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h102-bd经鼻腔给药后对PAP双转基因AD小鼠行为学及脑内APP和Aβ蛋白表达的影响

天津医科大学学报 2017年第5期23卷 385-388页

作者：孙凤仙徐淑梅天津医科大学生理学与病理生理学系天津300070

目的:观察β片层阻断肽h102-bd经鼻腔给药后对PAP双转基因阿尔茨海默病(AD)模型小鼠行为学、脑内APP及Aβ蛋白表达的影响。方法:将PAP转基因小鼠随机分为模型组和h102-bd给药组,并设同月龄同背景C57BL/6J小鼠为正常对照组。鼻腔给药4周... 详细信息

目的:观察β片层阻断肽h102-bd经鼻腔给药后对PAP双转基因阿尔茨海默病(AD)模型小鼠行为学、脑内APP及Aβ蛋白表达的影响。方法:将PAP转基因小鼠随机分为模型组和h102-bd给药组,并设同月龄同背景C57BL/6J小鼠为正常对照组。鼻腔给药4周后行Morris水迷宫实验,利用免疫组织化学方法和Western blot方法测定小鼠脑内APP和Aβ蛋白的表达。结果:(1)Morris水迷宫结果显示鼻腔给予h102-bd后AD模型鼠的空间记忆能力有了明显的提高。(2)免疫组化及Western blot结果显示,h102-bd可显著降低AD模型鼠脑内APP及Aβ蛋白表达。结论:β片层阻断肽h102-bd经鼻腔给药后对AD有一定的治疗作用。

关键词： h102-bd 鼻腔给药 Morris水迷宫阿尔茨海默病小鼠

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β片层阻断肽的药效、药代及毒理学研究

β片层阻断肽的药效、药代及毒理学研究

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作者：孙凤仙天津医科大学

学位级别：硕士

目的:经鼻腔给予β片层阻断肽h102-bd及hPYD,观察药物对APP/PS1双转基因AD模型鼠的行为学、脑内APP及Aβ表达的影响,并进行h102-bd的药物动力学、组织分布情况和急性毒性作用研究。方法:1.将APP/PS1双转基因小鼠随机分为模型组、h102-B... 详细信息

目的:经鼻腔给予β片层阻断肽h102-bd及hPYD,观察药物对APP/PS1双转基因AD模型鼠的行为学、脑内APP及Aβ表达的影响,并进行h102-bd的药物动力学、组织分布情况和急性毒性作用研究。方法:1.将APP/PS1双转基因小鼠随机分为模型组、h102-bd组及hPYD组,并设同月龄同背景C57BL/6J小鼠为正常对照组。药物治疗组小鼠分别鼻腔给予h102-bd或hPYD药液,5 μl/d;模型组及正常组鼻腔给予生理盐水,5 μl/d。给药30天后行Morris水迷宫检测APP/PS1双转基因小鼠的空间记忆的改变。2.行为学检测结束后,取脑,一侧分离海马及皮层保存于-80℃,用于western blot检测脑内Aβ的表达;一侧脑组织置于4%多聚甲醛中固定,用于免疫组化法检测脑内APP及Aβ的表达。3.将SD大鼠随机分为5个不同剂量给药组和空白组。经单次鼻腔给不同浓度的药物溶液20 μl,观察大鼠的精神状态、行为等情况,于给药前、给药后第1天、第3天、第7天及第14天称体重,比较各组大鼠体重增长情况;第14天处死大鼠,取空白对照组及最大给药组主要脏器称重,比较各组大鼠脏器系数;将所取脏器固定于4%多聚甲醛中,做hE染色,比较各组大鼠脏器的组织学变化。4.将SD大鼠随机分为空白组及给药组,给药后不同时间点取血及各组织脏器,测定不同时间点血液及各器官的放射性强度。结果:***水迷宫检测各组小鼠空间学习记忆能力。(1)定位航行实验结果:与正常组小鼠相比,模型组小鼠的逃避潜伏期显著延长(Ph102-bd及hPYD给药组的逃避潜伏期显著缩短(P0.05)。(2)空间探索实验结果:与正常组小鼠相比,模型组穿越隐性平台的次数明显减少(Ph102-bd及hPYD给药组小鼠跨越隐性平台的次数明显增多(P0.05)。2.对APP/PS1双转基因小鼠脑内APP及Aβ表达的影响(1)免疫组化染色结果:与正常组相比,模型组小鼠脑内阳性细胞数较多,阳性细胞率明显提高(Ph102-bd及hPYD给药组小鼠脑内阳性细胞率较模型组显著降低(P0.05)。(2)western blot实验结果:与正常组相比,模型组小鼠脑内Aβ表达显著增多(Ph102-bd及hPYD给药组小鼠脑内Aβ的表达均显著降低,与模型组相比有显著性差异(P0.05)。3.各给药组大鼠未出现精神萎靡等异常情况,体重增加及脏器系数与空白对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。病理切片染色结果显示最大量给药组大鼠主要脏器未出现明显的病理学改变。4.单次鼻腔给药后药物在血液及脑内降解较快,所有组织在给药后4h达到最大药物浓度;给药后药物及其代谢产物主要分布在肾脏、肝脏、肺脏及淋巴结等部位。结论:h102-bd及hPYD经鼻腔给药后能够显著提高AD模型鼠的学习记忆能力,降低脑内APP及Aβ表达,对AD有治疗作用;急性毒性实验表明h102-bd的安全性良好;h102-bd在血液及脑内代谢较快,药物及其代谢产物主要聚集在在肾脏、肝脏、肺脏及淋巴结等部位。

关键词： h102-bd hPYD APP/PS1 双转基因小鼠 Morris水迷宫急性毒性药代动力学

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