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gpr68在骨髓间充质干细胞命运决定及骨质疏松过程中的作用及机制研究

GPR68在骨髓间充质干细胞命运决定及骨质疏松过程中的作用及机制...

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作者：毕淑燕华东师范大学

学位级别：硕士

随着全球老龄化形式加剧,骨质疏松（Osteoporosis,OP）这种常见的退行性骨疾病呈现逐年增加的趋势,而且该病具有高致残率、高致死率和高医疗费用的特点,给世界卫生和经济带来巨大负担。骨质疏松的主要特征表现为骨组织的显微结构破坏、... 详细信息

随着全球老龄化形式加剧,骨质疏松（Osteoporosis,OP）这种常见的退行性骨疾病呈现逐年增加的趋势,而且该病具有高致残率、高致死率和高医疗费用的特点,给世界卫生和经济带来巨大负担。骨质疏松的主要特征表现为骨组织的显微结构破坏、骨强度下降、骨质丢失,进而引起骨脆性增加和骨折的全身性骨骼疾病。研究表明,在骨质疏松和骨骼老化过程中,骨骼系统以骨形成为代价致使骨髓脂肪组织堆积。在细胞水平上表现为,骨髓间充质干细胞（Bone marrow mesenchymal stem,BMSCs）是脂肪细胞和成骨细胞的共同祖细胞,但两者的谱系分化是相互排斥的,衰老降低了BMSCs的数量及其自我更新能力,并且BMSCs以成骨细胞为代价向脂肪细胞分化,但是BMSCs两种谱系的命运决定是如何调控的,尚未被阐明。研究表明,骨骼衰老和骨质疏松的骨髓微环境处于慢性炎症状态,而炎症的微环境总是伴随着细胞外酸化。G蛋白偶联受体（gpr68）是一种质子感应受体,能够感知胞外的酸性微环境,因此本课题以质子感应受体gpr68为关注焦点,探究其是否是一个决定BMSCs谱系命运决定的开关分子,以及是否在骨骼系统衰老和骨质疏松过程中发挥重要的调控作用。我们利用基因敲除技术构建了全身敲除gpr68的小鼠(gpr68)和Prx1Cre骨髓间充质干细胞特异性条件敲除gpr68的小鼠（gpr68ff,Prx1Cre）。首先,本课题发现全身敲除gpr68对小鼠的骨骼和脂肪发育没有影响。在BMSCs中,gpr68的表达与衰老相关的标志物一致,随着年龄的增长而增多。其次,gpr68小鼠的BMSCs,成骨能力增强,自我更新能力增强,成脂能力降低,gpr68的小鼠在年轻时,就已经表现出骨质升高,骨髓脂肪形成减少的表型。随后,我们发现gpr68ff,Prx1Cre的BMSCs和gpr68ff,Prx1Cre的小鼠表型与gpr68的小鼠表型一致。为了进一步研究gpr68对BMSCs命运决定的分子开关作用,我们在C3H10T1/2细胞系中过表达gpr68,发现过表达gpr68促进了C3H10T1/2成脂分化能力,抑制了其成骨分化能力。关于gpr68调控BMSCs谱系命运决定的机制探索,我们发现敲除gpr68激活了PI3K-AKT-mTOR信号通路,促进成骨转录因子Runx2、Osterix的表达增多,进而促进成骨细胞分泌的OCN增多,成骨能力增强。最后,我们通过卵巢切除手术（OVX）,模拟骨质疏松过程中骨质丢失和骨脂失衡的状态,发现gpr68ff,Prx1Cre的小鼠可以部分挽救OVX后小鼠骨脂失衡和骨质疏松的表型。综上所述,本课题发现了一个全新的调控BMSCs命运决定的开关分子,即敲除gpr68促进BMSCs的成骨能力,促进BMSCs的自我更新能力,抑制BMSCs的成脂能力,敲除gpr68的小鼠,骨质升高,成骨能力增强,脂肪生成受到抑制。然而目前的骨质疏松治疗方式尚且没有通过改变BMSCs的谱系命运决定使其向成骨细胞分化的方法,我们的研究结果一方面加深了对BMSCs命运决定的理解,另一方面为开发新的治疗骨质疏松靶点提供新思路。

关键词： gpr68 骨脂平衡骨髓间充质干细胞骨质疏松

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一种新的长链非编码RNA MSTRG.65777.2促进胶质母细胞瘤细胞增殖及耐药性的作用与机制研究

一种新的长链非编码RNA MSTRG.65777.2促进胶质母细胞瘤细胞增殖...

