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gltscr1 coordinates alternative splicing and transcription elongation of ZO1 to regulate colorectal cancer progression

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Journal of Molecular Cell Biology 2022年第2期14卷 43-55页

作者： Fengyan Han Beibei Yang Mingyue Zhou Qiong Huang Minglang Mai Zhaohui Huang Maode Lai Enping Xu Honghe Zhang Department of Pathology and Women’s Hospital Zhejiang University School of MedicineResearch Unit of Intelligence Classification of Tumor Pathology and Precision TherapyChinese Academy of Medical Sciences(2019RU042)Hangzhou 310058China Cancer Epigenetics Program Wuxi School of MedicineJiangnan UniversityWuxi 214122China Key Laboratory of Disease Proteomics of Zhejiang Province Zhejiang UniversityHangzhou 310058China Cancer Center Zhejiang UniversityHangzhou 310058China Department of Pharmacology China Pharmaceutical UniversityNanjing 210009China

Alternative splicing(AS)and transcription elongation are vital biological processes,and their dysregulation causes multiple diseases,including ***,the coregulatory mechanism of AS and transcription elongation in tumors remains *** study demonstrates a novel AS pattern of tight junction protein 1(ZO1)regulated by the RNA polymerase II elongation rate in colorectal cancer(CRC).Glioma tumor suppressor candidate region gene 1(gltscr1)decreases the transcription elongation rate of ZO1 to provide a time window for binding of the splicing factor HuR to the specific motif in intron 22 of ZO1 and spliceosome recognition of the weak 3 and 5 splice sites in exon 23 to promote exon 23 *** exon 23 inclusion in ZO1 suppresses migration and invasion of CRC cells,our findings suggest a novel potential therapeutic target for CRC.

关键词： colorectal cancer alternative splicing transcription elongation gltscr1

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gltscr1, ATM, PPPIR13L and CD3EAP Genetic Variants and Lung Cancer Risk in a Chinese Population

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Current Medical Science 2018年第4期38卷 734-740页

作者： Jiao-yang YIN Ye-gang MA Ulla Vogel Dong-hui LIU Zhen-xiang SUN Key Laboratory of Environment and Population Health of Liaoning Education Ministry (Shenyang Medical College) Shenyang 110034 China Department of Thoracic Surgery Liaoning Cancer Hospital Shenyang 110042China National Research Centre for the Working Environment Copenhagen DK-2100 Ministry

Genetic variants in glioma tumor suppressor candidate region gene 1 （gltscr1） and ATM serine/threonine kinase （ATM） have been associated with various cancer risks. Epidemiological studies also revealed the association of variants of gltscr1 and ATM genes with different brain tumors. However, little is known about the relationship between both gene polymorphisms and lung cancer risk. We conducted a Chinese hospital-based casecontrol study involving 384 lung cancer cases and 387 cancer-free controls. No significant differences in the single polymorphism （gltscr1 rs1035938 and ATM rs11212592） association were found in five genetic models （co-dominant, dominant, recessive, overdominant and log-additive models）（adjusted by smoking duration）. Join effect of three SNPs （PPPIR13L rs1970764, CD3EAP rs967591, gltscr1 rs1035938） on chromosome 19q 13.3 showed that the designated haplotype2 （rs 1970764 G-rs967591 A-rs 1035938 C） [OR （95% CI）=1.60 （1.11-2.32）, P=0.012] and haplotype8 （rs 1970764 G-rs967591 G-rs 1035938 T） [OR （95% CI）=2.45 （1.17-5.12）, P=0.018] were associated with increased risk of lung cancer （adjusted by smoking duration）. The analysis ofmultifactor dimensionality reduction revealed that two 3-way models were the best fit models in analyses of 2 loci （P〈0.001） or 4 loci （P=0.015-0.016）. The entropy-based analysis indicated the strongest synergistic effect between PPPIR13L rs1970764 and ATM rs11212592 in analysis of four genes. In conclusion, our study suggests that haplotypes consisting of PPPIR13L rs1970764- CD3EAP rs967591-gltscr1 rs1035938 on Chr19q13.3, interaction of smoking and gltscr1 rs1035938-ATM rs11212592, and synergistic action of PPPIR13L rs1970764 and ATM rs 11212592 may associate with lung cancer risk in the Chinese population.

关键词： gltscr1 ATM PPPIR13L CD3EAP genetic variants smoking duration interaction lung cancer Chinese

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gltscr1通过调节ZO1可变剪接抑制结直肠癌进展

GLTSCR1通过调节ZO1可变剪接抑制结直肠癌进展

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作者：杨蓓蓓浙江大学

学位级别：硕士

结直肠癌作为最常见的消化道系统恶性肿瘤之一,在我国的发病率和死亡率均居高不下。肿瘤的发生往往伴随着原癌基因的激活和抑癌基因的失活,其中基因选择性剪接的失衡导致促癌转录本表达增加,抑癌转录本减少也是导致肿瘤发生发展的主要... 详细信息

