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Frontiers of Medicine 2023年第6期17卷 1186-1203页

作者： Jie Shao Wenjuan Wang Baorui Tao Zihao Cai Haixia Li Jinhong Chen Department of General Surgery Huashan HospitalFudan UniversityShanghai 200040China Department of Pathology Huashan HospitalFudan UniversityShanghai 200040China

Through bioinformatics predictions,we identified that gtf2i and FAT1 were downregulated in thyroid carcinoma(TC).Further,Pearson’s correlation coefficient revealed a positive correlation between gtf2i expression and FAT1 expression.Therefore,we selected them for this present study,where the effects of bone marrow mesenchymal stem cell-derived EVs(BMSDs-EVs)enriched with gtf2i were evaluated on the epithelial–to–mesenchymal transition(EMT)and stemness maintenance in TC.The under-expression of gtf2i and FAT1 was validated in TC cell lines.Ectopically expressed gtf2i and FAT1 were found to augment malignant phenotypes of TC cells,EMT,and stemness maintenance.Mechanistic studies revealed that gtf2i bound to the promoter region of FAT1 and consequently upregulated its expression.MSC-EVs could shuttle gtf2i into TPC-1 cells,where gtf2i inhibited TC malignant phenotypes,EMT,and stemness maintenance by increasing the expression of FAT1 and facilitating the FAT1-mediated CDK4/FOXM1 downregulation.in vivo experiments confirmed that silencing of gtf2i accelerated tumor growth in nude mice.Taken together,our work suggests that gtf2i transferred by MSC-EVs confer antioncogenic effects through the FAT1/CDK4/FOXM1 axis and may be used as a promising biomarker for TC treatment.

关键词： thyroid carcinoma mesenchymal stem cell extracellular vesicle gtf2i FAT1 CDK4

Association of gtf2iRD1–gtf2i polymorphisms with neuromyelitis optica spectrum disorders in Han Chinese patients

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Neural Regeneration Research 2019年第2期14卷 346-353页

作者： Jing-Lu Xie Ju Liu Zhi-Yun Lian Hong-Xi Chen Zi-Yan Shi Qin Zhang Hui-Ru Feng Qin Du Xiao-Hui Miao Hong-Yu Zhou Department of Neurology West China Hospital Sichuan University

Variants at the gtf2i repeat domain containing 1(gtf2iRD1)–gtf2i locus are associated with primary Sj?gren's syndrome, systemic lupus erythematosus, and rheumatoid arthritis. Numerous studies have indicated that this susceptibility locus is shared by multiple autoimmune diseases. However, until now there were no studies of the correlation between gtf2iRD1–gtf2i polymorphisms and neuromyelitis optica spectrum disorders(NMOSD). This case control study assessed this association by recruiting 305 participants with neuromyelitis optica spectrum disorders and 487 healthy controls at the Department of Neurology, from September 2014 to April 2017. Peripheral blood was collected, DNA extracteds and the genetic association between gtf2iRD1–gtf2i polymorphisms and neuromyelitis optica spectrum disorders in the Chinese Han population was analyzed by genotyping. We found that the T allele of rs117026326 was associated with an increased risk of neuromyelitis optica spectrum disorders(odds ratio(OR) = 1.364, 95% confidence interval(Ci) 1.019–1.828; P = 0.037). This association persisted after stratification analysis for aquaporin-4 immunoglobulin G antibodies(AQP4-igG) positivity(OR = 1.397, 95% Ci 1.021–1.912; P = 0.036) and stratification according to coexisting autoimmune diseases(OR = 1.446, 95% Ci 1.072–1.952; P = 0.015). Furthermore, the CC genotype of rs73366469 was frequent in AQP4-igG-seropositive patients(OR = 3.15, 95% Ci 1.183–8.393, P = 0.022). in conclusion, the T allele of rs117026326 was associated with susceptibility to neuromyelitis optica spectrum disorders, and the CC genotype of rs73366469 conferred susceptibility to AQP4-igG-seropositivity in Han Chinese patients. The protocol was approved by the Ethics Committee of West China Hospital of Sichuan University, China(approval number: 2016-31) on March 2, 2016.

关键词： nerve regeneration neuromyelitis optica spectrum disorders gtf2i gtf2iRD1 single-nucleotide polymorphism autoimmune diseases aquaporin-4 linkage disequilibrium haplotype neural regeneration

gtf2i基因多态性与类风湿性关节炎及TNiP1基因多态性与乙肝病毒感染的关联研究

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GTF2I基因多态性与类风湿性关节炎及TNIP1基因多态性与乙肝病毒感...

