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grk2 inhibits Flt-1^(+)macrophage infiltration and its proangiogenic properties in rheumatoid arthritis

Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第1期14卷 241-255页

作者： Xuezhi Yang Yingjie Zhao Qi Wei Xuemin Zhu Luping Wang Wankang Zhang Xiaoyi Liu Jiajie Kuai Fengling Wang Wei Wei Institute of Clinical Pharmacology Anhui Medical UniversityKey Laboratory of Anti-Inflammatory and Immune MedicineAnhui Collaborative Innovation Center of Anti-Inflammatory and Immune MedicineMinistry of EducationHefei 230032China Department of Clinical Pharmacology the Second Affiliated Hospital of Anhui Medical UniversityHefei 230601China

Rheumatoid arthritis(RA)is an autoimmune disease with a complex ***-derived macrophages(MDMs)infiltration are associated with RA *** have reported the deletion of G-protein-coupled receptor kinase 2(grk2)reprograms macrophages toward an anti-inflammatory phenotype by recovering G-protein-coupled receptor ***,as more grk2-interacting proteins were discovered,the grk2 interactome mechanisms in RA have been ***,in the collagen-induced arthritis mouse model,we performed genetic grk2 deletion using grk2^(f/f)Lyz2-Cre^(+/−)*** inflammation and M1 polarization were improved in grk2^(f/f)Lyz2-Cre^(+/−)*** experiments with RNA-seq and dual-luciferase reporter assays identified peroxisome proliferator-activated receptorγ(PPARγ)as a new grk2-interacting *** further confirmed that fms-related tyrosine kinase 1(Flt-1),which promoted macrophage migration to induce angiogenesis,was inhibited by grk2-PPARγ***,excess grk2 membrane recruitment in CIA MDMs reduced the activation of PPARγligand-binding domain and enhanced Flt-1 ***,the treatment of mice with grk2 activity inhibitor resulted in significantly diminished CIA pathology,Flt-1^(+)macrophages induced-synovial inflammation,and ***,we anticipate to facilitate the elucidation of previously unappreciated details of grk2-specific intracellular *** grk2 activity is a viable strategy to inhibit MDMs infiltration,affording a distinct way to control joint inflammation and angiogenesis of RA.

关键词： grk2 Monocyte-derived macrophages Rheumatoid arthritis PPARg Flt-1

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CP-25 monotherapy and combined administration ameliorate progression of animal arthritis model by inhibition on grk2 translocation

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第9期33卷 669-670页

作者： YANG Xue-zhi ZHAO Ying-jie SU Su-li WANG Chun WU Yu-jing ZHANG Ling-ling CHANG Yan WEI Wei Institute of Clinical Pharmacology Anhui Medical UniversityKey Laboratory of Anti-inflammatory and Immune Medicine(Anhui Medical University)Ministry of EducationAnhui Collaborative Innovation Center of Anti-inflammatory and Immune Medicine

OBJECTIVE Increased efficacy without increased toxicity is expected when treating rheumatoid arthritis(RA).However,there are many difficulties associated with currently available RA ***,CP-25,a new compound developed by our group,significantly inhibits the progression of arthritis in animal models through reducing membrane expression of *** study observed CP-25 monotherapy and combined administration with MTX/LEF in treating animal arthritis model and investigated possible *** We set up AA rat and collageninduced arthritis(CIA)mice *** groups were divided into normal group,vehicle group,monotherapy groups and CP-25-combined MTX/LEF *** focused on the role of grk2 on macrophage polarization and fibro⁃blast-like synoviocytes(FLS)*** measured cytokine levels,phosphorylation and protein expression,and interactions between *** disruption of grk2 in FLS and macrophages through grk2 siRNA and CRIS⁃PR/*** Equivalent therapeutic effects were observed between CP-25-combination groups and high-dose MTX/LEF *** the vehicle group,grk2 membrane expression increased leading to the decreased grk2-p-ERK interactions in FLS(leading to the phosphorylation of ERK related with FLS over-proliferation),and increased grk2-EP4 interaction in macrophage(leading to the abnormal PGE2-EP4-cAMP-CREB signal related with imbalance of macro⁃phage polarization).CONCLUSION CP-25 monotherapy and combined administration with MTX/LEF ameliorate the progression of animal arthritis ***-25 inhibited p-ERK by reducing the membrane expression of grk2 in FLS from AA ***-25 restored normal PGE2-EP4-cAMP-CREB signal through inhibiting grk2 transferring to *** results highlighted CP-25 a kind of potential for treating patients with RA.

