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中国组织工程研究 2025年第25期29卷 5486-5500页

作者：刘源渠源万雅坤郭婧宇姜萍山东中医药大学第一临床医学院山东省济南市250014 山东中医药大学康复医学院山东省济南市250014 山东中医药大学中医学院山东省济南市250014 山东中医药大学附属医院山东省济南市250014

背景:基底膜基因与类风湿关节炎的发生发展密切相关,但不同中医证型下基底膜相关基因在其发病机制中的作用尚不明确。目的:基底膜基因联合转录组学分析探讨类风湿关节炎5种不同中医证型的发病机制差异,并进行潜在治疗药物预测。方法:基... 详细信息

背景:基底膜基因与类风湿关节炎的发生发展密切相关,但不同中医证型下基底膜相关基因在其发病机制中的作用尚不明确。目的:基底膜基因联合转录组学分析探讨类风湿关节炎5种不同中医证型的发病机制差异,并进行潜在治疗药物预测。方法:基于GEO数据库整理类风湿关节炎相关中医证型芯片数据以及基底膜相关基因,利用R-limma包筛选差异表达基因,Mfuzz包进行表达趋势分析。借助STRING数据库构建PPI网络,UPset筛选关键基因,通过R-clusterProfiler包对差异表达基因进行gsea及富集分析,同时绘制ROC曲线评估基底膜相关核心靶点对5种证型分别的诊断价值。基于CIBERSORT核心算法计算每种证型的免疫浸润情况。最后,利用SymMap和COREMINE数据库预测可靶向基底膜相关核心基因治疗类风湿关节炎不同证型的潜在中药及小分子药物。结果与结论:①在5种类风湿关节炎中医证型中(风湿痹阻证、寒湿痹阻证、肝肾亏虚证、气血两虚证及血瘀阻络证)分别筛选出67,47,59,57,55个基底膜相关差异表达基因,其中关键靶点分别为5,7,5,3,5个。③各证型中富集最多的为细胞基质黏附、免疫细胞迁移及胶原代谢等生物过程以及细胞外基质受体相互作用、PI3K-Akt、局灶性粘连和Rap1信号通路等。④药物预测结果显示,土茯苓、川乌、绵马贯众及黄精是通过影响基底膜基因治疗5种类风湿关节炎中医证型最具潜力的中药。⑤结果证实,基底膜相关基因的异常表达可能是通过调控细胞附着、免疫细胞迁移及炎症反应等多个途径影响类风湿关节炎的发生和发展,在不同证型中有着差异表现,其中ITGA6可作为5种类风湿关节炎证型中共同的诊断标志物。清热解毒类中药可能是类风湿关节炎不同证型治疗中可以贯穿始终的潜在有效药物。

关键词：基底膜相关基因证型类风湿关节炎中药转录组学分析 gsea分析免疫浸润分子对接药物预测机制研究

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基于TCGA数据库研究NUF2基因在肝细胞癌中的表达及临床意义

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中国免疫学杂志 2021年第2期37卷 206-209页

作者：米宁宁林延延曹洁张金铎岳平孟文勃(指导) 兰州大学第一临床医学院兰州730000 兰州大学第一医院特需外科兰州730000

目的:通过下载TCGA数据库中肝细胞癌(HCC)数据探究NUF2基因在HCC中的表达及临床意义。方法:从TCGA数据库下载正常肝组织和肿瘤组织测序数据及临床信息资料,采用R语言等软件分析NUF2基因的表达差异及其与临床病理特征的关系,单因素和多因... 详细信息