作者：倪盟吉林大学

学位级别：硕士

背景:类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是一类常见的系统性自身免疫疾病,以慢性滑膜炎症、关节骨和软骨的破坏、关节功能丧失为主要特征。RA患者的自身免疫系统会错误地攻击健康组织,持续性的疾病活动还会导致神经疾病、心血... 详细信息

背景:类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是一类常见的系统性自身免疫疾病,以慢性滑膜炎症、关节骨和软骨的破坏、关节功能丧失为主要特征。RA患者的自身免疫系统会错误地攻击健康组织,持续性的疾病活动还会导致神经疾病、心血管疾病等多种并发症,是人们失去劳动力和致残的主要原因,严重时危害生命。RA的发病机制尚未阐明,但大量研究表明遗传因素在RA的发病中起到重要的作用。gtf2i基因编码转录因子ii-i（transcription factor ii-i,TFii-i）,参与多种信号通路,在基因转录中起到重要的调节作用。gtf2iRD1-gtf2i loci是亚洲人群中特有的易感基因区域,其单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）位点rs117026326和rs73366469分别与干燥综合征（Sjogren Syndrome,SS）和系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus,SLE）易感性有较强的关联性。近期的GWAS研究表明,rs117026326、rs73366469与亚洲人群中RA的发病相关,但是它们与中国汉族人群RA的关联性尚未得到验证,并且gtf2iRD1-gtf2i基因影响RA的机制尚不明确。目的:本研究旨在探究gtf2iRD1-gtf2i rs117026326和rs73366469 SNPs与中国北方汉族人群RA的关联性,进一步探究gtf2i基因在RA发病中的作用,以及该基因影响RA易感性的潜在机制。方法:我们于吉林大学第一医院收集了240例RA患者和760例健康对照,通过磁珠法分离全血中基因组DNA,使用Taq Man实时定量PCR鉴定SNP位点基因型;利用Ficoll密度梯度离心法分离血液中外周血单个核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell,PBMC）,进行RNA提取和逆转录,利用Real-time q PCR技术检测gtf2i m RNA表达水平;提取EBV细胞系、Jurkat细胞系、U937细胞系和K562细胞系的核蛋白提取物,利用凝胶迁移实验（EMSA）探究SNP位点多态性与结合核蛋白提取物能力的关联。结果:1、rs117026326和rs73366469的等位基因频率和基因型频率均符合Hardy-Weinberg遗传平衡检验（PHWE＞0.05）;2、rs117026326在健康对照和RA中,C等位基因频率分别是0.850和0.774,T等位基因频率分别为0.150、0.226,均具有显著差异（P＞0.05）;rs73366469在健康对照和RA患者中,T等位基因频率分别为0.815和0.736,C等位基因频率0.185和0.264,均具有显著差异（P＞0.05）,rs117026326和rs73366469均与中国北方汉族人群RA的易感性相关（OR=1.632,P=0.001;OR=1.599,P=1.32×10-4）;3、在RA患者的PBMC中,rs117026326和rs73366469的多态性与gtf2i m RNA表达水平均不相关（P＞0.05）;4、在EBV细胞系、Jurkat细胞系、U937细胞系和K562细胞系的核蛋白提取物中,rs117026326和rs73366469的多态性均不影响其与核提取物的结合。结论:rs117026326的等位基因T和rs73366469的等位基因C与中国北方汉族人群RA的易感性增加相关,rs117026326和rs73366469位点多态性与gtf2i m RNA表达水平不相关,也与其结合核蛋白提取物的能力不相关。背景:肝癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是全球第五大常见恶性肿瘤,中国肝癌的发病率和死亡率占全球50%以上,其中超过80%的肝癌是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）慢性感染引起的。HBV感染是世界最常见的慢性病毒感染之一,全球约有2.57亿HBV慢性感染者,每年约有100万人死于HBV感染相关的肝脏疾病。在宿主遗传因素与HBV感染相关性的研究中,发现炎症因子中的多个单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）与HBV感染相关。TNiP1 SNPs与许多自身免疫病和肝脏疾病相关。TNiP1rs2233290会导致ABiN1氨基酸的改变（151Pro→Ala）,rs2233290与慢性HBV感染的关联性尚无报道。目的:本研究旨在探究TNiP1 rs2233290与中国北方汉族人群慢性HBV感染的关联情况,进一步探究该SNP在慢性HBV感染中的作用及潜在机制。方法:我们于吉林大学白求恩第一医院收集了100例慢性HBV感染者,通过磁珠法分离全血中基因组DNA,使用Sanger法鉴定SNP位点基因型;通过瞬时转染法将rs

关键词：类风湿性关节炎 gtf2i 单核苷酸多态性乙肝病毒 TNiP1

gtf2i rs117026326单核苷酸多态性与多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病相关性的研究

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GTF2I rs117026326单核苷酸多态性与多发性硬化和视神经脊髓炎谱...

