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意向性运动干预影响局部脑缺血大鼠glua2和N-cadherin表达的影响

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昆明医科大学学报 2022年第3期43卷 21-26页

作者：蒋雯梅松李海江蒋国梁黄丹昆明医科大学第一附属医院神经内科云南昆明650032 昆明同仁医院肾脏内分泌科云南昆明650228

目的研究意向性运动干预治疗对大脑局部缺血大鼠行为学及梗死灶周围组织中glua2和Ncadherin表达的影响。方法利用鱼线栓堵法将大鼠制成大脑中动脉栓塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型共144只,随机分成模型(MCAO)组、生活... 详细信息

目的研究意向性运动干预治疗对大脑局部缺血大鼠行为学及梗死灶周围组织中glua2和Ncadherin表达的影响。方法利用鱼线栓堵法将大鼠制成大脑中动脉栓塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型共144只,随机分成模型(MCAO)组、生活环境变化(environment modification,EM)组、普通康复训练(control rehabilitstion,CR)组和意向性运动干预(willed movement,WM)组,每组根据术后时间划分为7 d、15 d、30 d 3个亚组。对各组研究对象的行为变化进行观察分析,通过免疫组化技术研究脑梗死灶周围组织中glua2和N-cadherin蛋白水平。结果再灌7 d、15 d、30 d,意向性运动干预组的攀爬频率显著高于EM及CR组(Pglua2、N-cadherin蛋白表达量都更高(Pglua2和N-cadherin的表达,提高突触可塑性。

关键词：局灶性脑缺血意向性运动突触可塑性 glua2 N-cadherin

原代培养海马神经元成熟过程中PSD95与glua2的分布

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中国药理学通报 2021年第6期37卷 828-832页

作者：颜颖慧杨梦婕王梅杜娆朱增燕苏州大学附属儿童医院江苏苏州215000

目的探讨体外培养大鼠海马神经元成熟过程中突触后致密蛋白-95(postsynaptic density-95,PSD95)与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑(α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate,AMPA)受体亚基glua2的分布情况。方法采用原代大鼠海马神经元分别培养至4(days in vitro,DIV)、7 DIV、14 DIV及20 DIV,通过细胞免疫荧光实验标记神经元内PSD95和glua2,由激光共聚焦显微镜在60倍下拍摄记录,并进行共定位分析。结果随着神经元的成熟,PSD95逐渐呈点状密集分布于树突和树突棘;glua2则在胞体、轴突、树突及树突棘均匀分布;4DIV和7DIV神经元树突部位PSD95与glua2的Pearson相关系数分别为0.830±0.033和0.734±0.019,显示强烈的共定位;而在14DIV和20DIV二者的Pearson相关系数则为0.547±0.021和0.574±0.024,呈现中等程度相关。结论glua2在原代海马神经元成熟过程中胞内分布无特异性,PSD95的胞内功能定位依赖于树突棘状结构的产生,而glua2与PSD95在成熟神经元树突棘的共定位提示在此树突棘存在着包含AMPA受体的稳定突触。

关键词：海马神经元原代培养突触后致密蛋白-95 AMPA受体 glua2 分布

AMPA受体内化抑制剂glua2-3Y对慢性脑低灌注模型大鼠认知功能及突触后蛋白表达的影响

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中华行为医学与脑科学杂志 2021年第10期30卷 865-872页

作者：吴丽阳朱虹章军建武汉大学中南医院神经内科武汉430071

目的探究α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid, AMPA)受体内化抑制剂glua2-3Y对慢性脑低灌注大鼠认知功能及海马突触后蛋白表达的影响。方法 48只成年雄性SD大鼠按照随机数字... 详细信息

