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Melatonin decreases GSDME mediated mesothelial cell pyroptosis and prevents peritoneal fibrosis and ultrafiltration failure

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Science China(Life Sciences) 2024年第2期67卷 360-378页

作者： Hongxia Ruan Xuejuan Li Lina Zhou Zihan Zheng Rulin Hua Xu Wang Yuan Wang Yujie Fan Shuwen Guo Lihua Wang Shafiq ur Rahman Ziwei Wang Yuyuan Wei Shuangyan Yu Rongzhi Zhang Qian Cheng Jie Sheng Xue Li Xiaoyan Liu Ruqiang Yuan Xiaoyan Zhang Lihong Chen Guowang Xu Youfei Guan Jing Nie Hongqiang Qin Feng Zheng Advanced Institute for Medical Sciences Dalian Medical UniversityDalian 116044China Department of Nephrology Second HospitalDalian Medical UniversityDalian 116023China CAS Key Laboratory of Separation Science for Analytical Chemistry Dalian Institute of Chemical PhysicsChinese Academy of SciencesDalian 116023China Chongqing International Institute for Immunology Chongqing 401320China Department of Nephrology Shenzhen HospitalSouthern Medical UniversityShenzhen 518101China Wuhu Hospital and Health Science Center East China Normal UniversityShanghai 200241China Peking University First Hospital Peking UniversityBeijing 100034China

Peritoneal fibrosis together with increased capillaries is the primary cause of peritoneal dialysis failure.Mesothelial cell loss is an initiating event for peritoneal fibrosis.We find that the elevated glucose concentrations in peritoneal dialysate drive mesothelial cell pyroptosis in a manner dependent on caspase-3 and Gasdermin E,driving downstream inflammatory responses,including the activation of macrophages.Moreover,pyroptosis is associated with elevated vascular endothelial growth factor A and C,two key factors in vascular angiogenesis and lymphatic vessel formation.GSDME deficiency mice are protected from high glucose induced peritoneal fibrosis and ultrafiltration failure.Application of melatonin abrogates mesothelial cell pyroptosis through a MT1R-mediated action,and successfully reduces peritoneal fibrosis and angiogenesis in an animal model while preserving dialysis efficacy.Mechanistically,melatonin treatment maintains mitochondrial integrity in mesothelial cells,meanwhile activating m TOR signaling through an increase in the glycolysis product dihydroxyacetone phosphate.These effects together with quenching free radicals by melatonin help mesothelial cells maintain a relatively stable internal environment in the face of high-glucose stress.Thus,Melatonin treatment holds some promise in preserving mesothelium integrity and in decreasing angiogenesis to protect peritoneum function in patients undergoing peritoneal dialysis.

关键词： melatonin mitochondria pyroptosis GSDME peritoneal fibrosis mTOR

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FBW7基因通过GSDME介导的焦亡增强紫杉醇对胰腺癌的抗肿瘤作用研究

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中国癌症杂志 2023年第10期33卷 889-897页

作者：贾聿明叶增邓艳丽李胜超张志磊王超徐晓武秦毅彭利河北医科大学第四医院肝胆外科河北石家庄050000 复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科复旦大学胰腺肿瘤研究所复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032 河北医科大学第四医院检验科河北石家庄050000

背景与目的:胰腺癌是恶性程度极高的肿瘤,多数患者在就诊时已处于晚期,全身化疗是重要的治疗手段,但是化疗耐药给临床治疗带来很多困扰。紫杉醇作为常用的化疗药物可以诱导肿瘤细胞发生凋亡,含F-框WD重复域蛋白7(F-box and WD repeat do... 详细信息

