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Mechanism of p53 downstream effectors p21 and gadd45 in DNA damage surveillance

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Science China(Life Sciences) 1999年第4期42卷 427-434页

作者：孟祥兵董燕孙志贤 1. Department of Biochemistry Institute of Radiation Medicine 100850 Beijing China

Both p21( WAF1/CIP1) and gadd45 were activated in a p53-dependent manner in MCF-7 cells after being exposed to ionizing radiation. In order to investigate their roles in DNA damage surveillance, p21as/MCF-7 cells stably transfected by p21 antisense expression plasmid pC-WAFl-AS and gadd45as/MCF-7 stably transfected by gadd45 antisense expression plasmid pCMVas45 were established. It was observed that G1 arrest induced by radiation was significantly reduced in gadd45as/MCF-7 cells as well as in p21as/MCF-7 cells. Repair of radiation damaged report gene greatly reduced in gadd45asMCF-7 and p21as/MCF-7 cells. Apoptosis significantly increased in p21as/MCF-7 after exposure to radiation. These results suggest that both p21 and gadd45 support cellular survival by taking roles in G1 arrest and DNA repair, furthermore, p21 protects cells from death by inhibiting apoptosis after exposure to ionizing radiation.

关键词： p21 gadd45 G1 arrest DNA repair apoptosis.

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gadd45在抗肿瘤治疗中的研究进展

肿瘤 2015年第9期35卷 1051-1056页

作者：郭鑫郭炜董稚明河北医科大学第四医院河北省肿瘤研究所病理研究室河北石家庄050000

生长抑制和DNA损伤诱导45蛋白(growth arrest and DNA damageinducible 45,gadd45)家族在DNA修复、细胞周期调控及衰老与基因毒性应激反应等多种细胞功能中起着重要的调节作用。大量研究结果显示,gadd45在肿瘤细胞中参与了多种细胞信号... 详细信息

生长抑制和DNA损伤诱导45蛋白(growth arrest and DNA damageinducible 45,gadd45)家族在DNA修复、细胞周期调控及衰老与基因毒性应激反应等多种细胞功能中起着重要的调节作用。大量研究结果显示,gadd45在肿瘤细胞中参与了多种细胞信号通路的调控,其表达的缺失与肿瘤的形成及进展密切相关。此外,许多抗肿瘤物质都是通过gadd45来发挥其抑制肿瘤生长作用的。本文总结并讨论了gadd45在多种肿瘤中的表达及调控机制,以及在多种抗肿瘤药物中的具体作用机制,以期为恶性肿瘤化疗策略的制定及新型药物的研发提供可靠的理论依据。

关键词：肿瘤抗肿瘤联合化疗方案 gadd45

The histone deacetylase inhibitor trichostatin A induces cell cycle arrest and rapid upregulation of gadd45β in LS174T human colon cancer cells

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Advances in Biological Chemistry 2012年第1期2卷 43-50页

作者： Tomoyuki Taniguchi Jun Iwashita Jun Murata Kenji Ueda Tatsuya Abe Faculty of Bioresource Sciences Akita Prefectural University Akita Japan

Histone deacetylase (HDAC) inhibitors are considered as promising therapeutic agents against several malignant diseases because they inhibit cancer cell proliferation. The stress sensor genes of the growth arrest and DNA damage-inducible protein (gadd45) family exhibit disordered expression in several types of malignant diseases and are thus a novel target for cancer therapy. However, there have been only few investigations of whether HDAC inhibitors affect the expression of gadd45 genes. We examined the effects of a HDAC inhibitor, trichostatin A (TSA), on the time-dependent expression of gadd45 genes in the human colon cancer cell line LS174T. Addition of TSA to LS174T cells induced inhibition of cell proliferation by arresting the cell cycle. We found that TSA treatment of LS174T cells induced rapid upregulation of gadd45β mRNA expression within 15 min, reaching a peak level at 3 h. Although the time-dependent expression pattern of gadd45β mRNA was similar to that of gadd45β mRNA, the peak level of gadd45β was lower than that of gadd45β. TSA treatment also upregulated the mRNA level of p21Waf1/Cip1, a prolif- eration inhibitor, after 3 h, but downregulated the mRNA levels of cyclin D1, a proliferation inducer, after 3 h, and of c-Myc after 1 h. TSA treatment induced a certain level of apoptosis, but the mRNA level of p53, a potent apoptosis inducer, was down-regulated after 3 h. These results suggest that the up-regulation of p21Waf1/Cip1 and apoptosis was independent of p53 and that the early upregulation of gadd45β gene, which precedes the upregulation of p21Waf1/Cip1 and the downregulation of cyclin D1, are important in TSA-treated LS174T cells.

