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Activating Connexin43 gap junctions primes adipose tissue for therapeutic intervention

Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第7期12卷 3063-3072页

作者： Yi Zhu Na Li Mingyang Huang Xi Chen Yu AAn Jianping Li Shangang Zhao Jan-Bernd Funck Jianhong Cao Zhenyan He Qingzhang Zhu Zhuzhen Zhang Zhao VWang Lin Xu Kevin W.Williams Chien Li Kevin Grove Philipp E.Scherer Touchstone Diabetes Center Department of Internal Medicinethe University of Texas Southwestern Medical Center at DallasDallasTX 75390USA Division of Cardiology Department of Internal Medicinethe University of Texas Southwestern Medical Center at DallasDallasTX 75390USA Division of Hypothalamic Research Department of Internal Medicinethe University of Texas Southwestern Medical Center at DallasDallasTX 75390USA Quantitative Biomedical Research Center Department of Population and Data Sciencesthe University of Texas Southwestern Medical Center at DallasDallasTX 75390USA Department of Pediatrics the University of Texas Southwestern Medical Center at DallasDallasTX 75390USA Novo Nordisk Research Center SeattleWA 98109USA Children’s Nutrition Research Center Department of PediatricsBaylor College of MedicineHoustonTX 77030USA Department of Cell Biology the University of Texas Southwestern Medical Center at DallasDallasTX 75390USA

Adipose tissue is a promising target for treating obesity and metabolic diseases.However,pharmacological agents usually fail to effectively engage adipocytes due to their extraordinarily large size and insufficient vascularization,especially in obese subjects.We have previously shown that during cold exposure,connexin43(Cx43)gap junctions are induced and activated to connect neighboring adipocytes to share limited sympathetic neuronal input amongst multiple cells.We reason the same mechanism may be leveraged to improve the efficacy of various pharmacological agents that target adipose tissue.Using an adipose tissue-specific Cx43 overexpression mouse model,we demonstrate effectiveness in connecting adipocytes to augment metabolic efficacy of theβ_(3)-adrenergic receptor agonist Mirabegron and FGF21.Additionally,combing those molecules with the Cx43 gap junction channel activator danegaptide shows a similar enhanced efficacy.In light of these findings,we propose a model in which connecting adipocytes via Cx43 gap junction channels primes adipose tissue to pharmacological agents designed to engage it.Thus,Cx43 gap junction activators hold great potential for combination with additional agents targeting adipose tissue.

关键词： gja1 Adipose tissue Gap junction Connexin43 FGF21 β3-Adrenergic receptor agonist Obesity Type 2 diabetes

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gja1在慢性根尖周炎中的表达及10例典型牙髓疾病病例报告

GJA1在慢性根尖周炎中的表达及10例典型牙髓疾病病例报告

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作者：赫丹大连医科大学

学位级别：硕士

背景:慢性根尖周炎是根管内长期存在的感染物质刺激根尖周围组织产生的慢性炎症反应,主要表现为炎症反应和根尖周围牙槽骨的破坏。骨破坏、骨形成和炎症反应的发生与细胞间信息传递密切相关。间隙连接是毗邻细胞间进行信息传递的一种通... 详细信息