关键词： CP-25 drug combination grk2 p-ERK EP4

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grk2-YAP signaling is implicated in pulmonary arterial hypertension development

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Chinese Medical Journal 2024年第7期137卷 846-858页

作者： Peng Ye Yunfei Deng Yue Gu Pengfei Liu Jie Luo Jiangqin Pu Jingyu Chen Yu Huang Nanping Wang Yong Ji Shaoliang Chen Division of Cardiovascular Molecular Laboratory Third Clinical CollegeNanjing Medical UniversityNanjingJiangsu 210006China Division of Cardiovascular Laboratory Nanjing First HospitalNanjing Medical UniversityNanjingJiangsu 210006China Division of Cardiology Shanghai General HospitalSchool of MedicineShanghai Jiao Tong UniversityShanghai 200080China Division of Pulmonary Surgery Wuxi People’s HospitalNanjing Medical UniversityWuxiJiangsu 300247China Institute of Vascular Medicine The Chinese University of Hong KongHongkong 999077China Health Science Center East China Normal UniversityShanghai 200241China School of Pharmacy Nanjing Medical UniversityNanjingJiangsu 210004China Division of Cardiology Nanjing First HospitalNanjing Medical UniversityNanjingJiangsu 210006China

Background:Pulmonary arterial hypertension(PAH)is characterized by excessive proliferation of small pulmonary arterial vascular smooth muscle cells(PASMCs),endothelial dysfunction,and extracellular matrix remodeling.G protein-coupled receptor kinase 2(grk2)plays an important role in the maintenance of vascular tone and blood ***,the role of grk2 in the pathogenesis of PAH is ***:grk2 levels were detected in lung tissues from healthy people and PAH patients.C57BL/6 mice,vascular smooth muscle cell-specific grk2-knockout mice(grk2^(∆SM22)),and littermate controls(grk2^(flox/flox))were grouped into control and hypoxia mice(n=8).Pulmonary hypertension(PH)was induced by exposure to chronic hypoxia(10%)combined with injection of the SU5416(cHx/SU).The expression levels of grk2 and Yes-associated protein(YAP)in pulmonary arteries and PASMCs were detected by Western blotting and immunofluorescence *** mRNA expression levels of grk2 and Yes-associated protein(YAP)in PASMCs were quantified with real-time polymerase chain reaction(RT-PCR).Wound-healing assay,3-(4,5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3,5-di-phenytetrazoliumromide(MTT)assay,and 5-Ethynyl-2′-deoxyuridine(EdU)staining were performed to evaluate the proliferation and migration of ***,the interaction among proteins was detected by immunoprecipitation ***:The expression levels of grk2 were upregulated in the pulmonary arteries of patients with PAH and the lungs of PH ***,cHx/SU-induced PH was attenuated in grk2^(∆SM22) mice compared with littermate *** amelioration of PH in grk2^(∆SM22) mice was accompanied by reduced pulmonary vascular *** vitro study further confirmed that grk2 knock-down significantly altered hypoxia-induced PASMCs proliferation and migration,whereas this effect was severely intensified by overexpression of *** also identified that grk2 promoted YAP expression and nuclear translocation in PASMCs,resulting in excessive PA

关键词： Pulmonary arterial hypertension grk2 YAP Pulmonary artery smooth muscle cell Hypoxia

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苯磺酸芍药苷通过调控颌下腺grk2-JAK1-STAT1/2信号通路治疗抗原诱导型小鼠干燥综合征

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中国药理学通报 2021年第2期37卷 245-250页

