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Quantitative proteomic and phosphoproteomic analyses of the hippocampus reveal the involvement of NMDAR1 signaling in repetitive mild traumatic brain injury

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Neural Regeneration Research 2023年第12期18卷 2711-2719页

作者： Zhicheng Tian Zixuan Cao Erwan Yang Juan Li Dan Liao Fei Wang Taozhi Wang Zhuoyuan Zhang Haofuzi Zhang Xiaofan Jiang Xin Li Peng Luo Department of Neurosurgery Xijing HospitalFourth Military Medical UniversityXi’anShaanxi ProvinceChina The Sixth Regiment School of Basic MedicineFourth Military Medical UniversityXi’anShaanxi ProvinceChina Department of Neurobiology School of Basic MedicineFourth Military Medical UniversityXi’anShaanxi ProvinceChina Medical Experiment Center Shaanxi University of Chinese MedicineXianyangShaanxi ProvinceChina Department of Anesthesiology The Second Hospital of Jilin UniversityJilin UniversityChangchunJilin ProvinceChina School of Life Science Northwest UniversityXi’anShaanxi ProvinceChina Department of Anesthesiology Xijing HospitalFourth Military Medical UniversityXi’anShaanxi ProvinceChina

The cumulative damage caused by repetitive mild traumatic brain injury can cause long-term neurodegeneration leading to cognitive impairment.This cognitive impairment is thought to result specifically from damage to the hippocampus.In this study,we detected cognitive impairment in mice 6 weeks after repetitive mild traumatic brain injury using the novel object recognition test and the Morris water maze test.Immunofluorescence staining showed that p-tau expression was increased in the hippocampus after repetitive mild traumatic brain injury.Golgi staining showed a significant decrease in the total density of neuronal dendritic spines in the hippocampus,as well as in the density of mature dendritic spines.To investigate the specific molecular mechanisms underlying cognitive impairment due to hippocampal damage,we performed proteomic and phosphoproteomic analyses of the hippocampus with and without repetitive mild traumatic brain injury.The differentially expressed proteins were mainly enriched in inflammation,immunity,and coagulation,suggesting that non-neuronal cells are involved in the pathological changes that occur in the hippocampus in the chronic stage after repetitive mild traumatic brain injury.In contrast,differentially expressed phosphorylated proteins were mainly enriched in pathways related to neuronal function and structure,which is more consistent with neurodegeneration.We identified N-methyl-D-aspartate receptor 1 as a hub molecule involved in the response to repetitive mild traumatic brain injury,and western blotting showed that,while N-methyl-D-aspartate receptor 1 expression was not altered in the hippocampus after repetitive mild traumatic brain injury,its phosphorylation level was significantly increased,which is consistent with the omics results.Administration of GRP78608,an N-methyl-D-aspartate receptor 1 antagonist,to the hippocampus markedly improved repetitive mild traumatic brain injury-induced cognitive impairment.In conclusion,our findings suggest that N-methyl-D-aspartate receptor 1 sig

关键词： cognitive impairment grin1 hippocampus learning memory N-methyl-D-aspartate N-methyl-D-aspartate receptor 1 phosphoproteomic proteomic repetitive mild traumatic brain injury(rmTBI) secondary injury

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grin1基因-855G/C、-1140G/A位点遗传多态性及其与精神分裂症和抑郁症的遗传相关性

GRIN1基因-855G/C、-1140G/A位点遗传多态性及其与精神分裂症和抑...

