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glul stabilizes N-Cadherin by antagonizing β-Catenin to inhibit the progresses of gastric cancer

Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第2期14卷 698-711页

作者： Qiwei Jiang Yong Li Songwang Cai Xingyuan Shi Yang Yang Zihao Xing Zhenjie He Shengte Wang Yubin Su Meiwan Chen Zhesheng Chen Zhi Shi Department of Cell Biology&Institute of Biomedicine National Engineering Research Center of Genetic MedicineState Key Laboratory of Bioactive Molecules and Druggability AssessmentMOE Key Laboratory of Tumor Molecular BiologyGuangdong Provincial Key Laboratory of Bioengineering MedicineCollege of Life Science and TechnologyJinan UniversityGuangzhou 510632China Department of Gastrointestinal Surgery&General Surgery the Guangdong Provincial People’s HospitalGuangdong Academy of Medical SciencesGuangzhou 510080China Department of Thoracic Surgery The First Affiliated Hospital of Jinan UniversityGuangzhou 510632China Department of Radiation Oncology The Fifth Hospital of Guangzhou Medical UniversityGuangzhou 510150China State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine Institute of Chinese Medical SciencesUniversity of MacaoMacao 519000China Department of Pharmaceutical Sciences College of Pharmacy and Health SciencesSt.John’s UniversityQueensNY 11439USA

Glutamate-ammonia ligase(glul, also known as glutamine synthetase) is a crucial enzyme that catalyzes ammonium and glutamate into glutamine in the ATP-dependent condensation. Although glul plays a critical role in multiple cancers, the expression and function of glul in gastric cancer remain unclear. In the present study, we have found that the expression level of glul was significantly lower in gastric cancer tissues compared with adjacent normal tissues, and correlated with N stage and TNM stage, and low glul expression predicted poor survival for gastric cancer patients. Knockdown of glul promoted the growth, migration, invasion and metastasis of gastric cancer cells in vitro and in vivo, and vice versa, which was independent of its enzyme activity. Mechanistically, glul competed with β-Catenin to bind to N-Cadherin, increased the stability of N-Cadherin and decreased the stability of β-Catenin by alerting their ubiquitination. Furthermore, there were lower N-Cadherin and higher β-Catenin expression levels in gastric cancer tissues compared with adjacent normal tissues. glul protein expression was correlated with that of N-Cadherin, and could be the independent prognostic factor in gastric cancer. Our findings reveal that glul stabilizes N-Cadherin by antagonizing β-Catenin to inhibit the progress of gastric cancer.

关键词： Gastric cancer glul N-Cadherin β-Catenin Enzyme

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glul通过促进谷氨酰胺代谢和提高DNA损伤修复效率增强膀胱癌细胞化疗抗性

GLUL通过促进谷氨酰胺代谢和提高DNA损伤修复效率增强膀胱癌细胞...

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作者：田湖南方医科大学

学位级别：硕士

目的肿瘤耐药仍是膀胱癌患者死亡的重要原因。肿瘤耐药基因的过度激活和肿瘤核苷酸代谢水平及DNA损伤修复在此过程中发挥着至关重要的作用。课题组前期研究发现谷氨酰胺合成酶(glul)在顺铂耐受膀胱癌细胞尤其是化疗预后不良的转移性膀... 详细信息

目的肿瘤耐药仍是膀胱癌患者死亡的重要原因。肿瘤耐药基因的过度激活和肿瘤核苷酸代谢水平及DNA损伤修复在此过程中发挥着至关重要的作用。课题组前期研究发现谷氨酰胺合成酶(glul)在顺铂耐受膀胱癌细胞尤其是化疗预后不良的转移性膀胱癌细胞和组织中高表达,并在体外实验中证实外源性使glul差异性表达可显著改变膀胱癌细胞对化疗药物的敏感性,同时谷氨酰胺抑制剂(L-蛋氨酸亚砜亚胺)可增强膀胱癌细胞对顺铂的敏感性,但其机制不明。文献报道,glul可通过促进肿瘤细胞核苷酸代谢,进而增强其放射耐受。课题组前期研究还发现glul过表达后,膀胱癌细胞内核苷酸代谢水平显著提高。据此,本研究拟进一步在体内实验及临床样本中证实glul是导致膀胱癌顺铂耐药的关键分子;阐明L-蛋氨酸亚砜亚胺通过抑制DNA损伤修复逆转膀胱癌顺铂耐药的分子机制。这一课题的完成将为膀胱癌的精准治疗提供新的治疗靶点和治疗方案。方法1)通过体内及体外实验证实glul是导致膀胱癌细胞顺铂耐药的关键分子事件;2)阐明glul通过增强核苷酸代谢,从而促进DNA损伤修复,介导膀胱癌顺铂耐药的分子机制;3)进一步验证glul对膀胱癌患者化疗效果的影响,为glul及L-蛋氨酸亚砜亚胺联合顺铂作为膀胱癌个体化治疗方案选择依据及治疗新靶点和治疗方案提供临床依据结论1)glul过表达导致膀胱癌细胞顺铂耐药。2)glul通过增强核苷酸代谢,从而促进DNA损伤修复,导致膀胱细胞顺铂耐药。3)glul是预测膀胱癌化疗疗效的关键因子,为膀胱癌精准治疗提供新靶点,L-蛋氨酸亚砜亚胺联合顺铂可望成为膀胱癌患者化疗新方案。