作者：吴华勋陈晓芸刘琪张巧琳黄磊周彤彤魏伟安徽医科大学临床药理研究所抗炎免疫药物教育部重点实验室抗炎免疫药物安徽省协同创新中心安徽合肥230032

目的观察苯磺酸芍药苷(代号CP-25)对实验性干燥综合征(experimental Sjögren's Syndrome,ESS)小鼠模型的作用,探讨其作用机制是否通过调节grk2与JAK1的结合,抑制JAK1-STAT1/2-CXCL13信号通路而发挥作用。方法建立颌下腺蛋白诱导的ESS小... 详细信息

目的观察苯磺酸芍药苷(代号CP-25)对实验性干燥综合征(experimental Sjögren's Syndrome,ESS)小鼠模型的作用,探讨其作用机制是否通过调节grk2与JAK1的结合,抑制JAK1-STAT1/2-CXCL13信号通路而发挥作用。方法建立颌下腺蛋白诱导的ESS小鼠模型,分为正常组、模型组、浓度分别为35、70 mg·kg^-1的CP-25组、浓度为80 mg·kg^-1的羟氯喹组;检测小鼠唾液流率;ESS小鼠颌下腺做病理切片以观察淋巴细胞浸润情况;小鼠颌下腺中p-JAK1、p-STAT1、p-STAT2蛋白水平用Western blot测定;小鼠颌下腺中CXCL13的表达情况采用免疫组化法检测;免疫荧光及CO-IP法检测grk2与JAK1的结合情况。结果ESS小鼠唾液流率较正常组降低,颌下腺病理切片中淋巴细胞明显浸润,CXCL13蛋白表达升高,活化了JAK1-STAT1/2信号;CP-25能明显增加ESS小鼠唾液流率,降低淋巴细胞浸润,改善病理的异常表现,阻断JAK1-STAT1/2及CXCL13的表达;CP-25能明显促进grk2与JAK1的结合。结论CP-25可能通过促进grk2与JAK1的结合,进而抑制JAK1-STAT1/2-CXCL13信号的激活,减少颌下腺淋巴细胞浸润,提高唾液流率,对ESS小鼠产生治疗作用。

关键词：干燥综合征苯磺酸芍药苷 grk2 JAK STAT 颌下腺

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CP-25通过抑制grk2活性改善小鼠骨关节炎的机制

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中国药理学通报 2024年第5期40卷 936-944页

作者：王惠敏王旭蕾储柱平郭婷婷徐诺王康李颖魏伟严尚学安徽医科大学临床药理研究所抗炎免疫药物教育部重点实验室安徽省抗炎免疫药物协同创新中心安徽合肥230032 安徽医科大学实验动物中心安徽合肥230032

目的研究芍药苷-6-氧-苯磺酸酯(CP-25)通过抑制grk2活性对骨关节炎(osteoarthritis,OA)小鼠膝关节软骨的保护作用。方法内侧半月板失稳(destabilization of the medial meniscus,DMM)手术诱导构建小鼠骨关节炎模型,实验分为假手术组、... 详细信息

目的研究芍药苷-6-氧-苯磺酸酯(CP-25)通过抑制grk2活性对骨关节炎(osteoarthritis,OA)小鼠膝关节软骨的保护作用。方法内侧半月板失稳(destabilization of the medial meniscus,DMM)手术诱导构建小鼠骨关节炎模型,实验分为假手术组、模型组、CP-25给药组和帕罗西汀给药组。术后开始灌胃给药。给药12周处死动物,Micro-CT成像观察膝关节软骨退变、骨重塑异常等情况,番红固绿染色观察小鼠关节组织病理,免疫组化、免疫荧光检测软骨组织相关分子表达水平的影响。Western blot检测CP-25用药后软骨细胞的膜蛋白及总蛋白表达水平。结果模型小鼠关节软骨严重退变。CP-25可显著降低关节软骨骨赘数量及软骨下板厚度,促进软骨基质再生,减少软骨基质降解蛋白表达,对膝关节软骨有明显的保护作用。免疫组化和免疫荧光结果显示,CP-25治疗可显著降低膝关节组织中grk2、ADAMTS5、MMP13的表达,并且升高膝关节组织中ColⅡ、Aggrecan表达。体外实验结果表明,CP-25给药可以显著降低grk2的膜蛋白及总蛋白表达水平,升高EP4膜蛋白水平,降低MMP13水平。结论CP-25给药可显著促进OA小鼠关节软骨基质再生,减少软骨基质降解,对OA具有治疗作用,其机制与抑制grk2介导的软骨基质代谢有关。