目的:通过下载TCGA数据库中肝细胞癌(HCC)数据探究NUF2基因在HCC中的表达及临床意义。方法:从TCGA数据库下载正常肝组织和肿瘤组织测序数据及临床信息资料,采用R语言等软件分析NUF2基因的表达差异及其与临床病理特征的关系,单因素和多因素Cox回归模型分析HCC发生发展相关风险因素,gsea软件预测NUF2基因可能的信号通路。结果:HCC组织中NUF2表达显著高于正常组织(P分析表明NUF2基因可作为HCC的独立预后因素(Pgsea结果显示NUF2高表达与肿瘤相关通路显著相关。结论:HCC组织中NUF2基因高表达且和病理特征相关,可能是HCC诊断和治疗的潜在生物学标记物与治疗靶点。

关键词：肝细胞癌癌症基因组图谱 NUF2 gsea分析

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应用深度学习分析单细胞转录组数据与肿瘤免疫治疗临床受益的关联

应用深度学习分析单细胞转录组数据与肿瘤免疫治疗临床受益的关联

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作者：沈鸿儒天津医科大学

学位级别：硕士

研究目的:免疫治疗是通过诱导、增强或抑制免疫反应等方式调节免疫系统以治疗疾病的统称。免疫治疗是一种有效的疾病治疗方案,在癌症应用中越来越广泛。尤其是免疫检查点治疗,在多个癌症种类中取得了显著的效果甚至对晚期的癌症患者也... 详细信息

研究目的:免疫治疗是通过诱导、增强或抑制免疫反应等方式调节免疫系统以治疗疾病的统称。免疫治疗是一种有效的疾病治疗方案,在癌症应用中越来越广泛。尤其是免疫检查点治疗,在多个癌症种类中取得了显著的效果甚至对晚期的癌症患者也能产生持久的临床受益。但是多项研究发现,只有部分接受免疫治疗的癌症患者是长期临床获益的,并且免疫治疗无效的患者还可能会承受较大的毒副作用。因此,最大化且最优化的应用免疫治疗和减少不必要的毒副作用是必要的,这也意味着开发预测免疫治疗疗效的生物标志物非常重要。近年来,一些研究也探究了基于免疫治疗的生物标志物,包括肿瘤的突变负荷、病毒载量、免疫微环境、肠道微生物、免疫检查点蛋白的评估体系和免疫治疗疗效的预测模型。但是,这些生物标志物并未达到最佳的预测价值,我们仍然需要更多、更优、更可靠的生物标志物来确定能够受益于免疫检查点治疗的癌症患者人群。单细胞测序技术的改进使得从大数据的角度分析肿瘤微环境成为可能,并且肿瘤研究积累的大量的单细胞数据也为剖析肿瘤微环境提供了良好的契机。目前,深度学习在大规模的生物数据上应用越来越广泛,深度神经网络模型的开发也破译了疾病相关的转录因子、肿瘤的异质性。因此,我们采用深度学习的方法来分析大规模的单细胞数据的基因表达特征,并探究它们与免疫检查点治疗疗效的相关性。研究方法:1.文献检索与入选标准本研究在GEO数据库(Gene Expression Omnibus http://***/geo/)选取了近些年来采用Smart-Seq2测序方式获得的各个癌种的单细胞转录组数据。并对检索结果进行筛选,只保留了细胞量大于1000,基因量大于10000的数据集作为入选的数据集。