背景与目的:胰腺癌是恶性程度极高的肿瘤,多数患者在就诊时已处于晚期,全身化疗是重要的治疗手段,但是化疗耐药给临床治疗带来很多困扰。紫杉醇作为常用的化疗药物可以诱导肿瘤细胞发生凋亡,含F-框WD重复域蛋白7(F-box and WD repeat domain containing 7,FBW7)基因是一种抑癌基因,该基因的功能丧失会导致肿瘤发生、发展。研究表明,FBW7基因具有促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤增殖的作用。此外,该基因还被证实可以促进凋亡和通过铁死亡方式增加化疗药物的效果。焦亡是一种由焦孔素(gasdermin,GSDM)蛋白介导的细胞程序性死亡模式,这种细胞死亡往往还伴有炎症反应。本研究旨在探讨FBW7基因是否可以通过焦亡促进紫杉醇发挥抗肿瘤作用。方法:采用慢病毒转染构建FBW7过表达的PANC-1细胞株,采用免疫组织化学法检测临床标本中FBW7和GSDME基因表达的相关性,采用实时荧光定量聚合酶链式反应(real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)和蛋白质印迹法(Western blot)检测mRNA表达和蛋白质水平。光镜下观察细胞经紫杉醇处理后的形态变化,采用细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)检测紫杉醇对细胞活力的影响,采用流式细胞术、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)释放实验检测紫杉醇对肿瘤细胞的影响。Western blot检测经紫杉醇处理后肿瘤细胞中caspase-3和GSDME的活化情况。结果:RTFQPCR和Western blot检测结果表明,FBW7基因过表达可增加GSDME的表达。免疫组织化学检测结果表明,在体内FBW7和GSDME基因表达呈正相关。流式细胞术和LDH释放实验检测结果显示,FBW7过表达的胰腺癌细胞系PANC-1系经过紫杉醇药物刺激后,细胞死亡的水平较空载体(empty vector,EV)组显著增加。光镜下可观察到具有焦亡表现的FBW7过表达的PANC-1细胞株显著多于EV组细胞。CCK-8实验结果显示,FBW7过表达的细胞株在紫杉醇处理后细胞活性显著低于EV组细胞。Western blot检测结果显示,紫杉醇处理胰腺癌细胞系PANC-1后,FBW7过表达细胞株的活化caspase-3(activecaspase-3)和GSDME-NT蛋白水平增加,证明其有更加明显的活化。FBW7基因可以通过caspase-3/GSDME信号转导通路诱导的细胞焦亡增加PANC-1细胞对紫杉醇的敏感性。结论:FBW7可以通过上调GSDME的表达,增加胰腺癌细胞对紫杉醇诱导的细胞焦亡从而增加其对紫杉醇的敏感性,这种作用可能是通过caspase-3/GSDME信号转导通路实现的。

关键词：胰腺癌 FBW7基因 GSDME 焦亡敏感性

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鼻咽癌组织中高表达的GSDME对TME免疫浸润和患者预后的影响

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中国肿瘤生物治疗杂志 2023年第6期30卷 489-496页

作者：丁一李昆芳王然张隽宁苑珀涢毕馨曼余继霜屈艳琳济宁医学院基础医学院山东济宁272067 济宁医学院形态学实验室山东济宁272067

目的:探究细胞焦亡相关基因GSDME在鼻咽癌组织中的表达及其对肿瘤微环境(TME)和患者预后的影响。方法:从TCGA数据库获得548例鼻咽癌患者的基因表达数据及临床资料,运用R语言对GSDME进行差异表达分析、GO-KEGG富集分析;从人类蛋白质图谱(... 详细信息

目的:探究细胞焦亡相关基因GSDME在鼻咽癌组织中的表达及其对肿瘤微环境(TME)和患者预后的影响。方法:从TCGA数据库获得548例鼻咽癌患者的基因表达数据及临床资料,运用R语言对GSDME进行差异表达分析、GO-KEGG富集分析;从人类蛋白质图谱(HPA)数据库中获取GSDME蛋白在鼻咽癌组织和相应癌旁组织中的表达数据,通过STRING数据库探究与GSDME相互作用的蛋白质网络;应用ss GSEA算法分析GSDME在鼻咽癌组织中的表达及其与24种免疫细胞浸润的相关性,运用Spearman法分析GSDME与免疫检查点分子的相关性,通过TISIDB数据库分析GSDME表达与细胞因子基因表达的相关性。单因素和多因素COX回归分析筛选预后风险因素,基于风险因素GSDME绘制预后预测列线图和校准图,根据GSDME的表达水平对鼻咽癌患者进行生存分析和风险分析。qPCR法验证中国人鼻咽癌组织中GSDME及4种趋化因子mRNA的表达。结果:数据库数据分析显示,与癌旁组织相比,鼻咽癌组织中GSDME呈高表达(PGSDME参与免疫反应、细胞焦亡相关信号通路,GSDME表达与免疫细胞浸润、细胞因子及免疫检查点分子表达等相关,q PCR检查结果验证了中国人鼻咽癌组织中GSDME呈高表达。GSDME表达量、N分期和M分期是鼻咽癌患者预后的风险因素,基于风险因素建立的列线图和校正图能较好地预测鼻咽癌患者OS,鼻咽癌组织中GSDME高表达的患者预后差。结论:GSDME在鼻咽癌癌组织中呈高表达且是患者预后风险因素,基于GSDME建立的列线图预测预后效能良好;GSDME高表达与TME免疫浸润有关,其可能是免疫治疗的潜在靶点。

