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NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A三突变急性髓系白血病临床特征、预后及生物信息学分析

NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A三突变急性髓系白血病临床特征、预后及生物...

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作者：罗兴春兰州大学

学位级别：硕士

目的:探索NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A三突变急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)的临床特征、总生存及预后影响因素。方法:1.回顾性分析2018年1月至2021年6月于兰州大学第一医院血液科新诊断为非急性早幼粒细胞白血病(non-acute prom... 详细信息

目的:探索NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A三突变急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)的临床特征、总生存及预后影响因素。方法:1.回顾性分析2018年1月至2021年6月于兰州大学第一医院血液科新诊断为非急性早幼粒细胞白血病(non-acute promyelocytic leukemia,non-APL)AML165例患者的临床资料,分析探讨NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A三突变AML的临床特征及生存。2.选择基因表达组合数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库中包含基因突变、临床特征及生存信息,且样本量较大的AML数据集:GSE146173,依据NPM1、FLT3-ITD、DNMT3A突变状态(“+”为突变型,“-”为野生型)将AML分为NPM1+FLT3-ITD+DNMT3A-和NPM1+FLT3-ITD+DNMT3A+2组,通过筛选差异表达基因、基因本体论(Gene Ontology,GO)功能富集分析、KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析、蛋白互作网络分析,选取核心基因。3.选择癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库中的泛癌数据和基因型-组织表达项目(Genotype-Tissue Expression Project,GTEx)数据库中的健康人群数据。比较多种肿瘤和健康人群核心基因表达差异及其与免疫细胞浸润相关性。将AML分为核心基因高表达和低表达组,通过筛选差异表达基因、GO功能富集分析、KEGG通路富集分析、基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)、核心基因表达与临床特征相关性分析、构建AML预后模型,进一步探究其临床意义。结果:***1/FLT3-ITD/DNMT3A三突变在AML中发生频率约为6.7%。相比非三突变AML,三突变AML具有白细胞计数≥20×10/L、血小板计数≥20×10/L、骨髓原始细胞比例增高,M4/M5亚型为主的临床特征,部分患者骨髓形态表现出成熟单核细胞特点,需与慢性粒单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia,CMML)鉴别。三突变AML患者预后极差,中位生存期仅4个月。***数据集GSE146173中NPM1+FLT3-ITD+DNMT3A+AML组较NPM1+FLT3-ITD+DNMT3A-AML组生存期短(p基因共480个,其中上调基因196个,下调基因284个,主要富集在细胞粘附上调、膜外成分、受体配体活性、细胞因子-细胞因子受体相互作用等功能通路,鸟嘌呤核苷酸结合蛋白γ亚基4(guanine nucleotide-binding proteinγsubunit 4,gng4)基因是蛋白互作网络的关键节点。***数据显示与健康人群相比,gng4基因在17种肿瘤中高表达,在包含AML的7种肿瘤中低表达。肿瘤浸润免疫细胞分析显示AML中gng4基因表达与浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cell,p DC)正相关,与调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)负相关。多因素Cox回归预后模型显示,具有特定临床特征的三突变AML患者预后极差,1年生存率低于30%,其中gng4基因低表达组1年生存率远小于20%。结论:***1/FLT3-ITD/DNMT3A三突变在AML中发生频率为6.7%,患者具有特定的临床特征,部分骨髓形态表现出成熟单核细胞特点。2.临床数据和生物信息学数据研究表明,具有特定临床特征的NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A三突变AML生存极差,1年生存率低于30%。3.生物信息学分析揭示gng4基因在AML中低表达,免疫细胞浸润研究中该基因表达与p DC细胞正相关,与Treg细胞负相关。

关键词： NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A三突变急性髓系白血病临床特征预后 gng4基因

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