关键词：骨关节炎软骨保护 CP-25 软骨细胞 grk2 DMM手术

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芍药苷-6′-O苯磺酸酯调节grk2对CIA大鼠巨噬细胞JAK1/STAT3信号通路的影响

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中国药理学通报 2021年第6期37卷 781-790页

作者：斯梦张春梅姜玲魏伟安徽医科大学临床药理研究所、抗炎免疫药物教育部重点实验室、抗炎免疫药物安徽协同创新中心安徽合肥230032

目的明确芍药苷-6′-O苯磺酸酯(代号CP-25)调节G蛋白偶联受体激酶2(G protein coupled receptor kinase 2,grk2)发挥对胶原性关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)大鼠巨噬细胞JAK1/STAT3信号通路的抑制作用。方法SD雄性大鼠随机分为4组:正常组、模型组、CP-25(50 mg·kg-1·d-1)组、MTX(0.5 mg·kg-1·3d-1)组。在造模后连续21 d灌胃给药。观察检测大鼠整体指标,检测大鼠腹腔巨噬细胞培养上清和外周血血清中IL-6、PGE2的水平、CD86/CD206的比值、grk2的胞膜表达及grk2与JAK1共定位、JAK1/STAT3蛋白表达及p-STAT3入核情况。提取正常大鼠腹腔巨噬细胞,体外IL-6、PGE2刺激24 h后,分别检测上述指标。结果CP-25可明显改善大鼠关节肿胀和全身炎症情况,降低大鼠腹腔巨噬细胞培养上清和外周血中IL-6和PGE2的水平,CP-25明显降低巨噬细胞CD86/CD206、JAK1/STAT3蛋白表达及grk2胞膜表达、p-STAT3入核,增加grk2与JAK1的共定位结合率。结论CP-25对CIA大鼠发挥治疗作用,其重要作用机制之一是通过调节grk2活性,进而抑制JAK1/STAT3信号通路。

关键词：胶原性关节炎巨噬细胞 grk2 JAK1 STAT3 CP-25

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高龄老年心衰患者外周血淋巴细胞grk2的表达研究

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中国应用生理学杂志 2010年第2期26卷 207-209页

作者：高文谦马锦玲韩春光王琼朱平杨庭树解放军总医院老年心血管一科北京100853 军事医学科学院放射医学研究所北京100850

目的:观察高龄老年心衰患者外周血淋巴细胞grk2的表达及其与心脏射血分数(EF)的关系。方法:选取80岁以上心衰患者16例,按EF分为两组:EF<45%组(n=7),EF≥45%组(n=9),80岁以上高龄健康老人作为对照组(n=8),分别抽取外周血2ml,分离淋巴细胞... 详细信息

目的:观察高龄老年心衰患者外周血淋巴细胞grk2的表达及其与心脏射血分数(EF)的关系。方法:选取80岁以上心衰患者16例,按EF分为两组:EF2ml,分离淋巴细胞,提取RNA,检测grk2mRNA的表达。结果:EFgrk2mRNA的表达高于EF≥45%组(Pgrk2mRNA的表达增加。结论:随着EF的减低,高龄心衰患者外周血淋巴细胞grk2mRNA的表达增加,外周血淋巴细胞grk2的检测有助于判断高龄老年心衰患者心功能状况及临床治疗心衰疗效的判定。

关键词：高龄心衰患者淋巴细胞 grk2

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美托洛尔对高龄老年慢性心衰患者外周血淋巴细胞grk2表达的影响

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南方医科大学学报 2010年第5期30卷 1132-1133,1137页