关键词： Histone Deacetylase Inhibitor gadd45 Genes Trichostatin A LS174T Cells

siRNA干扰gadd45联合顺铂对人卵巢癌细胞增殖及凋亡的影响

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中国老年学杂志 2014年第6期34卷 1595-1597页

作者：章俊贵阳医学院肿瘤医院病理科贵州贵阳550004

目的研究siRNA沉默gadd45联合顺铂对人卵巢癌细胞SKOV-3增殖和凋亡的影响及相关作用机制。方法将化学合成的gadd45基因siRNA序列转染至SKOV-3细胞中,将SKOV-3细胞分为5组:空白对照组、阴性对照组、干扰组、顺铂组、联合组(干扰+顺铂)。... 详细信息

目的研究siRNA沉默gadd45联合顺铂对人卵巢癌细胞SKOV-3增殖和凋亡的影响及相关作用机制。方法将化学合成的gadd45基因siRNA序列转染至SKOV-3细胞中,将SKOV-3细胞分为5组:空白对照组、阴性对照组、干扰组、顺铂组、联合组(干扰+顺铂)。通过MTT比色法、流式细胞术和分光光度法分别检测SKOV-3细胞增殖率、细胞凋亡率、细胞周期各时相分布、Caspase-3和Caspase-9的活力变化以及胞质中Cytochrome C水平变化。结果 gadd45 siRNA转染后,相对于顺铂处理组,联合组细胞凋亡率明显增加(Pgadd45靶向siRNA沉默联合顺铂处理通过调节细胞周期进程阻碍DNA损伤修复进而促进了线粒体依赖性的细胞凋亡,gadd45可作为人卵巢癌基因治疗的后选靶点。

关键词：卵巢癌 gadd45 siRNA 顺铂 Cytochrome C

电离辐射对小鼠骨髓细胞p53、waf1、gadd45基因转录水平的影响

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中华放射医学与防护杂志 2003年第1期23卷 11-13页

作者：马淑梅刘晓冬鞠桂芝刘树铮吉林大学白求恩医学部卫生部放射生物学重点实验室长春130021

目的　研究X射线全身照射对小鼠骨髓细胞p5 3、waf1、gadd4 5基因转录水平的影响 ,以探讨电离辐射诱导小鼠骨髓细胞G1 阻滞的分子机理。方法　采用Northernblot和半定量RT PCR方法分别检测p5 3、waf1、gadd4 5基因转录水平变化。结果　 ... 详细信息

目的　研究X射线全身照射对小鼠骨髓细胞p5 3、waf1、gadd4 5基因转录水平的影响 ,以探讨电离辐射诱导小鼠骨髓细胞G1 阻滞的分子机理。方法　采用Northernblot和半定量RT PCR方法分别检测p5 3、waf1、gadd4 5基因转录水平变化。结果　 2GyX射线全身照射后 2～ 72hp5 3基因转录水平均有不同程度的升高 ,waf1基因在照射后 2h开始升高 ,4h达峰值 ,一直持续到照后 4 8h开始恢复 ,gadd4 5转录水平除在照射后 2h一过性升高外 ,从 8h即开始不同程度下降 ,照射后 72h开始恢复。分别以 0 5～ 6 0GyX射线全身照射后 12h取小鼠骨髓细胞作量效研究表明 ,p5 3的改变在照射后各组虽有不同程度的升高 ,但未见明显的剂量依赖 ,waf1基因转录呈明显的剂量依赖性升高 ,6 0GyX射线照射后达对照组的 3 4 1倍 ,gadd4 5未见升高趋势。结论　在电离辐射诱导的小鼠骨髓细胞周期G1 阻滞中p5 3 waf1通路起重要作用 ,而gadd4 5可能不参与该过程调控。