目的探究α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid, AMPA)受体内化抑制剂glua2-3Y对慢性脑低灌注大鼠认知功能及海马突触后蛋白表达的影响。方法 48只成年雄性SD大鼠按照随机数字表法分为Sham组、2VO组、高剂量glua2-3Y组和低剂量glua2-3Y组, 每组12只。采用双侧颈总动脉永久性结扎法(two vessel occlusion, 2VO)构建慢性脑低灌注模型, 其中Sham组行假手术。高剂量glua2-3Y组和低剂量glua2-3Y组分别腹腔注射剂量为3 μmol/kg和0.03 μmol/kg的glua2-3Y, 1次/d, 共2周, 2VO组和Sham组大鼠腹腔注射对照肽。采用Morris水迷宫和新物体识别实验评测大鼠的学习记忆能力, 免疫印迹法评测大鼠海马Akt1、GSK3β(glycogen synthase kinase-3β)、p-GSK3β、glua2和PSD-95(postsynaptic density-95)的表达, 免疫荧光法评测大鼠海马glua2和PSD-95的表达。采用SPSS 23.0进行数据分析, 组间比较采用单因素方差分析, Morris水迷宫结果采用重复测量方差分析, 两两比较采用独立样本t检验。结果 (1)重复测量方差分析结果显示, 在Morris水迷宫实验中, 各组大鼠逃避潜伏期的分组与时间的交互作用不显著(F=0.79, P>0.05), 组别主效应与时间主效应均显著(F=24.44, 40.42, 均P2VO组大鼠的逃避潜伏期较Sham组长(t=5.87, Pglua2-3Y组和高剂量glua2-3Y组大鼠的逃避潜伏期均明显短于2VO组(t=2.20, 3.41, 均Pglua2-3Y组与低剂量glua2-3Y组的逃避潜伏期差异无统计学意义(t=1.37, P>0.05)。2VO组的目标象限停留时间和分辨系数[(14.57±1.40)s, (0.15±0.10)]均明显低于Sham组[(23.71±2.57)s, (0.40±0.06)](t=3.23, 2.24, 均Pglua2-3Y组[(20.19±1.53)s]和低剂量glua2-3Y组[(20.31±2.06)s]的目标象限停留时间均较2VO组长(t=2.71, 2.35, 均Pglua2-3Y组(0.47±0.10)和低剂量glua2-3Y组(0.59±0.06)的新物体辨别系数均高于2VO组(t=2.21, 3.94, 均P2)免疫印迹实验中, 2VO组大鼠海马组织PSD-95和glua2表达较Sham组明显减少(t=2.31, 2.20, 均Pglua2-3Y组PSD-95表达(1.026±0.056)较2VO组[(0.760±0.061)]显著增加(t=2.49, Pglua2-3Y组PSD-95表达与2VO组比较差异无统计学意义(t=0.96, P>0.05)。低剂量glua2-3Y组的glua2表达高于2VO组[(1.130±0.087), (0.766±0.080), t=2.37, Pglua2-3Y组与2VO组间glua2的表达差异无统计学意义(t=1.06, P>0.05)。(3)免疫荧光结果显示, 与Sham组比较, 2VO组大鼠PSD-95和glua2的表达均减少(t=4.23, 2.57, 均P2VO组比较, 高剂量glua2-3Y组与低剂量glua2-3Y组的PSD-95和glua2均显著增加, 差异有统计学意义[PSD-95: (7.757±0.578), (12.057±0.578),t=3.14, 6.96,均Pglua2: (9.721±0.950), (16.610±0.950),t=4.56, 9.34,均P2.03, 0.30, 4.76, 3.57,均P2VO组的Akt1、p-GSK3β及p-GSK3β/GSK3β百分比均降低, 差异有统计学意义(t=3.00, 2.81, 3.17,均P2VO组比较, 低剂量glua2-3Y组和高剂量glua2-3Y组Akt1、p-GSK3β和p-GSK3β/GSK3β百分比均显著升高, 差异有统计学意义(Akt1:t=2.05, 5.20,均P2.49, 4.15,均P<0.05;p-GS

关键词：慢性脑低灌注认知 AMPA受体内化糖原合成酶激酶3β Akt1 PSD-95 glua2 大鼠

AMPA receptor trafficking in inflammation-induced dorsal horn central sensitization

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Neuroscience Bulletin 2012年第2期28卷 111-120页

作者： Yuan-XiangTao Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine Johns Hopkins University School of Medicine BaltimoreMaryland 21205 USA

Activity-dependent postsynaptic receptor trafficking is critical for long-term synaptic plasticity in the brain, but it is unclear whether this mechanism actually mediates the spinal cord dorsal hom central sensitization （a specific form of synaptic plasticity） that is associated with persistent pain. Recent studies have shown that peripheral inflammation drives changes in ct-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor （AMPAR） subunit trafficking in the dorsal horn and that such changes contribute to the hypersensitivity that underlies persistent pain. Here, we review current evi- dence to illustrate how spinal cord AMPARs participate in the dorsal hom central sensitization associated with persistent pain. Understanding these mechanisms may allow the development of novel therapeutic strategies for treating persistent pain.