并且,我们收集了接受免疫治疗且有疗效评估的肿瘤患者的转录组数据集,入选标准为数据集的样本量大于100。2.通过深度学习分析单细胞基因表达特征我们使用对比学习分析单细胞的基因表达特征。这种单细胞基因表达学习的模型是基于动量对比算法。该学习框架是由特征编码器和多层感知层(multi-layer perceptron)构成,这一模型可以将单细胞的众多基因表达值映射到258个输出层,这些特征向量单元即每个细胞的基因表达特征。我们使用随机梯度下降的算法在两块GPU上训练并建立单细胞特征学习模型。3.单细胞基因表达特征的分析我们通过建立的单细胞特征学习模型提取了每个细胞的基因表达特征,并且将每个基因表达特征分为两组:特征激活和失活。我们分析单细胞表达特征的marker gene并进行功能注释。4.分析免疫调节特征与免疫治疗结局的关联我们根据免疫治疗疗效的肿瘤患者分为两组:治疗改善组(Complete Response or Partial Response,CR/PR)和对照组(Stable Disease or Progressive Disease,SD/PD)。通过Fisher’s精确性检验评估了免疫调节特征与免疫检查点治疗疗效的关联。我们还在考虑混杂变量的基础上建立了多变量logistic模型,分析单细胞基因表达特征与免疫治疗疗效的相关性。混杂变量包括已经发现的与免疫治疗疗效相关的生物标志物,这些标志物包括突变负荷(Tumor mutation burden)、免疫检查点相关基因的表达、细胞毒性淋巴细胞浸润(Cytotoxic lymphocytes infiltration)状态。5.分析免疫调节特征与预后的关联我们通过多变量Cox回归分析探究免疫调节特征与预后的特征,并且通过Log-rank检验生存差异。建立多变量Cox回归的混杂因素包括了年龄、性别、分期等。6.免疫调节特征的功能注释我们通过CIBERSORT算法分析了免疫调节特征激活与失活状态下的免疫微环境的差异。通过gsea算法进一步注释了免疫调节特征的生物学功能。研究结果:1.入组数据通过Smart-Seq2和Cancer关键字检索GEO数据库,我们收集并筛选了来自10个数据集、7个癌种的71,494个单细胞转录组数据,包含肿瘤细胞、基质细胞、树突状细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞。并且,我们收集了两个含有免疫治疗结局的组织测序数据集。2.深度学习分析单细胞基因表达特征的可行性我们对71,494个细胞的基因表达数据进行了迭代训练,训练了300个epoch,最终建立了单细胞基因表达特征学习模型。单细胞特征学习模型能够很好的捕捉到单个细胞的基因表达特征。t-SNE的结果显示,来自不同数据集的相同细胞类型聚集在一起,然而不同的肿瘤细胞类型被区分开。3.单细胞基因表达特征的分析我们通过建立的单细胞特征学习模型提取了每个细胞的基因表达特征,获得了258种单细胞基因表达特征,我们发现63.6%(164/258)都与免疫调节功能显著相关。其中,与免疫