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作者：张家杰西北大学

学位级别：硕士

研究背景:多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM)是成人中最常见且恶性程度最高的颅内肿瘤,其5年生存率不到10%。尽管在开发GBM患者的新治疗策略方面取得了巨大的进展,但对标准化疗药物替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)的耐药和... 详细信息

研究背景:多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM)是成人中最常见且恶性程度最高的颅内肿瘤,其5年生存率不到10%。尽管在开发GBM患者的新治疗策略方面取得了巨大的进展,但对标准化疗药物替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)的耐药和抵抗被认为是GBM治疗失败的重要因素之一。目前临床上也缺乏有效的克服TMZ耐药的措施或手段。长链非编码RNA(Long non-coding RNA,lncRNA)在多种恶性肿瘤的发生发展和化疗抵抗中发挥重要的调控作用,有望成为潜在的治疗靶标。本研究以复发GBM和原发GBM组织作为研究对象,寻找在GBM复发耐药中发挥关键作用的lncRNA,并在细胞和分子水平上分析其对GBM细胞增殖、凋亡和TMZ获得性耐药等的影响和作用机制,以期为探索TMZ获得性耐药的新的分子机制和新的治疗策略提供理论依据。方法:1.目标lncRNA和mRNA的选择:对3例原发性GBM组织与3例复性发GBM组织进行全转录组测序和生物信息学分析,筛选在复发性GBM中差异表达且与患者的预后有关的mRNA及其上游的lncRNA;通过q RT-PCR、Western blot验证其在组织中的表达。2.目标lncRNA对GBM细胞生物学功能的影响研究:构建TMZ耐药性细胞株,并使用CCK8法检测IC及耐药倍数;通过q RT-PCR、Western blot、免疫荧光染色检测目标分子在TMZ耐药细胞及敏感细胞的表达;在耐药细胞中敲低目标lncRNA的表达,在敏感细胞中过表达lncRNA的表达,通过CCK8、平板克隆、Transwell、流式细胞术检测目标lncRNA表达变化对细胞生物学功能的影响。3.目标lncRNA促进GBM细胞增殖和耐药性的分子机制研究:通过生物信息学分析构建lncRNA的ce RNA网络,并对lncRNA的靶基因进行GO和KEGG富集分析;采用FISH技术检测lncRNA MSTRG.65777.2在GBM细胞中的定位,双荧光素酶报告基因实验来验证lncRNA与miRNA-877-3p的相互作用;通过Western blot检测lncRNA表达改变对GBM细胞中gpr68以及ERK/p ERK表达量的影响。结果:1.与原发性GBM组织相比,共在复发性GBM组织中检出718个异常表达的lncRNA和293个差异mRNA。分析TCGA数据库中GBM患者的测序数据,发现gpr68在复发性GBM中高表达且与患者不良预后有关;共表达分析发现lncRNA MSTRG.65777.2与gpr68表达高度相关,可能是调控gpr68的上游lncRNA;q RT-PCR、Western blot结果证实gpr68和lncRNA MSTRG.65777.2在复发GBM中高表达。*** MSTRG.65777.2和gpr68在TMZ耐药细胞株中表达水平显著高于亲本细胞;CCK8、平板克隆、Transwell结果显示lncRNA MSTRG.65777.2的表达促进了GBM细胞的增殖、侵袭和克隆形成能力。流式细胞术表明沉默lncRNA MSTRG.65777.2促进了细胞的凋亡,并将细胞周期阻滞于G/S期。***结果表明lncRNA MSTRG.65777.2主要位于细胞质中,双荧光素酶分析验证了lncRNA MSTRG.65777.2与miRNA-877-3p之间的相互作用和结合位点;Western blot结果显示lncRNA MSTRG.65777.2的敲低或过表达能够降低或增高gpr68的表达水平,且可以影响ERK蛋白的磷酸化水平。结论:本研究发现了一种与GBM耐药复发相关的新的lncRNA MSTRG.65777.2,其在复发性GBM组织和对TMZ耐药的GBM细胞中高表达,可能是作为ce RNA吸附结合miRNA-877-3p调控gpr68的表达,进而激活ERK信号通路,最终导致GBM细胞的增殖、侵袭和对TMZ的耐药性。