背景:慢性根尖周炎是根管内长期存在的感染物质刺激根尖周围组织产生的慢性炎症反应,主要表现为炎症反应和根尖周围牙槽骨的破坏。骨破坏、骨形成和炎症反应的发生与细胞间信息传递密切相关。间隙连接是毗邻细胞间进行信息传递的一种通道结构,由邻近细胞膜上的两个连接子配对组成,而一个连接子由六个连接蛋白围在一起组成。离子、分子等就通过这个膜通道结构实现信息的高效传递。目前在人类基因组中已经发现21种间隙连接蛋白亚型。间隙连接蛋白A1(Gap Junction Protein Alpha 1,gja1)因其自身分子量约为43k Da,也被称为间隙连接蛋白43(Connexin Forty Three,Cx43),它是家族中人体分布最广泛的一种,许多研究已经证明其在破骨细胞、成骨细胞和骨细胞中均有表达,在骨代谢动态平衡中起着不可或缺的作用。除了与骨代谢相关,gja1在炎症反应中也具有重要的调控作用。另有许多学者研究发现gja1和口腔疾病有着紧密联系,比如gja1表达的位置与口腔鳞癌预后相关,表达水平与牙髓炎相关等等。但是,gja1与慢性根尖周炎相关的研究非常少。目的:检测gja1在临床患者慢性根尖周炎组织中的表达情况,为进一步研究其在慢性根尖周炎中的作用机制及为慢性根尖周炎的治疗提供参考依据。方法:按照纳入标准收集临床样本,实验组为临床慢性根尖周炎组织,对照组为健康牙根尖周组织,采用Western Blot技术检测样本中gja1的蛋白水平的表达情况。1.临床样本采集本实验样本均取自于2020年6月至2020年12月期间在大连医科大学口腔医学院附属口腔医院就诊的患者,其中临床诊断为慢性根尖周炎且符合纳入标准的样本10例为实验组,因正畸必须拔除的健康前磨牙或因阻生需要拔除的第三磨牙且符合纳入标准的样本10例为对照组。所有样本的采集均获得患者知情同意及大连医科大学口腔医学院附属口腔医院伦理委员会批准(批准号:2021006)。2.Western Blot检测gja1蛋白表达情况采集的样本组织经过总蛋白提取、测定、变性、电泳、转膜、封闭和显影成像等一系列操作,检测gja1在蛋白水平的表达情况。收集归纳整理实验数据,使用SPSS Statistics 22.0对实验结果进行统计学分析。结果:1.临床样本的收集情况符合实验组纳入标准的患者共10例,包括6例男性和4例女性,年龄25至76周岁。健康对照组共10例,包括5例男性和5例女性,年龄20至78周岁。两组患者性别及年龄经卡方检验分析无统计学差异(P>0.05)。2.Western Blot结果在实验组和对照组中gja1均有表达,但实验组中gja1的表达高于对照组,两组之间差异有统计学意义(Pgja1在慢性根尖周炎组织中表达增高,gja1参与了慢性根尖周炎。

关键词： gja1 间隙连接蛋白慢性根尖周炎骨破坏

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薯蓣皂苷靶向缝隙连接蛋白43抗胃癌的作用及机制研究

薯蓣皂苷靶向缝隙连接蛋白43抗胃癌的作用及机制研究

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作者：朱仁涛扬州大学

学位级别：硕士

胃癌(Gastric cancer,GC)是全世界最常见的癌症类型之一,是一种具有高度侵袭性及异质性的恶性肿瘤,是全球第五大癌症死亡原因。尽管在过去的几十年里,许多地区胃癌的发病率已经下降,但在某些地区,特别是亚洲和拉丁美洲,其仍然是主要的... 详细信息