作者：梁虎栋吉林大学

学位级别：硕士

目的:本研究旨在分析比较gtf2i rs117026326单核苷酸多态性与MS和NMOSD疾病相关性。为揭示MS与NMOSD的发病机制及寻求新的治疗靶点提供新的思路和方向。对象与方法:选取2015年9月至2018年1月之间就诊于吉林大学第一医院神经内科住院部... 详细信息

目的:本研究旨在分析比较gtf2i rs117026326单核苷酸多态性与MS和NMOSD疾病相关性。为揭示MS与NMOSD的发病机制及寻求新的治疗靶点提供新的思路和方向。对象与方法:选取2015年9月至2018年1月之间就诊于吉林大学第一医院神经内科住院部的MS患者106例,NMOSD患者96例。所有入选患者按MS诊断标准（Polman et al.,2011）和NMOSD诊断标准（Wingerchuk et al.,2015）经两位神经免疫专业医生诊断,均为临床确诊病例。人群随机选取健康对照组930例。本研究取得所有受试者或家属同意,签署知情同意书。1、全血提取基因组DNA,按照下列序列设计引物、探针,使用Taq Man实时定量PCR对该位点进行基因分型。上游引物:CTG TTT TCT GTT TTA GGT TAG TTT GCA;下游引物:CAA CGC TGT GGA TGA ATT TCA;T等位基因探针:FAM-ACT ATT TTC ATG GGC TGG-MGB;C等位基因探针:HEX-ACT ATT TTC ATG GGC CGG-MGB。2、分离外周血单核细胞（PBMC）,Trizol法提取总RNA。RNA逆转录c DNA,QPCR测定gtf2i及其附近基因gtf2iRD1 m RNA表达水平。3、数据分析。结果:1、MS患者gtf2i rs117026326单核苷酸多态性与健康对照组比较,经过性别年龄校正,差异无统计学意义（P=0.651,OR=1.088）。2、NMOSD患者gtf2i rs117026326 T等位基因显著高于健康对照组,差异有统计学意义（P=3.00×10-8,OR=2.534）。3、gtf2i和gtf2iRD1 m RNA在病例组的不同基因型（C/C,C/T,T/T）患者中的表达水平的差异无统计学意义。结论:gtf2i rs117026326 T等位基因增加NMOSD的发病风险,这种关联在MS患者中未观察到。基因表达水平的实验发现rs117026326的不同基因型对疾病发病风险的影响不是通过提高或者降低gtf2i和gtf2iRD1的表达水平来实现的。本研究进一步证实MS和NMOSD具有不同的遗传易感因素,也为进一步揭示NMOSD的病因及发病机制提供了新的线索。该基因位点是如何影响NMOSD易感性,还需要进一步的研究。

关键词：多发性硬化视神经脊髓炎谱系疾病 gtf2i 单核苷酸多态性

gtf2i、gtf2iRD1和iL12A基因多态性与中国汉族人群系统性红斑狼疮的相关性研究

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GTF2I、GTF2IRD1和IL12A基因多态性与中国汉族人群系统性红斑狼疮...

作者：李媛青岛大学

学位级别：硕士

目的探讨gtf2i、gtf2iRD1和iL12A基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)与中国汉族人群系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)遗传易感性的相关性。方法通过聚合酶链式反应-连接酶检测反应(polymerase chain reaction-ligase detection reaction,PCR-LDR)技术对908例SLE患者和961例健康对照rs117026326(gtf2i)、rs4717901(gtf2iRD1)和rs485497(iL12A)、rs583911(iL12A)位点进行基因分型,用间接免疫荧光、双扩散法检测抗SSA、SSB、Sm、RNP、ds DNA抗体,同时结合临床表现分型,分析SNPs与SLE及血清学指标和临床表现的相关性。分型均采用PLiNK1.07软件进行统计学分析。结果rs117026326(gtf2i)等位基因频率及基因型频率分布在疾病组和对照组间差异有显著统计学意义(等位基因:P=2.71×10-40,基因型:P=3.36×10-52)。与对照组相比T等位基因频率和T/T基因型频率在SLE组中明显升高,三种遗传模型下基因型频率差异有显著统计学意义(均Pgtf2iRD1)等位基因频率及基因型频率在两组间差异有统计学意义(等位基因:P=3.08×10-23,基因型:P=4.25×10-20),三种遗传模型下基因型频率差异有统计学意义(均P26326和rs4717901均与SLE血清学指标及临床表型相关(均PiL12A)、rs583911(iL12A)位点等位基因频率和基因型频率在两组间差异无统计学意义(P>0.05)。三种遗传模型下基因型频率在两组间差异仍无统计学意义(均P>0.05)。且rs485497和rs583911均与SLE血清学指标及临床表型不相关(均P>0.05)。结论Rs117026326(gtf2i)和rs4717901(gtf2iRD1)与中国汉族人群SLE易感性相关,rs485497(iL12A)、rs583911(iL12A)与中国汉族人群SLE患者遗传易感性不相关。