关键词：鼻咽癌细胞焦亡 GSDME 预后免疫细胞浸润

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新补骨脂异黄酮通过caspase-3/GSDME通路诱导肝细胞癌Huh-7细胞焦亡

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中国肿瘤生物治疗杂志 2023年第4期30卷 318-323页

作者：李雅茹杨霞赵仁双修志儒朱羿龙韩继成李善智李一权金宁一延边大学医学院、病理学与病理生理学教研室吉林延边133002 长春中医药大学院士工作站吉林长春130117 中国农业科学院、长春兽医研究所吉林长春130122

目的:探讨新补骨脂异黄酮(NBIF)对肝细胞癌(HCC)Huh-7细胞焦亡的影响及其分子机制。方法:体外培养Huh-7细胞,用CCK-8法检测不同浓度的NBIF处理48 h时对细胞存活率的影响,光学显微镜下观察NBIF处理后Huh-7细胞的形态变化,乳酸脱氢酶(LDH... 详细信息

目的:探讨新补骨脂异黄酮(NBIF)对肝细胞癌(HCC)Huh-7细胞焦亡的影响及其分子机制。方法:体外培养Huh-7细胞,用CCK-8法检测不同浓度的NBIF处理48 h时对细胞存活率的影响,光学显微镜下观察NBIF处理后Huh-7细胞的形态变化,乳酸脱氢酶(LDH)释放实验检测细胞的LDH释放量,WB实验检测细胞中GSDME、caspase-3的蛋白水平变化。采用si RNA干扰Huh-7细胞中caspase-3、GSDME表达后,CCK-8法检测NBIF处理对细胞存活率的影响,WB实验检测GSDME蛋白表达水平,观察NBIF处理对细胞形态的影响,并检测细胞LDH释放量。结果:60μmol/L以上的NBIF均能显著抑制Huh-7细胞的增殖(均PGSDME蛋白,增加GSDME-N的表达(均PGSDME表达后,NBIF对细胞的抑制作用减弱(均PGSDME-N蛋白表达受到抑制(PGSDME途径诱导Huh-7细胞发生焦亡,从而抑制HCC细胞的增殖,为HCC的治疗提供一种新思路。

关键词：新补骨脂异黄酮肝细胞癌 Huh-7细胞细胞焦亡 GSDME

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小鼠GSDME对肿瘤进展的抑制作用及其机制

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免疫学杂志 2024年第1期40卷 19-25页

作者：陈德高余忍忍吴玉翠边阳萍吕浩袁婷朱波陆军军医大学新桥医院肿瘤科肿瘤免疫治疗重庆市重点实验室 400037

目的探究GSDME对小鼠肿瘤进展的影响及机制。方法利用蛋白质免疫印迹检测蛋白表达;利用野生型和GSDME敲除小鼠构建肿瘤模型并监测肿瘤进展;利用CRISPR-Cas9技术敲除MC38细胞的GSDME并构建肿瘤模型。利用体外诱导骨髓细胞分化成为巨噬... 详细信息