关键词：电离辐射骨髓细胞 p53 waf1 gadd45 基因转录影响动物实验

p53及其效应分子p21和gadd45在纺锤体检查点调控中的作用

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军事医学科学院院刊 1999年第2期23卷 133-136页

作者：孟祥兵董燕孙志贤军事医学科学院放射医学研究所

目的：观察ｐ５３效应分子ｐ２１、Ｇａｄｄ４５是否参与人源细胞纺锤体检查点调控。方法：利用基因转染技术构建稳定表达ｐ２１、Ｇａｄｄ４５反义ＲＮＡ的ＭＣＦ－７细胞系，观察纺锤体抑制剂诺考达唑（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）是否诱... 详细信息

目的：观察ｐ５３效应分子ｐ２１、Ｇａｄｄ４５是否参与人源细胞纺锤体检查点调控。方法：利用基因转染技术构建稳定表达ｐ２１、Ｇａｄｄ４５反义ＲＮＡ的ＭＣＦ－７细胞系，观察纺锤体抑制剂诺考达唑（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）是否诱导多倍体细胞产生，细胞纺锤体检查点调控是否异常。结果：诺考达唑诱导２３ｈ、６０ｈ均未观察到稳定表达ｐ２１、Ｇａｄｄ４５反义ＲＮＡ的ＭＣＦ－７细胞多倍体产生，但表达ｐ２１反义ＲＮＡ的ＭＣＦ－７细胞，诺考达唑引起的细胞Ｍ期聚集明显延迟。结论：ｐ２１参与细胞Ｇ２／Ｍ期转换的调控，但人源细胞具有除ｐ５３、ｐ２１外复杂机制调控细胞纺锤体检查点，防止多倍体产生，保持基因组的稳定。

关键词：纺锤体检查点 p53 p21 gadd45

X射线全身照射对小鼠胸腺细胞gadd45及Rb蛋白表达的影响

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中华放射医学与防护杂志 1998年第6期18卷 408-409页

作者：牟颖刘树铮刘建香苏旭付士波白求恩医科大学卫生部放射生物学重点实验室吉林大学

细胞凋亡是机体维持内环境稳态的重要过程，多种大分子物质的合成是大多数细胞凋亡所必需。ＧＡＤＤ４５和Ｒｂ蛋白与细胞凋亡和死亡密切相关，在某种程度上决定了细胞周期的进程。电离辐射可诱导细胞凋亡，本研究探讨不同剂量Ｘ射线对... 详细信息

细胞凋亡是机体维持内环境稳态的重要过程，多种大分子物质的合成是大多数细胞凋亡所必需。ＧＡＤＤ４５和Ｒｂ蛋白与细胞凋亡和死亡密切相关，在某种程度上决定了细胞周期的进程。电离辐射可诱导细胞凋亡，本研究探讨不同剂量Ｘ射线对ＧＡＤＤ４５和Ｒｂ蛋白表达的影响，...

关键词： X线照射全身照射胸腺细胞 gadd45 Rb蛋白

gadd45基因检测技术作为辐射生物剂量计的研究

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GADD45基因检测技术作为辐射生物剂量计的研究

作者：刘莉中国协和医科大学

学位级别：硕士

在核战争和核或放射事故中,大量受照人群的分选和急救是抢救可治愈人群(10Gy以下)的关键,而成功的救助需要快速、准确的估算受照剂量。目前估算剂量的方法很多,包括物理的和生物的方法。生物学方法具有其优越性,辐射生物剂量计在核事故... 详细信息