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作者：李忠杰中国医科大学

学位级别：硕士

人类神经系统在自然界中是最为复杂的系统,神经元是神经组织的结构单位,神经元之间的相互作用是以神经递质相联系的。精神分裂症（schizophrenia,SP）为一组病因不明的疾病,临床表现以思维过程松散,不合逻辑的联想,荒谬的妄想,情感不恰... 详细信息

人类神经系统在自然界中是最为复杂的系统,神经元是神经组织的结构单位,神经元之间的相互作用是以神经递质相联系的。精神分裂症（schizophrenia,SP）为一组病因不明的疾病,临床表现以思维过程松散,不合逻辑的联想,荒谬的妄想,情感不恰当或平淡和社会功能缺损为主要症状。SP是法医学鉴定的重要内容之一。除一定的环境因素影响外,SP发病的素质缺陷——遗传学因素也得到了明确的证实。谷氨酸（Glutamate,Glu）为体内重要的兴奋性氨基酸,是哺乳动物中枢神经系统中含量最丰富的兴奋性神经递质,参与神经系统多种重要功能的调节。Glu储存于神经末梢的囊泡中,在突触传递时,以胞吐的形式释放,进而激活位于突触后的Glu受体。Glu受体激活后,再使相应的效应子发挥作用,从而改变细胞的膜电位和生化状态。Glu对于学习、记忆及神经传导等有着重要的作用。一般来讲,基因的启动子区域是调控转录、翻译的重要靶点,其内部序列的变异可能影响基因表达蛋白产物量的大小。已知的grin1基因启动子区域单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）位点在中国人群中数据很少。鉴于国际国内已有的grin1基因SNP位点与SP的关联研究,本次研究选择grin1基因启动子区域的-855G/C、-1140G/A两个SNP位点,调查其在中国北方汉族群体中的遗传多态性,并探讨其与SP和抑郁症的关联。为法医学个体识别、亲子鉴定及人类精神状态的研究提供参考数据。材料与方法基因组NDA提取,根据目标序列自行设计引物,应用PCR限制性片断长度多态性（PCR restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP）法结合聚丙烯酰胺凝胶电泳（polyacrylamide gel electrophoresis,PAGE）法检测grin1基因-855G/C、-1140G/A遗传多态性,通过PAGE分离DNA片段结合银染显谱的方法,对183例中国北方汉族个体、172例SP个体、115例单纯性抑郁症个体进行了基因分型,计算相关法医学数据并进行病例对照研究。结果 1、183例中国北方汉族个体、172例SP个体、115例单纯性抑郁症三种群体基因型经吻合度经验法,均符合Hardy-Weinberg平衡定律。 2、grin1基因-855G/C位点基因型和等位基因频率数据（表1）。表1,grin1基因-855G/C位点在正常人、SP、抑郁症人群中基因型和等位基因频率分布　　 3、grin1基因-1140G/A位点基因型和等位基因频率数据（表2）。　　表2,grin1基因-1140G/A位点在正常人、SP、抑郁症人群中基因型和等位基因频率分布 4、grin1基因-855G/C、-1140G/A位点法医学参数数据（表3）表3,中国北方汉族grin1基因-855G/C、-1140G/A位点法医学参数 5、经χ~2检验,grin1基因-1140G/A位点在正常群体、SP群体之间以及女性群体正常组和SP群体组之间具有显著统计学意义。结论 1、grin1基因-855G/C位点基因型和等位基因频率分布较好,-1140G/A位点基因型和等位基因频率分布很偏,前者在法医学个人识别和亲权鉴定中优于后者。 2、grin1基因-1.140G/A位点多态性可能与SP有关,且女性易患,A等位基因可能是发病的易感等位基因。 3、grin1基因-1140G/A位点A等位基因与-855G/C位点G等位基因在遗传时紧密连锁。 4、grin1基因-855G/C和-1140G/A位点的遗传多态性存在民族或地域性差异。

关键词：法医遗传学 grin1 多态性，单核苷酸精神病

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grin1基因-855G/C和-1140G/A位点遗传多态性

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法医学杂志 2009年第3期25卷 217-218页

作者：李忠杰王保捷丁梅庞灏孙雪菲杨俊宣金锋邢嘉鑫中国医科大学法医学院法医血清学教研室辽宁沈阳110001

谷氨酸（glutamate．Glu）是哺乳动物脑内重要的兴奋性神经递质．Glu通过作用其受体发挥着重要的生物学功能。Glu受体基因存在单核苷酸多态性（single nueleotide polymorphism．SNP），为探讨其在法医学中的应用价值．本研究调查了Glu... 详细信息