目的探究GSDME对小鼠肿瘤进展的影响及机制。方法利用蛋白质免疫印迹检测蛋白表达;利用野生型和GSDME敲除小鼠构建肿瘤模型并监测肿瘤进展;利用CRISPR-Cas9技术敲除MC38细胞的GSDME并构建肿瘤模型。利用体外诱导骨髓细胞分化成为巨噬细胞和树突状细胞,并分别进行尾静脉回输观察肿瘤生长;利用多通道流式细胞技术检测肿瘤中免疫细胞的浸润、CD8^(+)T细胞的功能分子、肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞的Cleaved Caspase-3及表型分子。结果 GSDME敲除促进肿瘤进展,减少肿瘤内CD8^(+)T细胞数量,减少IFN-γ和Perforin在CD8^(+)T细胞的表达。GSDME主要表达在巨噬和树突状细胞,分别回输GSDME敲除的巨噬和树突状细胞不显著影响肿瘤进展。GSDME敲除小鼠肿瘤内Cleaved Caspase-3阳性巨噬和树突状细胞减少,且Cleaved Caspase-3阳性巨噬细胞表达更多iNOS和MHCII,Cleaved Caspase-3阳性树突状细胞表达更多CD80和CD86。结论 GSDME增加具有促进CD8^(+)T细胞功能的Cleaved Caspase-3阳性巨噬和树突状细胞,进而抑制肿瘤进展。

关键词： GSDME CD8^(+)T细胞巨噬细胞树突状细胞 Caspase-3

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GSDME with a moonlighting function in pancreatic ductal adenocarcinoma: a narrative review

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Journal of Pancreatology 2022年第4期5卷 83-104页

作者： Bo Huang Department of Immunology&National Key Laboratory of Medical Molecular Biology Institute of Basic Medical SciencesChinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical CollegeBeijing 100005China Department of Biochemistry&Molecular Biology Tongji Medical CollegeHuazhong University of Science&TechnologyWuhan 430030China

Pancreatic ductal adenocarcinoma(PDAC)originates in the exocrine pancreas and accounts for 95%of pancreatic cancers,with 5-year survival rates of approximately 10%.Multiple factors are involved in PDAC pathogenesis,including internal genetic alterations and external inflammation-related stimuli.Overflow of exocrine pancreatic enzymes caused by PDAC obstruction inevitably results in autolysis of surrounding normal cells and extracellular matrix,generating tissue damage-related inflammation;however,this process does not cause autolysis of PDAC cells.How tumor cells acquire resistance to pancreatic enzymatic digestion has been ignored for a long time.In this review,we discuss how PDAC cells mobilize gasdermin E,a pore-forming protein,to achieve resistance to autolysis by pancreatic digestive enzymes.

关键词： PDAC GSDME mucins pancreatic enzymes

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鸭IL-1β双抗夹心ELISA法的建立及其在鸭GSDME免疫活性监测中的应用

鸭IL-1β双抗夹心ELISA法的建立及其在鸭GSDME免疫活性监测中的应...

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作者：程瑶四川农业大学

学位级别：硕士

白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)是白细胞介素-1细胞因子家族的成员,是一种促炎细胞因子,与炎症反应和先天免疫反应密切相关。IL-1β由活化的巨噬细胞产生,由于IL-1β不含信号肽,因此其分布在细胞质中,但当GSDMD或GSDME被激活... 详细信息