关键词： dorsal horn glua1 glua2 inflammation persistent pain receptor trafficking

AMPAR亚基glua1和glua2胞内端（CTD）在突触缩放中的功能研究

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AMPAR亚基GluA1和GluA2胞内端（CTD）在突触缩放中的功能研究

作者：韩利芳东南大学

学位级别：硕士

稳态可塑性作为一种细胞内调节机制,能够平衡LTP和LTD带来的变化,维持神经元网络活动的稳定,将神经元的兴奋性稳定在一定的范围之内。研究的最为广泛的稳态可塑性的形式是突触缩放,主要表现为突触后AMPA受体(AMPAR)的改变。虽然研究表明... 详细信息

稳态可塑性作为一种细胞内调节机制,能够平衡LTP和LTD带来的变化,维持神经元网络活动的稳定,将神经元的兴奋性稳定在一定的范围之内。研究的最为广泛的稳态可塑性的形式是突触缩放,主要表现为突触后AMPA受体(AMPAR)的改变。虽然研究表明,AMPAR的CTD对AMPAR转运,以及LTP和LTD的表达都至关重要,但AMPAR主要亚基glua1和glua2,以及它们的CTD在突触缩放中的具体作用尚不明确。迄今为止,主要是通过多肽抑制或体外转染的方法来操控CTD,从而达到研究AMPARs在突触缩放中作用的目的,但这些方法存在特异性的问题,并且也不能解释清楚内源性glua1和glua2的功能。在本课题中,我们使用了两种内源性glua1和glua2的CTD被特异性改变的转基因敲入小鼠模型,两种突变小鼠分别是:glua1,其中glua1的CTD被glua2的CTD替代;glua2,其中glua2的CTD被glua1的CTD替代。通过电生理、生物化学以及动物行为等一系列实验手段我们得到了以下发现:glua2 CTD对TTX诱导的突触放大(scaling up)至关重要,其主要是通过调节AMPAR转运发挥作用;而glua1 CTD对bicuculline诱导的突触缩小(scaling down)重要。这些结果表明内源性glua1和glua2的CTD在突触缩放中发挥不同的作用。

关键词：稳态可塑性突触缩放 glua1 glua2 CTD

伏隔核突触分化诱导基因1在小鼠慢性社交挫败应激中的作用研究

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伏隔核突触分化诱导基因1在小鼠慢性社交挫败应激中的作用研究

作者：张浩珞四川大学

学位级别：硕士

背景:抑郁症(depression)是一种以长时期心境低落为主要临床特征的心理疾病,常伴有焦虑、思维迟缓、认知功能损害等症状,严重影响患者的社会心理功能和生活质量。全球共有超3.5亿人患抑郁症,给世界带来了巨大的社会和经济负担。我国抑... 详细信息