关键词：红斑狼疮,系统性单核苷酸多态性 gtf2i gtf2iRD1 iL12A

gtf2i基因内含子上功能性SNP影响原发性干燥综合征易感性的研究

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GTF2I基因内含子上功能性SNP影响原发性干燥综合征易感性的研究

作者：高文静吉林大学

学位级别：硕士

原发性干燥综合征(primary Sj(?)gren’s Syndrome,pSS)是一种常见的慢性系统性自身免疫病,主要由于T和B淋巴细胞浸润和损害外分泌腺体,引起口干、眼干、皮肤或者鼻腔干燥等症状;同时也可累及肾脏、肺、血管等其他重要器官,发生病变。... 详细信息

原发性干燥综合征(primary Sj(?)gren’s Syndrome,pSS)是一种常见的慢性系统性自身免疫病,主要由于T和B淋巴细胞浸润和损害外分泌腺体,引起口干、眼干、皮肤或者鼻腔干燥等症状;同时也可累及肾脏、肺、血管等其他重要器官,发生病变。该病确切的发病机制尚未阐明,研究表明遗传倾向是影响其发病的重要因素。2013年发表的一份全基因组关联分析(GWAS)报告指出:在pSS的易感基因中,gtf2iRD1-gtf2i基因区间是中国汉族人群特有的,并且通过精确作图(fine mapping)确定gtf2i基因内含子上的rs117026326位点为该区间与pSS相关最强位点。但gtf2i基因多态性影响原发性干燥综合征易感性的机制尚不清楚。本论文的目的旨在研究中国北方汉族人群中gtf2iRD1-gtf2i基因多态性与pSS易感性的关联程度,并且进一步探究gtf2i基因在pSS发病机制中的作用以及该基因影响pSS易感性的潜在机制。实验方法如下:通过Taq Man探针基因分型技术和Sanger Seqencing技术对603例pSS患者和1204例健康对照的rs117026326(gtf2i)、rs112502846(gtf2iRD1-gtf2i)和rs113066392(gtf2iRD1-gtf2i)位点进行基因分型,再通过连锁不平衡关系imputed得到与这3个SNPs高度连锁的4个SNPs位点的基因分型结果,检测上述七个位点与pSS易感性间的相关性;同时结合临床检验的抗体结果,分析上述SNPs与pSS抗体情况的相关性。应用实时定量PCR技术,检测样本PBMC中总gtf2i和不同亚型gtf2i基因m RNA的表达情况,并探讨其与rs117026326位点多态性间的关联;本实验还进一步探究c-fos基因m RNA表达水平与rs117026326位点多态性的相关性,并在HEK-293T细胞系中分别过表达了不同亚型的gtf2i基因,研究不同亚型对c-fos基因的调控作用。以上实验得到如下结果:gtf2iRD1-gtf2i基因区间内包括rs117026326位点在内7个SNPs都与中国北方汉族人群pSS相关联(Pitional Assays证明这些连锁的SNP是此区间内唯一的单一遗传关联信号。这组相关联的SNPs,既与抗体阳性的pSS相关,也与抗体阴性的pSS有显著关联。pSS患者PBMC中,gtf2i基因m RNA表达量明显高于健康对照(P26326的基因型不相关(P>0.05);gtf2i基因亚型gtf2iγ和gtf2iΔ及其下游调控基因c-fos m RNA表达水平与SNP rs117026326基因型相关。与rs117026326T/T(risk allele)基因型相比,C/C基因型携带者c-fos基因m RNA的水平显著降低(Pgtf2i基因瞬时转染到HEK-293T细胞系中,结果发现与gtf2iΔ相比,gtf2iγ能够显著激活c-fos基因m RNA表达。实验结果证明,gtf2iRD1-gtf2i基因为中国北方汉族pSS易感基因;SNP rs117026326的基因型与gtf2iγ和gtf2iΔm RNA表达水平的相关,为该位点参与调控gtf2i pre-m RNA剪切提供证据;当rs117026326携带T(risk allele)基因型时,gtf2iγm RNA表达水平升高,激活c-fos基因而发生细胞内的慢性炎症反应,这可能是导致pSS发生的因素。