结直肠癌作为最常见的消化道系统恶性肿瘤之一,在我国的发病率和死亡率均居高不下。肿瘤的发生往往伴随着原癌基因的激活和抑癌基因的失活,其中基因选择性剪接的失衡导致促癌转录本表达增加,抑癌转录本减少也是导致肿瘤发生发展的主要原因之一。因此,深入研究选择性剪接的分子机制以及生物学功能对揭示肿瘤发生发展以及耐药机制具有重要意义,并且能够为肿瘤精准诊断和治疗提供新的思路。1、gltscr1调控ZO1 E23+/E23-可变剪接在实验室前期工作中发现,gltscr1在肿瘤中表达降低,并且低表达的病人预后更差。通过对gltscr1敲除细胞RNA-seq数据进行分析,发现功能富集到选择性剪接通路,因此我们筛选了受gltscr1调控的1564个可变剪接事件,选择细胞表面紧密连接蛋白ZO1作为靶基因进行后续实验。首先,通过RT-PCR的方法,确定过表达gltscr1可以促进ZO1 23号外显子保留增加。2、ZO1 E23+/E23-异构体在结直肠癌中的不同生物学功能我们检测了一批结直肠癌及配对癌旁组织的c DNA,发现ZO1 E23在肿瘤中存在的异常剪接,即肿瘤中ZO1 E23+转录本增加,E23-转录本减少。同时,利用Crispr-Cas9技术构建ZO1 E23特异性敲除细胞系,ZO1 E23敲除的细胞表现出更强的迁移侵袭能力,由此说明ZO1 E23+转录本可抑制肿瘤细胞的迁移侵袭,免疫荧光实验证明E23+转录本的这一作用是通过影响F-actin的聚集实现的。以上结果表明ZO1 E23+和E23-两种转录本在肿瘤的发生发展中具有不同的生物学功能,研究gltscr1对ZO1 E23的剪接调控具有重要的生物学意义。3、gltscr1通过抑制转录延伸速率调控ZO1 E23的可变剪接我们对gltscr1调节ZO1剪接的机制进行了研究。通过Ch IP实验发现gltscr1可结合ZO1启动子序列,并且在敲除gltscr1后,RNA Pol II在ZO1基因组上的分布增加。结合Brd UTP掺入实验和RT-q PCR方法检测单位时间内gltscr1 KO组和对照组细胞ZO1 pre-m RNA生成量,发现gltscr1 KO组中ZO1基因具有更高的转录效率。以上结果说明gltscr1具有抑制RNA Pol II在ZO1基因上的转录延伸的作用。之后,我们用DRB抑制RNA Pol II的转录延伸,检测gltscr1 KO和对照组细胞ZO1 E23剪接情况,发现对照组经DRB处理后E23保留明显增加,而KO组变化并不明显,由此说明ZO1 E23的剪接确实受RNA Pol II转录速率的影响,而gltscr1对ZO1 E23剪接的调节极有可能是通过调控RNA Pol II的转录延伸速率来实现的。由于RNA Pol II转录延伸过程与pre-m RNA的剪接过程在时间和空间上重合,通过改变RNA Pol II的动力学状态,可以影响基因的可变剪接,尤其对于具有弱剪接位点的选择性外显子。我们利用Max Ent Scan对ZO1 E23 3’及5’端剪接位点识别强度进行评分,结果显示其为弱剪接位点。通过构建p Splice Express ZO1 E23可变剪接minigene,并将E23 3’端剪接位点突变成不同强度的识别序列,我们发现随着识别强度的增加,ZO1 E23保留逐渐增加,再次证明由于ZO1 E23剪接位点识别强度较弱,其可变剪切模式易受RNA Pol II动力学状态的影响。在minigene的实验中,我们还发现当E23 3’端识别强度达到极强时,gltscr1 KO组与对照组E23的保留依然存在差异,当识别强度达到一定程度时转录速率对E23剪接调控极弱,因此我们猜测是否同时存在某个剪接因子在转录延伸速率减慢的情况下,与ZO1 m RNA前体结合增加,从而促进了E23的识别与剪接。根据这一假设,我们对ZO1 E23及其上下游内含子做了片段删减,最终确定当删减E23上游（-150～-21）内含子片段时,gltscr1 KO组与对照组在强识别序列minigene中的差异几乎消失。于是通过RBPDB与RBPmap预测E23上游（-150～-21）可能结合的蛋白,根据与剪接的相关性以及细胞表达量我们最终选择了8个靶基因进行后续的验证,分别设计各个靶基因的si RNA,在m RNA水平验证小干扰效果后,检测敲降该RNA结合蛋白对ZO1 E23剪接的影响,我们发现当敲降Hu R时,可以促进E23的切除,我们进一步用RIP实验验证了Hu R可以与ZO1上游（-150～-21）结合。基于以上结果,得出以下结论:gltscr1通过结合ZO1启动子序列,抑制RNA Pol II在ZO1基因上的转录延伸,使ZO1 E23弱剪接位点有更长的时间窗被剪接体识别,同时也增加了剪接因子Hu

关键词：结直肠癌 gltscr1 ZO1 选择性剪接转录延伸

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