白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)是白细胞介素-1细胞因子家族的成员,是一种促炎细胞因子,与炎症反应和先天免疫反应密切相关。IL-1β由活化的巨噬细胞产生,由于IL-1β不含信号肽,因此其分布在细胞质中,但当GSDMD或GSDME被激活后发挥其穿孔作用,mature-IL-1β便可通过细胞膜孔分泌到细胞外。现有商品化IL-1β检测试剂盒主要针对于哺乳动物,尚无可用于检测鸭mature-IL-1β的检测试剂盒。因此,本论文建立了针对鸭mature-IL-1β双抗夹心ELISA检测方法,并利用此方法检测了GSDME活化后IL-1β的释放情况。1.鸭mature-IL-1β双抗夹心ELISA方法的建立首先,构建重组质粒p ET32-mature-IL-1β,将重组质粒转化至DH5α后诱导表达。以0.8 mmol/L IPTG、37℃诱导12 h,且表达菌为BL21(DE3)获得最大表达量,蛋白表达于包涵体。以纯化蛋白为免疫抗原,与弗氏完全佐剂和弗氏不完全佐剂混合使用,通过分别免疫小鼠和兔获得高免血清,经验证两种血清对真核表达的mature-IL-1β具有良好的识别效果。通过对各个反应条件的优化,确定了最佳工作条件:将鼠抗mature-IL-1β多克隆抗体(工作浓度为1:32000)在37℃孵育30 min后4℃过夜的条件下包被板子,以10%BSA于37℃封闭2 h,待检抗原于37℃孵育2 h,兔抗mature-IL-1β多克隆抗体为检测抗体(工作浓度为1:8000),于37℃孵育1.5 h,再以HRP标记的羊抗兔Ig G(1:5000稀释)于37℃孵育45 min,最后TMB显色液避光孵育10 min。使用该方法对阴性样品进行检测,判定该方法检测值OD>0.220时为阳性,OD≤0.191阴性,确定0.191GSDME免疫活性监测中的初步应用为了明确鸭GSDME激活及其对IL-1β外排的免疫调控,本论文首先克隆了鸭GSDME。GSDME全长1500 bp,编码499个aa,其组织分布表明雏鸭GSDME高表达于免疫器官,成年鸭GSDME高表达于消化系统相关器官以及免疫器官。通过体内、体外实验发现鸭GSDME表达量可被鸭坦布苏病毒(duck Tembusu virus,DTMUV)感染而诱导显著升高,并进一步确定了鸭GSDME的内源性酶和外源性caspase-3的切割位点及其区间。此外,为了监控GSDME的免疫激活,本论文对鸭胚成纤维细胞(duck embryo fibroblast,DEF)共转染GSDME和caspase-3的真核表达质粒,并采用炎症小体激活剂脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)以及尼日利亚菌素(Nigericin)处理细胞,以建立的鸭mature-IL-1β双抗夹心ELISA法监控GSDME激活后的IL-1β外排,结果表明GSDME被激活后可促进成熟IL-1β外排。综上所述,本论文我们克隆了鸭mature-IL-1β并建立了鸭mature-IL-1β双抗夹心ELISA方法;克隆了鸭GSDME并明确了其生物学特性;运用所建方法检测了GSDME激活后IL-1β的释放。研究成果部分揭示了鸭GSDME功能并为鸭mature-IL-1β双抗夹心ELISA方法运用提供了实验室数据支撑。

关键词：白细胞介素-1β GSDME 双抗夹心ELISA方法

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GSDME在肺腺癌中的表达意义及潜在影响因素研究

GSDME在肺腺癌中的表达意义及潜在影响因素研究

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作者：余玉培中南大学

学位级别：硕士

背景与目的:Gasdermin E(GSDME)是焦亡家族(GSDMs)分子之一,是导致细胞焦亡的主要执行蛋白。GSDME蛋白的异常表达与肿瘤的发生发展密切相关。研究基于前期课题组生物信息学结果,发现GSDMs可以作为肺腺癌重要的潜在预后标记物,其中GSDME... 详细信息