谷氨酸（glutamate．Glu）是哺乳动物脑内重要的兴奋性神经递质．Glu通过作用其受体发挥着重要的生物学功能。Glu受体基因存在单核苷酸多态性（single nueleotide polymorphism．SNP），为探讨其在法医学中的应用价值．本研究调查了Glu受体基因之一grin1启动子区域-855G／C与-1140G／A2个SNP位点在中国北方汉族群体中的频率分布。

关键词：法医遗传学多态性,单核苷酸 grin1 北方汉族群体

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grin1在脑胶质瘤中的表达及其临床意义

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中国临床神经外科杂志 2021年第12期26卷 931-934,937页

作者：张化明张华魏恒华润武钢总医院神经外科武汉430065 武汉大学人民医院神经外科武汉430060

目的探讨谷氨酸受体亚基1(grin1)在脑胶质瘤中的表达及其临床意义。方法计算机检索CGGA数据库和GE⁃PIA数据库,下载脑胶质瘤基因表达谱数据和对应的临床数据,采用生信分析方法分析胶质瘤组织grin1表达变化及其与胶质瘤病人预后的关系。收... 详细信息

目的探讨谷氨酸受体亚基1(grin1)在脑胶质瘤中的表达及其临床意义。方法计算机检索CGGA数据库和GE⁃PIA数据库,下载脑胶质瘤基因表达谱数据和对应的临床数据,采用生信分析方法分析胶质瘤组织grin1表达变化及其与胶质瘤病人预后的关系。收集2017年1月至2020年12月手术切除脑胶质瘤标本67例,采用免疫组化染色方法检测grin1的表达,病人随访时间截止2021年8月1或病人死亡,记录病人生存情况。结果生信分析结果显示,胶质瘤组织grin1表达水平明显降低(P1),而且,随胶质瘤病理级别增高而明显降低(P1);grin1高表达组胶质瘤病人中位生存期较低表达组明显缩短(P1)。67例胶质瘤分析结果显示,级胶质瘤grin1低表达率明显增高(Pgrin1低表达是脑胶质瘤生存预后不良的独立危险因素(Pgrin1低表达组胶质瘤病人中位生存期较高表达组明显缩短(Pgrin1呈低表达,随病理分级增高而明显降低,与胶质瘤病人预后不良的密切相关。

关键词：胶质瘤谷氨酸受体亚基1 grin1 基因表达预后

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二甲双胍对精神分裂症模型小鼠行为和候选基因表达的影响

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西安交通大学学报（医学版） 2020年第3期41卷 369-375页

作者：卢梦楠陈黄韬陶志炜魏欣怡赵董步甲武姗姗马捷西安交通大学环境与疾病相关基因教育部重点实验室陕西西安710061

目的探究不同剂量盐酸二甲双胍对精神分裂症(SZ)模型小鼠行为和候选基因的影响,为临床治疗SZ提供新的思路和线索。方法将50只同批次C57BL/6J小鼠随机分为空白对照组、阴性对照组及盐酸二甲双胍低、中、高剂量实验组(200、400、800 mg/k... 详细信息

