 inhibits human DC differentiation by suppressing MhC and costimulatory molecule expression, in contrast to the adjuvant activity of extracellular *** stability of intracellular hSP70L1 is dependent on DNAJC2, which together form the mammalian ribosome-associated complex, and is a known epigenetic ***, intracellular hSP70L1 inhibits the recruitment of Ash1l and DNAJC2 to the promoter regions of costimulatory and MhC genes, and thereby maintains the repressive histone modifications, h2ak119ub1 and ***, our study reveals that intracellular hSP70L1 is an inhibitor of human DC differentiation via promoting h2ak119ub1 and h3K27me3 histone *** results provide new insights into the epigenetic regulation of cell differentiation by intracellular hSP70L1.

关键词： hSP70L1 Monocyte-derived dendritic cell Differentiation histone modification h3K27me3 h2ak119ub

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髓系恶性肿瘤中抑癌通路ASXL1-PTEN/akT的失调

髓系恶性肿瘤中抑癌通路ASXL1-PTEN/AKT的失调

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作者：夏贤友天津医科大学

学位级别：硕士

表观遗传调控是个体发育过程中细胞命运维持和转变的关键机制之一。表观遗传调控蛋白在其中起着关键作用,其中包括Polycomb蛋白家族（polycomb group,Pc G）和Trithorax蛋白家族（trithorax group,Trx G）,他们在基因转录调控中往往互... 详细信息

表观遗传调控是个体发育过程中细胞命运维持和转变的关键机制之一。表观遗传调控蛋白在其中起着关键作用,其中包括Polycomb蛋白家族（polycomb group,Pc G）和Trithorax蛋白家族（trithorax group,Trx G）,他们在基因转录调控中往往互相拮抗,Pc G蛋白可以促进染色质的关闭,维持基因沉默,Trx G则可以促进染色质的开放,激活基因表达,他们一起共同协调关键基因的表达水平。在人类肿瘤中表观遗传调控相关基因的突变是普遍存在的,比如ASXL1,EZh2,BMI1等。本论文重点关注的ASXL1（Additional sex combs like 1）基因在髓系恶性血液病中存在高频突变。有研究表明ASXL1与BAP1形成复合体,特异地去除组蛋白h2A第119位赖氨酸的单泛素化（h2ak119ub1）。然而,ASXL1在转录调控和肿瘤抑制方面的机制仍然不是很清楚。为了探究Asxl1基因缺失在髓系恶性转化过程中的影响,我们在小鼠髓系祖细胞32D中敲除Asxl1,通过细胞增殖实验和细胞凋亡检测,发现Asxl1缺失的32D细胞可以不依赖IL-3生长,抑制了细胞凋亡。为了探究Asxl1基因缺失促进32D细胞恶性转化的机制,根据RNA-seq结果和以往研究,我们发现这其中部分原因是由于PI3K/akT信号通路的持续激活。由于Pten是akT活性的关键负调控因子,我们进一步证实Asxl1缺失导致PTEN在IL-3缺乏情况下无法激活,从而导致PI3K/akT信号通路持续激活。接下来,我们通过Ch IP-q PCR证实IL-3缺失可以诱导Asxl1、Bap1在Pten启动子特异性富集,促进h2ak119去泛素化;Asxl1缺失导致Pten启动子上仍然保持高水平的h2ak119ub1。并且,我们通过对正常血细胞和骨髓恶性肿瘤表达谱分析,发现在人类正常血细胞中,ASXL1和PTEN的表达水平是成正相关的,而在人类骨髓恶性肿瘤中,ASXL1突变与PTEN的低表达水平相关。为了将小鼠结果与临床样本或数据建立相关性,为临床治疗提供理论基础,我们使用akT抑制剂MK2206处理ASXL1下调或突变的髓系恶性肿瘤细胞和未突变的细胞,利用MTS检测细胞对抑制剂的敏感性,发现ASXL1下调或突变的髓系恶性肿瘤细胞对akT抑制剂MK2206具有更高的敏感性,IC显著降低。并且我们还利用细胞集落形成实验,验证在临床样本中也有类似的结果。综上,这项研究将PTEN/akT信号轴与髓系恶性肿瘤的表观遗传学改变联系起来,同时发现ASXL1缺失的髓系恶性肿瘤对akT抑制剂MK2206更敏感,这也为ASXL1缺失的肿瘤基于机制的治疗提供了理论基础。

关键词： Asxl1 PTEN akT MK2206 h2ak119ub

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