关键词：免疫治疗深度学习功能注释预后分析 gsea分析

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结直肠癌肝转移差异表达基因的生信分析

结直肠癌肝转移差异表达基因的生信分析

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作者：吕健河北医科大学

学位级别：硕士

背景:结直肠癌(CRC)是全世界常见的恶性肿瘤,肝转移是这种癌症的主要致死原因之一。目前,CRC肝转移的差异表达基因(DEGs)还不清楚,其分子机制还有待阐明。目的:通过对CRC肝转移灶对比原发灶的差异表达基因(DEGs)进行生物信息学分析,初... 详细信息

背景:结直肠癌(CRC)是全世界常见的恶性肿瘤,肝转移是这种癌症的主要致死原因之一。目前,CRC肝转移的差异表达基因(DEGs)还不清楚,其分子机制还有待阐明。目的:通过对CRC肝转移灶对比原发灶的差异表达基因(DEGs)进行生物信息学分析,初步探索DEGs在CRC肝转移中的作用。方法:选择GEO数据库中的GSE41258数据集,通过GEO2R平台筛选CRC肝转移病灶相对于原发病灶的DEGs。借助FunRich软件对DEGs进行GO分析和KEGG分析,利用STRING网站构建PPI网络,并用Cytoscape软件对网络进行可视化,筛选Hub基因。此外,我们还通过gsea软件对两组病灶中所有基因进行功能集富集分析(gsea)。最后,利用基因表达谱数据动态分析(GEPIA)网站分析Hub基因对CRC预后的影响。结果:CRC肝转移灶相对于原发病灶共有263个DEGs。GO分析结果:DEGs富集到的Top 6细胞学组件(CC):细胞外空间、乳糜微粒、极低密度脂蛋白颗粒、外泌体、细胞外基质、血小板α颗粒;富集到的Top 6分子功能(MF):蛋白酶抑制剂活性、补体活性、转运蛋白活性、细胞外基质的结构组成、趋化因子活性、多糖连接;富集到的Top 6生物学过程(BP):免疫应答、能量途径、蛋白质代谢、维持细胞生长、转运蛋白、补体激活。KEGG分析显示:DEGs富集到的Top 6生物途径有:上皮间质转化、纤维蛋白凝块的形成、胰岛素样生长因子结合蛋白对胰岛素样生长因子活性的调节、FOXA转录因子网络、止血、脂质的消化/动员/转运。gsea分析结果显示富集到的Top 6的功能集:负向调节受体介导的内吞、调节Rab鸟嘌呤核苷酸交换因子活性、连接离子型谷氨酸受体、调节侧枝发芽、肌动蛋白的聚合及解聚、谷氨酸盐的分泌。构建PPI网络,筛选Top 10 Hub基因有:ALB、APOB、F2、APOA1、FGA、SERPINC1、FGG、KNG1、AHSG、SERPINA1。对Hub基因进行生存分析,其中高表达ALB及低表达SERPINA的CRC患者无病生存期(DFS)明显缩短。结论:CRC肝转移灶和原发病灶之间存在263个DEGs。Top 10 Hub基因为ALB、APOB、F2、APOA1、FGA、SERPINC1、FGG、KNG1、AHSG和SERPINA1。其中,ALB及SERPINA1与CRC的DFS关系最为密切,有望成为CRC肝转移筛查、治疗与预后评估的标志物,值得进一步实验验证。

关键词： CRC肝转移差异表达基因基因富集分析 gsea分析生存分析

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基于GEO/TCGA数据库识别GNG2基因在乳腺癌发生发展中的作用研究

基于GEO/TCGA数据库识别GNG2基因在乳腺癌发生发展中的作用研究

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作者：赵安江重庆医科大学

学位级别：硕士

第一部分基于GEO/TCGA数据库识别乳腺癌差异基因 GNG2目的:整合GEO和TCGA大样本数据库,采用生物信息学方法筛选出在乳腺癌中具有重要研究价值的差异基因,为进一步发现乳腺癌新的治疗靶点和预后标志物提供理论依据。方法:从GEO数据库下... 详细信息