背景与目的:Gasdermin E(GSDME)是焦亡家族(GSDMs)分子之一,是导致细胞焦亡的主要执行蛋白。GSDME蛋白的异常表达与肿瘤的发生发展密切相关。研究基于前期课题组生物信息学结果,发现GSDMs可以作为肺腺癌重要的潜在预后标记物,其中GSDME的差异表达显著。为进一步研究GSDME在肺腺癌中的表达意义,本研究采用免疫组化实验检测肺腺癌组织中GSDME蛋白的表达情况,并分析其与临床病理特征和预后的关系。通过生物信息学方法分析肺腺癌中GSDME的表达是否与肿瘤微环境中的免疫浸润有关,预测其在肺腺癌中的免疫治疗价值。最后进一步探讨肺腺癌中影响GSDME蛋白表达的潜在因素。方法:(1)免疫组化实验分别检测组织芯片和收集的手术切除标本肺腺癌和配对癌旁组织中GSDME蛋白的表达情况,分析GSDME蛋白的表达与肺腺癌患者临床病理特征的关系,运用Kaplan-Meier生存曲线对收集的标本进行总生存分析,采用COX回归模型分析影响肺腺癌患者总生存期的危险因素。(2)基于UCSCXena上下载的TCGA肺腺癌数据库,通过生物信息学方法分析GSDME在肺腺癌中的免疫浸润情况,使用“ESTIMATE”算法评估基质评分、免疫评分、估计评分和肿瘤纯度;通过R语言“GSVA”包进行单样本基因集富集分析(ss GSEA)和“CIBERSORT”算法分析肿瘤组织中不同类型免疫细胞的浸润比例和水平,运用Wilcoxon检验分析GSDME与免疫检查点(PD-1、PD-L1、PD-L2)的相关性。(3)通过SRAMP数据库预测GSDME上的m6A修饰位点,Spearman相关性分析m6A调节因子与GSDME之间的关系。收集3对新鲜肺腺癌和癌旁组织,免疫组化验证GSDME蛋白的表达,me RIP-q PCR检测GSDME上的m6A修饰水平。结果:(1)GSDME蛋白在癌旁组织中的表达水平高于肺腺癌组织(PGSDME蛋白的表达水平与肿瘤分化程度及临床分期相关(PGSDME蛋白的表达水平与肿瘤大小、T分期、N分期及临床分期有关(PGSDME蛋白高表达组的肺腺癌患者总生存时间明显高于低表达组(PGSDME蛋白表达与总生存期有关(PGSDME蛋白表达与总生存期有关(PGSDME低表达组,高表达组患者的基质评分、免疫评分和估计评分显著升高,而肿瘤纯度显著下降(PGSDME高表达组肺腺癌患者的免疫细胞浸润水平高于低表达组(PGSDME上存在14个m6A修饰位点;Spearman分析发现GSDME与4种m6A调节因子有关(PGSDME蛋白表达水平低于癌旁组织;me RIPq PCR检测肺腺癌组织GSDME上的m6A水平明显低于癌旁组织(PGSDME蛋白在肺腺癌组织中的表达水平显著低于癌旁组织;并且主要与肿瘤患者的临床分期相关,低表达组患者预后较差,提示GSDME可以作为肺腺癌潜在的生物标志物;(2)在肺腺癌中GSDME高表达组相较于低表达组患者有更高的免疫细胞浸润水平,并且高表达组中免疫检查点的表达水平更高;(3)GSDME蛋白在肺腺癌中的表达下调与m6A修饰有关,提示该变化可能是受m6A相关蛋白的靶向调控影响了GSDME蛋白翻译。图9幅,表8个,参考文献105篇

关键词：肺腺癌 GSDME 免疫浸润生存预后 m6A甲基化

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GSDME启动子甲基化通过细胞焦亡调控乳腺癌细胞化疗敏感性

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中华内分泌外科杂志 2022年第2期16卷 150-154页

作者：王伟姜鸿南山西医科大学第二医院乳腺外科太原030001

目的探讨GSDME启动子甲基化通过细胞焦亡调控乳腺癌(breast cancer,BC)细胞化疗敏感性的机制。方法收集经过化疗治疗的54例BC患者组织,分为化疗耐受组与敏感组。使用多西他赛(docetaxel,DTX)处理BC细胞以建立耐药BC细胞。CCK8检测细胞... 详细信息

目的探讨GSDME启动子甲基化通过细胞焦亡调控乳腺癌(breast cancer,BC)细胞化疗敏感性的机制。方法收集经过化疗治疗的54例BC患者组织,分为化疗耐受组与敏感组。使用多西他赛(docetaxel,DTX)处理BC细胞以建立耐药BC细胞。CCK8检测细胞耐药性。qRT-PCR检测组织与细胞中GSDME的表达。亚硫酸盐测序法检测GSDME启动子甲基化位点的甲基化水平。干预DTX处理的BC细胞中的GSDME的表达水平,qRT-PCR检测细胞中Caspase-1、Caspase-4、IL-1β、IL-18水平,评估细胞焦亡程度。结果相对于化疗敏感组,GSDME在化疗耐受组中的表达下调(t=6.54,PGSDME后以上指标上调。GSDME启动子区高甲基化导致mRNA表达降低(t=12.56,PGSDME启动子区甲基化水平与mRNA水平呈负相关(r=-0.57,P=0.010)。使用甲基化抑制剂氮胞苷(5-azacytidine)处理MCF-10A/DTX细胞后,Caspase-1、Caspase-4、IL-1β、IL-18水平均显著提高,且GSDME水平上调。结论GSDME启动子区高甲基化导致mRNA表达降低,抑制BC细胞焦亡,降低DTX化疗敏感性。