胃癌(Gastric cancer,GC)是全世界最常见的癌症类型之一,是一种具有高度侵袭性及异质性的恶性肿瘤,是全球第五大癌症死亡原因。尽管在过去的几十年里,许多地区胃癌的发病率已经下降,但在某些地区,特别是亚洲和拉丁美洲,其仍然是主要的健康问题。胃癌通常在早期没有明显症状,因此难以早期发现和治疗,目前临床上对于胃癌的治疗以外科手术、放化疗以及靶向治疗为主,但胃癌的发病率和死亡率仍然居高不下,究其原因是因为胃癌具有高度侵袭和转移的生物学特性,因此,我们需要进一步研究胃癌的发病机制以及预测胃癌预后的生物标志物,并且寻找一种能够抑制胃癌侵袭及转移的药物。缝隙连接蛋白43(connexin 43)是细胞间连接蛋白的一种,主要在心肌细胞、血管内皮细胞、神经细胞和多种癌细胞中表达,其主要作用是形成细胞间连接(gap junction),将细胞与细胞之间的质子、荷电物质、小分子离子和信号分子等相互传递,从而维持细胞内稳态和相互协调。此外,Cx43蛋白还参与细胞凋亡、细胞分化、细胞周期调控、细胞迁移和肿瘤转移等多种生理和病理过程。近年来,许多研究表明,Cx43基因异常表达或突变与多种疾病相关,尤其在癌症治疗中引起了广泛关注,甚至有研究发现,一些药物可以通过调节Cx43基因表达和功能来抑制肿瘤的生长和转移,从而成为潜在的治疗策略,不过在胃癌中的表达以及相关作用机制还鲜有研究,值得更进一步的探索。传统中医药(Traditional Chinese Medicine,TCM)已经有几千年的历史,目前已被广泛接受为癌症的替代治疗方法。薯蓣(Dioscoreacirrhosa Lour)又名怀山药,是薯蓣科,属藤本植物,性味甘平,具有补中益气、健脾开胃、滋阴润燥等功效,同时还可以刺激和调节人体的免疫系统,有抗肿瘤、抗病毒、抗衰老等功效。薯蓣皂苷(Dioscin,Dio)是薯蓣中最主要的一类化合物,具有抗氧化、抗炎和抗肿瘤等多种生物活性作用。在以前的研究中,有报道称薯蓣皂苷对多种癌细胞具有强效的抗癌作用,包括胃癌、结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、子宫内膜癌和白血病等,但具体的作用机制仍不是很明确,有待进一步研究。本课题组前期研究已证实,薯蓣皂苷具有明显的抗肿瘤作用,在抑制肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭等方面成效显著,因此,本论文的主要目的是在网络药理学和生信分析的基础上研究薯蓣皂苷抑制胃癌上皮间质转化的作用和分子机制。本研究主要分为四个部分。第一部分基于网络药理学研究薯蓣皂苷抗胃癌的核心靶点基因及信号通路目的:利用网络药理学和分子对接技术预测了薯蓣的有效成分薯蓣皂苷(Dio)抗胃癌(GC)的物质基础和作用机制。方法:首先利用TCMSP、HERB、OMIM和Genecards数据库分别检索出薯蓣皂苷的潜在作用靶点,以及胃癌相关基因,再通过Venny 2.1.0在线工具获取薯蓣皂苷抗胃癌的关键靶点的韦恩图。随后运用STRING数据库和Cytoscape软件分析蛋白互作并建立PPI模型,再借助GO富集分析和KEGG通路富集分析探究薯蓣皂苷抗胃癌的物质基础和作用机制,最后通过Auto Dock Tools软件完成分子对接进行验证。结果:薯蓣皂苷抗胃癌的核心靶点基因有47个。富集分析显示PI3K-Akt信号通路是重要的靶点通路,其中AKT1和MTOR这两个核心靶点基因在该信号通路上。分子对接结果显示,薯蓣皂苷与AKT1和MTOR之间存在良好的结合活性。结论:薯蓣皂苷可能通过作用于AKT1和MTOR并通过PI3K-Akt信号通路发挥抗胃癌的效果。第二部分基于生信分析研究gja1(Cx43)基因表达与胃癌的相关性目的:通过生信分析探索gja1(Cx43)在胃癌中的潜在作用机制及其免疫靶点治疗。方法:借助TCGA数据库下载胃癌的RNA测序数据和临床表征数据,利用limma、survival、survminer、ggpubr 和 ComplexHeatmap 包来反映 gja1 的表达水平以及与临床参数和患者生存预后的关系。通过单因素和多因素分析探索gja1的表达与临床特征的相关性。将胃癌中gja1高低风险组的差异基因进行GO富集分析和KEGG通路富集分析。结果:gja1可能是预后风险模型的独立预后指标,该风险评分的列线图可以预测胃癌患者的总生存时间。通过KEGG通路富集分析,筛选出排名靠前通路的主要涉及PI3K-Akt信号通路、钙信号通路、cAMP信号通路以及cGMP-PKG信号通路。结论:gja1可能是一个良好的预后标志物,并且可以通过调控PI3K-Akt信号通路抑制胃癌的发生发展。第三部分薯蓣皂苷靶向缝隙连接蛋白43抗胃癌细胞的作用及机制研究目的:研究薯蓣皂苷抑制胃癌细胞增殖、迁移、侵袭的作用和靶向缝隙连接蛋白43调控PI3K/Akt/mTOR信号通路的机制。方法:慢病毒感染构建突变型Cx43G21R稳定细胞株。采用Western blot实验检测Cx43的蛋白表达水

关键词：薯蓣皂苷胃癌 AKT1 MTOR PI3K-Akt信号通路 gja1 预后标志物 Cx43 PI3K/Akt/mTOR信号通路 EMT

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gja1在小鼠子宫蜕膜化过程中的作用及调节机制

Gja1在小鼠子宫蜕膜化过程中的作用及调节机制

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作者：于海帆吉林大学

学位级别：硕士

子宫基质细胞经历广泛的增殖和分化成为蜕膜细胞的过程称为蜕膜化,蜕膜化对于胚胎持续发育和成功妊娠至关重要。无论囊胚的发育正常与否,蜕膜化不足都会导致早期妊娠失败。前期已有研究报道,Acvr1在调节蜕膜化过程中发挥重要作用。子宫... 详细信息