第一部分基于GEO/TCGA数据库识别乳腺癌差异基因 GNG2目的:整合GEO和TCGA大样本数据库,采用生物信息学方法筛选出在乳腺癌中具有重要研究价值的差异基因,为进一步发现乳腺癌新的治疗靶点和预后标志物提供理论依据。方法:从GEO数据库下载乳腺癌和正常对照的m RNA表达数据,共计三个芯片(GSE45827,GSE50428,GSE57297),204个样本被纳入差异基因筛选体系,其中乳腺癌样本有181个,正常对照样本有23个。同时,每个芯片所对应的平台注释文件也被下载下来。之后,根据注释文件将探针转换为基因名称(如果一个基因名称对应多个探针,则取平均值)。将三个芯片的原始数据合并之后,利用R(3.5.1)中的Sva包进行批次矫正。接下来,利用R(3.5.1)中的limma包对矫正后的数据进行差异分析,筛选标准为:FDR≤0.05,|log Fold Change(FC)|≥1,adjust P≤0.01,并利用TCGA数据库对筛选的差异基因进行验证。随后,使用R(3.5.1)中的pheatmap包对差异基因进行聚类分析;使用R(3.5.1)中的Cluster Profiler包对差异基因进行GO和KEGG注释(adjust P0.7)和Cytoscape软件绘制蛋白互作网络图;使用Kaplan–Meier plotter在线工具进行核心基因的生存分析。结果:基于3个芯片的联合分析,共筛选出1321个差异基因,其中上调基因有624个,下调基因有697个。GO注释表明,大部分差异基因主要位于细胞外基质,且主要功能为细胞黏附分子的结合以及主要参与细胞外组织架构的构建等生物进程。KEGG通路分析表明,差异基因主要参与PI3K-AKT信号通路。更为重要的是,基于构建的蛋白互作网络分析发现GNG2处于整个互作网络的核心位置,在乳腺癌中呈现明显低表达且参与调控绝大部分的下调差异基因,并参与PI3K-AKT信号通路的调节,Kaplan Meier生存分析也表明GNG2低表达与不良的患者总体生存率和无病生存期明显相关,提示GNG2在乳腺癌的发生发展中具有极其重要的研究价值。结论:基于GEO数据库中的三个芯片联合分析,筛选获得了乳腺癌的差异表达谱,通过蛋白-蛋白互作网络分析揭示了差异基因GNG2可能在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用。第二部分GNG2过表达能够抑制乳腺癌细胞的增殖目的:于体内外探究GNG2过表达对乳腺癌细胞增殖的影响方法:利用TCGA和GEPIA在线数据库进一步证实GNG2在乳腺癌中呈现低表达。选取MCF-7和MDA-MB-231两种乳腺癌细胞系,转染GNG2过表达慢病毒和对照病毒后,流式细胞术筛选稳定过表达GNG2和GFP的细胞株。采用CCK-8、平板集落形成实验、流式细胞术等实验方法于体外研究GNG2过表达对乳腺癌细胞增殖、凋亡和周期的影响。提取细胞蛋白和总RNA,Q-PCR和Western blot检测增殖标志蛋白Ki-67、抗凋亡蛋白Bcl-2、周期激活蛋白Cyclin D1的表达。共培养稳定过表达GNG2的乳腺癌细胞和3T3-L1成熟脂肪细胞,研究GNG2过表达对脂肪因子诱导的乳腺癌细胞增殖的影响。裸鼠皮下成瘤实验于体内研究GNG2对乳腺癌增殖的影响。结果:GNG2在乳腺癌中呈现明显低表达,乳腺癌细胞系中的GNG2表达很低,Western blot几乎检测不出。通过转染过表达慢病毒,成功构建了稳定过表达GNG2的MCF-7和MDA-MB-231两种细胞株。体外实验结果表明GNG2过表达能够明显地抑制乳腺癌细胞的增殖,促进细胞凋亡,延长细胞周期进程(即出现G1期阻滞)。Q-PCR和Western blot也表明GNG2过表达能够明显抑制增殖标志蛋白Ki-67、周期激活蛋白Cyclin D1和抗凋亡蛋白BCL-2的m RNA和蛋白水平。此外,GNG2过表达也能够明显地抑制脂肪因子所诱导的乳腺癌细胞增殖。并且,体内实验结果也进一步证实了GNG2能够抑制乳腺癌细胞的增殖。结论:体内和体外实验均表明GNG2能够抑制乳腺癌细胞的增殖,同时,对于脂肪因子所诱导的乳腺癌的增殖,GNG2也有较明显地抑制作用。第三部分GNG2调控乳腺癌细胞增殖的机制研究目的:探究GNG2抑制乳腺癌细胞增殖的具体机制。方法:通过Western blot结合KEGG通路分析,明确GNG2对所参与的信号通路的具体影响。Q-PCR筛选GNG2下游的关键分子,明确GNG2对MRAS的正向调控作用。转染MRAS抑制质粒,明确GNG2发挥肿瘤抑制作用是否是MRAS依赖性的。结果:gsea分析结果表明,GNG2可能通过多种机制抑制乳腺癌细胞的增殖,包括:促进细胞凋亡和细胞的免疫应答,抑制肿瘤的氧化磷酸化

关键词： GEO GNG2 乳腺癌生物信息学细胞增殖细胞凋亡细胞周期 MRAS gsea分析肿瘤标志物预后

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STC2基因在结肠癌中的作用及临床意义

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中文科技期刊数据库（文摘版）医药卫生 2022年第1期 4-6页