背景:抑郁症(depression)是一种以长时期心境低落为主要临床特征的心理疾病,常伴有焦虑、思维迟缓、认知功能损害等症状,严重影响患者的社会心理功能和生活质量。全球共有超3.5亿人患抑郁症,给世界带来了巨大的社会和经济负担。我国抑郁症患者人数超9500万,终身患病率为6.9%。抑郁症极易复发,现有的药物治疗和心理干预方法只能控制患者的抑郁症状,难以根治。因此,全面了解抑郁症的发病机制、开发更具疗效的治疗药物是当前国内外神经科学领域的重点和热点。研究发现,在抑郁症的发病机制中,谷氨酸能机制起着十分重要的作用。谷氨酸能系统在抑郁症患者和动物模型中发生显著的异常变化,导致兴奋性突触的可塑性变化,从而干扰神经系统的正常功能。其中,以离子型谷氨酸受体—n-甲基-d-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid,AMPA)受体的变化最为明显。NMDA受体在抑郁症中的作用研究较为清晰,特别是氯胺酮(Ketamine)作为NMDA受体拮抗剂,对难治疗性抑郁症具有快速的抗抑郁作用。另有研究表明,AMPA受体依赖的神经传递和可塑性变化在抑郁症的病理生理过程和治疗中有着更重要的作用,探索AMPA受体在抑郁症中的调控机制,有助于全面了解抑郁机制及研发抗抑郁新靶标药物。慢性社交挫败应激(Chronic Social Defeat Stress,CSDS)是抑郁症研究中应用最多的一种动物模型,它能很好的模拟慢性压力所致的抑郁症表型。此外,小鼠皮质酮诱导应激模型、小鼠慢性束缚应激模型及小鼠微挫败应激模型等也是抑郁常用的动物模型。目的:模仿人类抑郁症建立小鼠慢性社交挫败应激模型,通过转录组学技术研究应激后小鼠伏隔核脑区基因表达变化情况,发掘与抑郁相关的调控通路(AMPA受体调控通路),筛选有深入研究价值的差异表达基因,并验证其在多种动物抑郁症模型中的作用,从而更全面了解抑郁症的发病机制。方法:(1)首先构建小鼠慢性社交挫败应激模型,检测应激后小鼠的抑郁样行为。利用转录组学技术检测应激小鼠伏隔核脑区基因表达变化,挖掘出表达差异显著变化的基因,并对基因调控通路进行归类总结。(2)选取差异表达基因——突触分化诱导基因1(Synaptic differentiation inducing gene 1,Syn DIG1)为研究对象,利用Western blot方法检测Syn DIG1蛋白在慢性社交挫败应激、慢性束缚应激及皮质酮诱导应激等三种不同抑郁模型小鼠伏隔核中的表达情况,并对比研究Syn DIG1蛋白在海马及前额叶皮质的表达水平。(3)以差异表达基因Syn DIG1为靶点构建神经元特异表达的Syn DIG1基因干扰腺相关病毒(AAV-Syn DIG1sh RNA),用于沉默Syn DIG1基因表达。伏隔核注射AAV-Syn DIG1sh RNA后,观察对应激小鼠抑郁样行为的影响。(4)通过Western blot和CO-IP方法检测应激后小鼠伏隔核脑区Glu A2的表达和Syn DIG1-Glu A 2相互作用的变化。构建特异性阻断Syn DIG1与Glu A2结合的干扰肽,研究伏隔核注射干扰肽后能否减轻应激小鼠的抑郁样行为。(5)检测应激小鼠伏隔核中兴奋性突触蛋白——突触后密度蛋白95(Postsynaptic density protein-95,PSD-95)的表达变化,探索应激前后伏隔核兴奋性突触数量的变化情况。结果:(1)成功构建小鼠慢性社交挫败应激模型。通过转录组学研究发现,应激后小鼠伏隔核脑区中共有1513个基因的表达发生显著性变化,其中以谷氨酸能突触通路和神经活性配体—受体相互作用通路中相关基因的表达变化最为显著,突触蛋白和受体相关基因的表达也明显改变。(2)Syn DIG1蛋白在慢性社交挫败应激小鼠伏隔核脑区中表达显著增加,但海马和前额叶皮质脑区中未见显著变化。在慢性束缚应激和皮质酮诱导应激小鼠伏隔核脑区中,Syn DIG1蛋白表达也显著升高。(3)小鼠伏隔核脑区注射神经元特异性表达的AAV-Syn DIG1sh RNA后,能够减轻应激引起的抑郁样行为症状,提示Syn DIG1在抑郁形成中发挥重要作用。(4)慢性社交挫败应激小鼠伏隔核组织和胞膜Glu A2表达显著增加,Syn DIG1-Glu A2相互作用增强。应用AAV-Syn DIG1sh RNA降低Syn DIG1蛋白表达后,Glu A2表达水平降低并趋近正常水平。伏隔核注射干扰肽IP-12特异性阻断Syn DIG1与Glu A2的结合,显著减轻应激小鼠的抑郁样行为,这些结果表明Syn DIG1-Glu A2是参与抑郁调节的一个重要机制。(5)慢性社交挫败应激后小鼠伏隔核PSD-95表达量显著增加

关键词：抑郁症 SynDIG1 glua2 突触可塑性转录组学

Selective modulation of glutamatergic projections from the ventral CA1 to infralimbic cortex on context-induced reinstatement of heroin seeking

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