作者：高文谦韩春光赵月香王琼朱平杨庭树刘永学解放军总医院老年心血管一科北京100853 军事医学科学院放射医学研究所北京100850

目的观察受体阻滞剂对高龄老年慢性心衰患者外周血淋巴细胞grk2表达的影响。方法选取80岁以上慢性心衰患者32例,随机分为两组:对照组和美托洛尔组。对照组行常规治疗,美托洛尔组在常规治疗基础上应用美托洛尔,共8周。治疗前后行心脏超... 详细信息

目的观察受体阻滞剂对高龄老年慢性心衰患者外周血淋巴细胞grk2表达的影响。方法选取80岁以上慢性心衰患者32例,随机分为两组:对照组和美托洛尔组。对照组行常规治疗,美托洛尔组在常规治疗基础上应用美托洛尔,共8周。治疗前后行心脏超声检查,并分别抽取外周血2ml,分离淋巴细胞,提取RNA,检测grk2 mRNA的表达。结果两组心脏超声各项指标无明显差异,但美托洛尔组外周血淋巴细胞grk2 mRNA的表达明显低于对照组。结论高龄老年慢性心衰患者经美托洛尔短期治疗后,虽未改善心脏射血分数等指标,但明显降低心衰患者外周血淋巴细胞grk2 mRNA的表达。

关键词：高龄心衰美托洛尔 grk2

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grk2在心血管疾病的研究进展

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广东医学 2017年第13期38卷 2082-2083,2087页

作者：黄纬凌杨俊三峡大学心血管病研究所三峡大学第一临床医学院心内科湖北宜昌443003

随着社会经济的发展,生活方式的改变以及人口老龄化的加速,心血管疾病已超过癌症成为危害人类生命健康的最大的问题。G蛋白偶联受体激酶（G protein-coupled receptor kinases,grks）介导G蛋白偶联受体（G proteincoupled receptors,GP... 详细信息

随着社会经济的发展,生活方式的改变以及人口老龄化的加速,心血管疾病已超过癌症成为危害人类生命健康的最大的问题。G蛋白偶联受体激酶（G protein-coupled receptor kinases,grks）介导G蛋白偶联受体（G proteincoupled receptors,GPCRs）快速失敏,近年来发现grk2在急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）、

关键词：心血管疾病 grk2 急性心肌梗死 GPCRs 失敏心肌细胞左心室射血分数心肌缺血再灌注梗死面积氨基末端

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Phosphorylation and activation of grk2 by EGFR

Phosphorylation and activation of GRK2 by EGFR

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中国神经科学学会第四次会员代表大会暨第七届全国学术会议

作者： Yue-Jun CHEN,Hui LONG,Xi JIANG,Lan MA Pharmacology research center,Shanghai medical college,institutes of Brain Science,and State key laboratory of Medical Neurobiology,Fudan University,Shanghai 200032,China

＜正＞grk2 is a member of the G protein-coupled receptor kinase（grk） family,which serine/threonine phosphorylates and desensitizes agonist-occupied G protein-coupled receptors（GPCR）.It has been recently reported that grk2 is able to serine phophorylate epidermal growth factor receptor（EGFR） in vitro and in vivo,and EGF induces translocation of grk2 to the plasma membrane and the grk2-EGFR complex ***,whether the function of grk2 itself can be regulated by EGFR and further effect the GPCR signaling is *** we demonstrated that EGF stimulation could induce the tyrosyl phosphorylation of grk2,and this required EGFR kinase *** analysis suggested that EGFR phosphorylated the same N-terminal tyrosyl residues as c-Src,whereas we found that Src contributed little in EGF induced grk2 *** peptide encoding the catalytic domain of grk2,which we demonstrated is responsible for the interaction of grk2 with EGFR,greatly inhibited EGF-induced tyrosyl phosphorylation of *** suggests that activated EGFR first recruits grk2 by binding its catalytic domain and then tyrosyl phosphorylates the Nterminal tyrosine residues of *** we conclude that the activated EGFR recruits grk2,and then phosphorylates and activates grk2 on the *** study may present a novel mechanism for regulation of the GPCR signaling by the receptor tyrosyl kinase.

关键词： grk2 GPCR EGFR transregulation

来源： cnki会议评论

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