关键词：原发性干燥综合征 gtf2i 基因表达单核苷酸多态性

gtf2i和gtf2iRD基因多态性与中国汉族人群系统性红斑狼疮的相关性

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GTF2I和GTF2IRD基因多态性与中国汉族人群系统性红斑狼疮的相关性

Molecular pathology of thymoma and thymic carcinoma

第九届全国免疫学学术大会

作者：李媛李萍陈思吴子燕李静张蜀澜胡朝军王立刘斌张奉春李永哲中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科青岛大学医学院附属医院风湿科

研究背景:系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种T、B细胞激活,自身抗体和免疫复合物形成为特点的多器官受累的慢性自身免疫性疾病。遗传与环境因素共同参与SLE发病,在基因水平上寻找SLE病因及发病机制已成为近年来... 详细信息

研究背景:系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种T、B细胞激活,自身抗体和免疫复合物形成为特点的多器官受累的慢性自身免疫性疾病。遗传与环境因素共同参与SLE发病,在基因水平上寻找SLE病因及发病机制已成为近年来的研究热点。我们前期关于原发性干燥综合征(pSS)全基因组关联研究(genome wide association studies,GWAS)发现两个新的易感基因gtf2i和gtf2iRD1,SLE与pSS有许多相似的发病特点及共同的遗传背景。目的:探讨gtf2i和gtf2iRD1单核苷酸多态性与中国汉族人群SLE遗传易感性的相关性。方法:通过聚合酶链式反应-连接酶检测反应技术对908例SLE患者和961例健康对照组rs117026326(gtf2i)和rs4717901(gtf2iRD1)位点进行基因分型,用间接免疫荧光、双扩散法检测抗SSA、SSB、Sm、RNP、dsDNA抗体,分析该位点与疾病及血清学指标等临床表型的相关性。分型结果用PLiNK1.07软件进行统计分析。结果:rs117026326(gtf2i)等位基因频率和基因型频率在SLE组和对照组分布差异有统计学意义(等位基因:p=2.71×10,基因型:p=3.36×10)。三种遗传模型(加性模型、显性模型及隐性模型)下基因型频率差异有统计学意义(均pgtf2iRD1)的等位基因、基因型频率在两组间差异有统计学意义(等位基因:p=3.08×10,基因型:p=4.25×10),且在三种遗传模型下基因型频率差异有统计学意义(均p26326和rs4717901均与SLE血清学等临床表型相关(均p26326和rs4717901与中国汉族人群SLE易感性相关。

关键词：系统性红斑狼疮单核苷酸多态性 gtf2i gtf2iRD1

来源： cnki会议评论

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Journal of Cancer Metastasis and Treatment 2022年第1期8卷 422-432页

作者： David i.Suster Malay Kumar Basu A.Craig Mackinnon Department of Pathology Rutgers University New Jersey Medical SchoolNewarkNJ 07103USA Department of Pathology University of Alabama at BirminghamBirminghamAL 35233USA

Thymic epithelial tumors(TETs)comprise a heterogeneous group of epithelial-derived thymic neoplasms with diverse clinical behavior and underlying molecular genetic features.Owing to their rare nature,the molecular classification of TETs has only recently begun to be fully explored.The advent of advanced molecular studies,particularly the ability to sequence the DNA and RNA of tumors in a massively parallel fashion,has led to an increased understanding of the molecular underpinnings of thymic neoplasia.Thymomas,characterized by a heterogeneous group of molecular alterations,tend to have low mutational burdens and various copy number abnormalities including a characteristic loss of chromosomal material in the region of 6q25.2-p25.3,a recurrent,specific point mutation gtf2i p.L424H,and specific expression of certain microRNAs.Thymic carcinomas,in contrast,are generally characterized by increased tumor mutational burdens,multiple copy number alterations,and varied,non-recurrent,somatic mutations.Advances in molecular knowledge of TETs allow for more precise molecular classification of these tumors,and the presence of specific alterations aids in the diagnosis of borderline lesions.in the future,additional molecular studies will better delineate the molecular landscape of these tumors and may one day allow for more targeted treatment algorithms.This review aims to cover the current understanding of the molecular alterations thus far identified in thymomas and thymic carcinomas.

关键词： Thymoma thymic carcinoma gtf2i molecular genetics