目的探究不同剂量盐酸二甲双胍对精神分裂症(SZ)模型小鼠行为和候选基因的影响,为临床治疗SZ提供新的思路和线索。方法将50只同批次C57BL/6J小鼠随机分为空白对照组、阴性对照组及盐酸二甲双胍低、中、高剂量实验组(200、400、800 mg/kg),每组10只。除空白对照组外,其他组腹腔注射谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体非竞争性拮抗剂地卓西平马来酸盐(MK-801)建立谷氨酸功能紊乱SZ小鼠模型;盐酸二甲双胍各剂量组造模同时预防性给药。对各组小鼠进行高架十字迷宫、旷场和Morris水迷宫等行为学实验。处死小鼠后,采用RT-qPCR技术检测脑组织AMPK、grin1、HDAC1和DGCR8等mRNA表达。结果在所有行为学检测中,空白对照组与阴性对照组差异具有统计学意义(P1),表明高剂量盐酸二甲双胍对MK-801诱导所致SZ的焦虑症状有明显缓解作用。同时,RT-qPCR结果表明高剂量二甲双胍可显著提升AMPK和grin1的mRNA表达(P1),从而逆转阴性对照组中上述基因表达降低的趋势。结论高剂量盐酸二甲双胍对于SZ模型小鼠异常行为具有缓解作用,并可能通过AMPK和grin1相关信号途径发挥作用。这为临床治疗SZ提供了新的思路和线索。

关键词：二甲双胍精神分裂症(SZ) MK-801 行为学检测 AMPK grin1

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靶向捕获二代测序检测不明原因智力障碍/发育迟缓结果分析

靶向捕获二代测序检测不明原因智力障碍/发育迟缓结果分析

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作者：裴金瑞山西医科大学

学位级别：硕士

目的:不明原因智力障碍/发育迟缓(intellectual/developmental disabilities,ID/DD)是儿童发育过程中的一种常见疾病,其病因复杂,临床表现多样,致残率高,给患儿及家庭带来沉重的心理与经济负担。此外,该病通常与另外一种小儿常见病——... 详细信息

目的:不明原因智力障碍/发育迟缓(intellectual/developmental disabilities,ID/DD)是儿童发育过程中的一种常见疾病,其病因复杂,临床表现多样,致残率高,给患儿及家庭带来沉重的心理与经济负担。此外,该病通常与另外一种小儿常见病——癫痫伴随出现,目前普遍认为二者可能存在共同的发病基础。本研究通过靶向捕获二代测序技术对50例不明原因单纯ID/DD患儿癫痫和智力障碍相关基因测序,以发现部分患儿的致病性基因突变,明确表型-基因型关系。同时,在单基因水平探讨ID/DD与癫痫之间可能存在的共病基础,为远期功能研究及药物治疗靶点选择提供实验依据。方法:收集北京大学第一医院小儿神经科门诊自2005年-2014年就诊的不明原因单纯ID/DD患儿50例,利用靶向捕获二代测序技术对目前研究发现的485个与癫痫及智力障碍相关基因测序。制定筛选标准,筛选出所有可能的致病突变。利用传统Sanger测序法验证,同时明确父母来源,确定患儿的致病突变。结果:在50例不明原因ID/DD患儿中共发现了597个变异,经遗传方式分析及父母来源验证,明确了2个突变为致病突变。患儿3490的致病突变为ZEB2(NM01171653)c.2030C>G(p.Ser677*),该突变导致ZEB2第677位编码丝氨酸的密码子突变为终止密码子,使肽链的合成提前终止,即无义突变;患儿3934的致病突变为grin1(NM01185091)c.2444G>C(p.Arg815Pro),该突变导致grin1编码的第815位精氨酸变为脯氨酸,Polyphen2软件对突变蛋白的功能预测为功能受损(probably damaged)。这两个突变均为新生突变(de nove),遗传方式为常染色体显性遗传。经检索UCSC数据库及人类基因突变数据库(HGMD),发现这两个突变均位于高度保守区域且目前在国际上尚未见报道。结论:本研究明确了2例不明原因单纯ID/DD患儿的基因诊断,为产前诊断及遗传咨询提供依据。丰富了ZEB2及GIRN1的突变谱及表型谱。也为进一步研究癫痫和ID/DD的共病机制奠定了基础。二代测序技术作为一种新型高通量基因检测技术,在检测时间、费用及效率方面均优于传统测序技术,应当广泛应用于不明原因ID/DD及癫痫患儿的病因筛查。

关键词：智力障碍/发育迟缓靶向捕获二代测序基因突变 ZEB2 grin1

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