关键词： GSDME 甲基化乳腺癌细胞焦亡多西他赛

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Caspase-3/GSDME介导的细胞焦亡信号通路在非小细胞肺癌中的表达及临床意义

Caspase-3/GSDME介导的细胞焦亡信号通路在非小细胞肺癌中的表达...

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作者：黄园莉蚌埠医学院

学位级别：硕士

目的:细胞焦亡是目前最新发现的一类伴有高度炎症的细胞程序性死亡形式,在癌症和恶性肿瘤的发展中起着双重作用。本次研究主要探讨caspase3/GSDME介导的细胞焦亡在非小细胞肺癌中的作用,研究细胞焦亡引发的炎症反应对非小细胞肺癌患者... 详细信息

目的:细胞焦亡是目前最新发现的一类伴有高度炎症的细胞程序性死亡形式,在癌症和恶性肿瘤的发展中起着双重作用。本次研究主要探讨caspase3/GSDME介导的细胞焦亡在非小细胞肺癌中的作用,研究细胞焦亡引发的炎症反应对非小细胞肺癌患者的影响及临床意义。方法:采用免疫组化染色法检测120例非小细胞肺癌及40例癌旁组织中GSDME、caspase-3、HMGB1蛋白的表达水平,并分析其与患者临床分期、病理分级及生存预后之间的关系。此外,通过检测了CD8T细胞、肿瘤相关巨噬细胞在癌和癌旁组织中的积累情况及分布差异。通过统计学分析确定CD8T细胞和肿瘤相关巨噬细胞丰度与上述蛋白表达水平之间的关系。结果:1.GSDME、caspase-3的蛋白表达量及CD8T细胞和肿瘤相关巨噬细胞的丰度,在非小细胞肺癌组织中的检测量均显著高于癌旁组织,且差异存在统计学意义(PGSDME、caspase-3、HMGB1的表达量以及CD8T细胞的丰度均是影响非小细胞肺癌患者淋巴结转移情况的因素,且组间差异具有统计学意义(P值均小于0.05)。此外,肿瘤的大小也是一个重要因素,肿瘤大小不仅影响生存问题,对caspase-3的表达也存在影响。肿瘤直径更小的组别其caspase-3的表达量更高,且差异存在统计学意义(PGSDME与caspase-3、HMGB1及CD8T细胞和肿瘤相关巨噬细胞的丰度之间存在着显著正相关关系(P值均小于0.05)。HMGB1与caspase-3、及CD8T细胞的丰度之间也存在显著相关性(P值均小于0.05)。CD8T细胞和肿瘤相关巨噬细胞的含量之间存在显著正相关关系(PGSDME、caspase-3、HMGB1、肿瘤相关巨噬细胞丰度、组织学分级、TNM分期、有无淋巴结转移以及肿瘤直径均是影响患者预后的因素(P0.05)。5.GSDME和肿瘤直径是影响非小细胞肺癌患者预后生存情况的独立因素(PGSDME介导非小细胞肺癌组织中细胞焦亡的发生。2.GSDME、caspase-3、HMGB1高表达抑制非小细胞肺癌患者淋巴结转移,这些因素可能在介导细胞焦亡的同时发挥着抑癌作用。3.GSDME触发细胞焦亡之后CD8T细胞及肿瘤相关巨噬细胞的丰度增加。4.细胞焦亡及其引发的继发性炎症反应可能在抑制癌症作用中扮演着重要角色。

关键词： GSDME caspase-3 HMGB1 细胞焦亡非小细胞肺癌

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