关键词： glul 谷氨酰胺代谢 DNA损伤修复膀胱癌顺铂耐受

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miR-140-5p通过调控glul抑制胶质瘤细胞增殖侵袭

miR-140-5p通过调控GLUL抑制胶质瘤细胞增殖侵袭

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作者：张茹安徽医科大学

学位级别：硕士

背景和目的胶质瘤是颅脑恶性肿瘤中最常见的类型,根据恶性程度可分为四个级别:Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级。Ⅰ级和Ⅱ级为低级别胶质瘤(LGG),Ⅲ级和Ⅳ级为高级别胶质瘤(HGG)。胶质瘤的生长特征主要是浸润性无限制增长,这个特点使得肿瘤组织... 详细信息

背景和目的胶质瘤是颅脑恶性肿瘤中最常见的类型,根据恶性程度可分为四个级别:Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级。Ⅰ级和Ⅱ级为低级别胶质瘤(LGG),Ⅲ级和Ⅳ级为高级别胶质瘤(HGG)。胶质瘤的生长特征主要是浸润性无限制增长,这个特点使得肿瘤组织与正常脑组织之间无明显界限。即使采用手术加放化疗治疗,也很难将肿瘤组织彻底清除,尤其在胶质母细胞瘤(GBM,Ⅳ级)中,患者的中位生存时间仅有12-15个月,预后效果极差。研究发现胶质瘤中谷氨酰胺的消耗率增高,肿瘤细胞依赖谷氨酰胺提供能量和生物分子合成的物质基础,谷氨酰胺(Gln)成瘾用来描述胶质瘤细胞对这种必需氮底物的强烈依赖。谷氨酸氨连接酶(glul)也称为谷氨酰胺合成酶,利用谷氨酸和氨作为原料合成谷氨酰胺。glul作为谷氨酰胺合成的关键酶,对于研究谷氨酰胺代谢在胶质瘤恶性进展中的作用至关重要。mi RNAs的调控属于表观遗传学调控机制范畴,在转录后水平,通过靶向基因的3’-UTR使得靶基因降解或者抑制靶基因蛋白翻译,在细胞增殖、生长、代谢及分化等方面有重要作用。然而mi RNAs是否通过调控glul影响胶质瘤增殖侵袭至今没有被报道过。我们通过查询有关mi RNAs的生信软件预测mi R-140-5p可以靶向结合glul的3’-UTR区域。基于此,我们的研究将探讨mi R-140-5p和glul之间的关系以及它们对胶质瘤生物学行为的影响。研究方法本研究中,利用q PCR技术检测胶质瘤细胞中glul的m RNA表达水平以及mi R-140-5p的表达水平;胶质瘤细胞中glul的蛋白表达水平用蛋白印迹技术检测(Western blot);用Lipfectmine 2000脂质体转染glul-si RNA和mi R-140-5p mimics进入LN18和U251细胞,分别构建敲低glul和过表达mi R-140-5p的胶质瘤细胞系;胶质瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力分别用CCK-8法、Transwell和转移实验评估;双荧光素酶实验验证mi R-140-5p是否直接结合glul的3’-UTR区域。研究结果本研究中,首先我们利用q PCR和Western blot检测胶质瘤细胞中glul的表达水平,结果发现在HGG组的LN18和U251细胞中,glul的表达水平明显高于LGG组的表达水平。利用si RNA敲低glul表达后,胶质瘤细胞的增殖侵袭能力明显受到抑制。通过查询Target Scan、mi Randa和PITA等生物信息学数据库预测到mi R-140-5p可以靶向结合glul的3’-UTR区域,双荧光素酶实验进一步证实该结果。通过q PCR检测,发现在HGG组的LN18和U251细胞中,mi R-140-5p的表达水平明显低于在LGG组中的表达水平,并且与glul的表达负相关。过表达mi R-140-5p后,glul的m RNA和蛋白表达水平明显下调,而且胶质瘤细胞的增殖侵袭能力受到抑制。结论我们的研究结果显示mi R-140-5p可以通过下调glul表达,显著抑制胶质瘤细胞的增殖、侵袭和迁移。此外,我们的研究结果揭示了胶质瘤细胞中存在mi R-140-5p-glul为主线的调控轴。该结果有助于我们从代谢层面解释胶质瘤恶性进展的分子机制,也为深入探索Gln代谢重编程在胶质瘤中的调控机制提供重要理论依据。

关键词：胶质瘤 miR-140-5p glul 增殖侵袭

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siglul经Akt/ERK信号通路抑制结肠癌细胞增殖及侵袭

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包头医学院学报 2019年第9期35卷 78-80页

作者：吴婧唐晓婷黄阿妹房太勇福建医科大学附属第二医院消化内科

目的:探讨glul对结肠癌发生发展的影响及分子机制。方法:构建glul干扰质粒,稳定转染结肠癌SW480细胞株;采取RT-PCR及Western blot验证glul干扰效率;MTT、划痕试验检测glul干扰前后细胞增殖及迁移变化;Western blot检测增殖及侵袭相关蛋... 详细信息

目的:探讨glul对结肠癌发生发展的影响及分子机制。方法:构建glul干扰质粒,稳定转染结肠癌SW480细胞株;采取RT-PCR及Western blot验证glul干扰效率;MTT、划痕试验检测glul干扰前后细胞增殖及迁移变化;Western blot检测增殖及侵袭相关蛋白Akt和ERK表达水平;裸鼠移植瘤模型探讨glul对成瘤生长的影响。结果:成功构建glul干扰质粒并稳转结肠癌SW480细胞株,glul表达抑制后SW480细胞增殖和迁移受到抑制;Akt和ERK蛋白表达降低,移植瘤实验显示与对照组相比,glul干扰后裸鼠肿瘤生长受到抑制。结论:glul通过调节Akt和ERK途径促进结肠癌细胞的增殖和迁移。

关键词： glul 结肠癌 Akt/ERK信号通路

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