作者：刘洋杨占雷高明太兰州大学第一临床医院甘肃兰州730000 兰州大学第一医院甘肃兰州730000

多项研究表明,在多种癌症组织中都发现了STC2基因的异常表达,但STC2基因与结肠癌之间是否有一定的关联尚未可知。因此,本文基于TCGA数据库的资料研究STC2基因在结肠癌发生发展中起到的作用及临床意义。方法:有关于结肠癌的原始数据来源... 详细信息

多项研究表明,在多种癌症组织中都发现了STC2基因的异常表达,但STC2基因与结肠癌之间是否有一定的关联尚未可知。因此,本文基于TCGA数据库的资料研究STC2基因在结肠癌发生发展中起到的作用及临床意义。方法:有关于结肠癌的原始数据来源于TCGA数据库,采用R语言等软件分析STC2基因的表达差异及其与临床相关性,使用单因素和多因素 Cox 回归模型分析结肠癌产生的相关风险因素,gsea 软件预测STC2基因可能的信号通路。结果:STC2基因在结肠癌组织中表达显著高于正常结肠组织(P分析表明STC2基因可作为结肠癌的独立预后因素(Pgsea 结果显示STC2基因的高表达与肿瘤相关通路显著相关。结论:STC2基因的高表达可能是结肠癌一个有希望的独立预后生物标志物和治疗靶点,为结肠癌诊断和治疗的一种新思路。

关键词：结肠癌癌基因组图谱 STC2基因 gsea分析

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TAGLN基因对膀胱癌患者的临床意义:基于GEO数据集的分析

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现代泌尿外科杂志 2017年第11期22卷 818-822页

作者：尹晓红刘小平罗先武孟详喻曾宪涛王行环武汉大学中南医院循证与转化医学中心.武汉大学循证与转化医学中心湖北武汉430071 武汉大学健康学院护理学系湖北武汉430071 武汉大学中南医院泌尿外科湖北武汉430071

目的探讨TAGLN基因在膀胱癌患者中的表达情况及与临床病理特征的关系,评价其对膀胱癌患者临床预后的影响。方法检索并下载GEO膀胱癌基因表达数据集,分析膀胱癌患者基因表达谱数据及临床信息,明确TAGLN基因对膀胱癌患者预后的影响,并通... 详细信息

目的探讨TAGLN基因在膀胱癌患者中的表达情况及与临床病理特征的关系,评价其对膀胱癌患者临床预后的影响。方法检索并下载GEO膀胱癌基因表达数据集,分析膀胱癌患者基因表达谱数据及临床信息,明确TAGLN基因对膀胱癌患者预后的影响,并通过基因富集分析方法进一步探讨TAGLN基因对膀胱癌细胞的具体作用机制。结果膀胱癌患者中TAGLN低表达组膀胱癌患者在肿瘤侵袭程度及T、N、M分期方面明显优于TAGLN高表达组膀胱癌患者(P=0.001,P=0.002,P=0.009,P=0.05);而在年龄、肿瘤恶性等级和肿瘤是否进展的分布方面无明显差异;TAGLN低表达组患者的肿瘤特异性生存期(P<0.000 1)和总生存期(P<0.000 1)亦均优于TAGLN高表达组的患者,提示低表达组患者预后更佳。TAGLN基因高表达组的膀胱癌样本主要富集在Notch信号通路、TGF-β信号通路、上皮-间质转换、缺氧、炎性应答、TNF-αNF-κB信号通路等多种生物学过程。这些通路主要与肿瘤血管细胞生成和肿瘤细胞分化、侵袭和转移相关。结论 TAGLN基因与膀胱癌多个病理指标相关,可以作为潜在的诊疗膀胱癌患者预后的标志物和治疗肿瘤的靶标。

关键词： TAGLN基因膀胱癌临床预后 gsea分析 GEO数据库

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