在核战争和核或放射事故中,大量受照人群的分选和急救是抢救可治愈人群(10Gy以下)的关键,而成功的救助需要快速、准确的估算受照剂量。目前估算剂量的方法很多,包括物理的和生物的方法。生物学方法具有其优越性,辐射生物剂量计在核事故受害者受照剂量估算及辐射生物学效应研究中具有重要的应用价值。理想的电离辐射生物剂量计应具备的特点包括,①具有电离辐射可诱导性,特异良好的量-效关系;②确定的剂量和时间响应范围;③遗传背景稳定,本底变异较低;④影响、干扰因素明确且可控制;⑤采样方便,分析方法简单、迅速、可靠,易于自动化大通量操作;⑥经济成本和社会成本低等特点。在半个多世纪的研究中,被筛选过的生物指标有近百种,迄今为止尚没有一种现有的生物剂量计能完全符合这些要求。人们渴望找到一种更为快速、简便、灵敏的生物剂量计。电离辐射诱发的基因表达变化与被照细胞的生物学反应密切相关。其中辐射可诱导基因gadd45(growth arrest and DNA damage inducible gene)的剂量效应尤为引人关注。美国陆军放射生物研究所的体外研究表明,人外周血受电离辐射后,gadd45 mRNA水平迅速升高,且mRNA水平与照射剂量存在较好的剂量一效应关系。尤其是gadd45mRNA在电离辐射后变化速度快、易于检测这一特点正是现有的生物剂量计所欠缺的。在受照早期对照射剂量进行快速估算对于照射受害者的诊断和治疗至关重要。因此,检测gadd45的变化能否发展成为一种新的GEC型(GeneExpression Changes)电离辐射生物剂量计成为生物剂量领域追踪的热点。本研究首先建立了相对定量的实时荧光定量PCR方法,用磷酸甘油脱氢酶(GAPDH,Glyceraladehyde-3-Phosphate Dehydrogenase)作为内对照基因,对0-8 Gy电离辐射后人外周血淋巴细胞gadd45基因表达的变化规律进行研究。结果表明,X射线照射后,各剂量组gadd45基因表达均显著高于对照组(p＜0.001),对gadd45基因表达改变进行回归分析,存在线性剂量-效应关系,建立了gadd45mRNA水平变化最明显的0～4.0 Gy范围内照射后4小时的剂量一效应回归方程((?)=3.408+1.528x,R=0.787)。gadd45基因mRNA经2.0 Gy X射线照射后1h就呈现上升趋势,在4 h时达到高峰(P＜0.05),本次观察的最远时间点为照射后72h,仍未恢复到初始水平。实验结果表明,利用实时荧光定量PCR技术检测电离辐射诱导人淋巴细胞gadd45基因的表达变化,具有良好的敏感性、重复性,gadd45基因表达在一定剂量范围内存在剂量-效应关系,因此该技术有可能成为一个新的辐射生物剂量计。

关键词：电离辐射生物剂量计荧光实时定量PCR gadd45

^(60)Coγ射线照射淋巴细胞诱导PIG3和gadd45基因mRNA变化

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辐射研究与辐射工艺学报 2008年第5期26卷 309-313页

作者：潘艳李玉文封江彬陆雪刘青杰苏旭中国疾病预防控制中心辐射防护与核安全医学所北京100088

用^(60)Coγ射线照射正常人外周血永生化淋巴细胞系后,初步分析受照细胞中PIG3和gadd45基因mRNA表达水平的改变状况,并探讨上述基因作为辐射生物剂量计的可能性及意义。用^(60)Coγ射线照射淋巴细胞,采用不同剂量(0～10Gy)照射和照射后... 详细信息

用^(60)Coγ射线照射正常人外周血永生化淋巴细胞系后,初步分析受照细胞中PIG3和gadd45基因mRNA表达水平的改变状况,并探讨上述基因作为辐射生物剂量计的可能性及意义。用^(60)Coγ射线照射淋巴细胞,采用不同剂量(0～10Gy)照射和照射后不同时间点(0～72h)收集细胞,抽提mRNA,用Real-time PCR检测细胞中PIG3和gadd45基因mRNA表达水平的变化。结果表明,正常人外周血永生化淋巴细胞系中PIG3和gadd45基因mRNA表达水平随照射剂量的增高而增加,并呈现出剂量效应关系。5Gy剂量^(60)Coγ射线照射后,淋巴细胞中PIG3和gadd45基因mRNA表达水平随时间的推移不断增高,在8h时均达到最高,随后开始降低。PIG3和gadd45基因对辐射均较敏感,其表达具有良好的剂量效应和时间效应关系,但相比而言,PIG3的表达随照射剂量和照射后时间的变化更加显著,更有潜力作为生物剂量计以满足实际需要。

关键词：辐射损伤淋巴细胞 PIG3 gadd45 基因表达