关键词：多形性胶质母细胞瘤替莫唑胺长链非编码RNA 竞争性内源RNA gpr68

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酸和力学双感知受体G蛋白偶联受体68调控软骨损伤修复的分子机制研究

酸和力学双感知受体G蛋白偶联受体68调控软骨损伤修复的分子机制...

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作者：李禹欣华东师范大学

学位级别：硕士

软骨损伤是一种临床常见的关节疾病,目前尚无完全修复软骨损伤的方法。关节软骨是一种机械敏感组织,适量的力刺激可以保护关节。最近有研究表明,细胞膜受体gpr68不仅是一个p H感知受体,还是一个力学感知受体。为了明确gpr68是否可以促... 详细信息

软骨损伤是一种临床常见的关节疾病,目前尚无完全修复软骨损伤的方法。关节软骨是一种机械敏感组织,适量的力刺激可以保护关节。最近有研究表明,细胞膜受体gpr68不仅是一个p H感知受体,还是一个力学感知受体。为了明确gpr68是否可以促进软骨修复,并以此为靶标治疗关节软骨损伤,我们进行了以下研究。在本项研究中,我们构建了软骨损伤模型,与野生型小鼠(gpr68+/+)相比,gpr68敲除小鼠(gpr68-/-)软骨损伤的修复明显减慢,软骨基质合成标志物II型胶原(Col2a1)、聚集蛋白聚糖(Acan)和表面区域蛋白(Prg4)等的表达明显减少,且gpr68的缺失会增加软骨损伤诱发的疼痛。体外细胞实验结果显示,缺失gpr68的关节软骨前体细胞分化被抑制,肥大进程被促进。相反,我们用gpr68的激动剂Ogerin处理关节软骨前体细胞,发现软骨细胞分化效果显著增强。此外,Micro-CT结果表明,gpr68的激动剂Ogerin在C57BL/6软骨损伤小鼠模型中,能显著增加软骨下骨的再生,促进软骨的损伤修复;组织学染色结果显示,Ogerin显著提高软骨修复的微观评分,并且软骨合成标志物Col2a1和Prg4的积累明显增加。最后,我们对gpr68调控软骨损伤修复的机理进行了初步探索,发现激活gpr68可以抑制炎性细胞的浸润,招募骨髓间充质干细胞(BMSCs)并促进其向软骨细胞分化,激活软骨细胞Creb的磷酸化,进而上调Prg4、Col2a1的表达,最终促进了软骨的修复。同时,我们发现Ogerin可以促进人骨髓间充质干细胞的迁移,并在体外维持人软骨细胞的表型。这些结果表明,酸和力学双感知受体gpr68不仅可以缓解软骨损伤引起的疼痛,还能够通过调节抗炎功能、招募BMSCs和改善细胞外基质成分在软骨保护和再生中发挥重要作用,可以作为缓解软骨损伤疼痛和促进损伤软骨修复的药物靶标。gpr68的激动剂Ogerin可以提高受损软骨的修复能力,有效减轻软骨损伤引起的疼痛,具有被开发成治疗软骨损伤的药物潜力。

关键词：软骨损伤 gpr68 Ogerin 软骨修复疼痛

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