子宫基质细胞经历广泛的增殖和分化成为蜕膜细胞的过程称为蜕膜化,蜕膜化对于胚胎持续发育和成功妊娠至关重要。无论囊胚的发育正常与否,蜕膜化不足都会导致早期妊娠失败。前期已有研究报道,Acvr1在调节蜕膜化过程中发挥重要作用。子宫特异性Acvr1敲除的雌性小鼠人工诱导蜕膜化失败。尽管基因测序结果显示,Acvr1敲除小鼠蜕膜化相关基因Hand2的表达下调,但其潜在的分子机制仍知之甚少。缝隙连接是相邻细胞之间或细胞与细胞外环境之间进行分子交换的膜通道。缝隙连接阻断会抑制子宫基质细胞的增殖和分化,因此缝隙连接对于蜕膜化的发生至关重要。Cx43是最主要的也是研究最为深入的缝隙连接成分。在小鼠子宫中,Cx43的编码基因gja1表达缺失会导致严重的生殖缺陷,原因是基质细胞对植入胚胎的反应受损以及蜕膜区血管生成严重缺陷。研究人员在人的子宫内膜基质细胞中也获得了相似的结果,gja1表达减少会阻断相邻细胞之间的缝隙连接通讯并阻碍基质细胞的分化。然而,目前关于gja1在蜕膜化过程中的作用及调节机制仍不清楚。本研究对gja1在围着床期小鼠子宫中的表达、功能和调节机制进行了进一步的研究。利用原位杂交方法对gja1在小鼠早期妊娠、延迟与激活着床以及人工诱导蜕膜化小鼠子宫中的表达情况进行了研究。结果显示,在早期妊娠第1-4天小鼠子宫中未见明显的gja1 mRNA信号,在早期妊娠第5天时,gja1髙表达于胚泡周围的基质细胞中,而在非着床位点表达较弱。在早期妊娠第6-8天时,蜕膜区域均检测到高水平的gja1杂交信号,同时gja1也高表达于人工诱导蜕膜化小鼠子宫中。gja1可促进基质细胞增殖并提髙Ccnd3和Cdk4的表达。用特异性干扰片段抑制gja1表达可显著降低蜕膜化标志基因Prl8a2和Prl3c1的表达,而过表达gja1可显著促进蜕膜化标志基因Prl8a2和Prl3c1的表达。进一步研究显示,gja1可作为Acvr1和cAMP的下游靶基因参与调节子宫基质细胞的分化。在Acvr1表达受到干扰的基质细胞中添加cAMP类似物8-Br-cAMP可显著增加gja1的表达,而PKA信号通路抑制剂H89可阻碍过表达Acvr1对gja1表达的诱导作用,说明cAMP-PKA信号通路可介导Acvr1对gja1表达的调节。基质细胞中干扰gja1后可减弱cAMP对Hand2表达的促进作用。Hand2敲低可削弱gja1过表达对基质细胞蜕膜化标志基因表达的上调效应,相反,过表达Hand2可逆转gja1敲低对蜕膜化标志基因表达的抑制效应。gja1可能在Acvr1和Hand2相互作用中起重要作用。综上所述,本研究证实,gja1可通过Hand2调节小鼠子宫基质细胞的分化,且能够作为cAMP-PKA信号通路的下游靶基因介导Acvr1对子宫基质细胞分化的调节。

关键词： gja1 Acvr1 Hand2 蜕膜化子宫基质细胞

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脑基底动脉平滑肌在高盐状态下表达谱改变及gja1在高盐引起的平滑肌增殖和收缩增强中的作用

脑基底动脉平滑肌在高盐状态下表达谱改变及GJA1在高盐引起的平滑...

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作者：汪萍萍安徽医科大学

学位级别：硕士

背景我国人群高血压患病率呈增长趋势,每十个成人中至少有2人是高血压,高血压是脑卒中、心脏病及肾脏病最主要的危险因素。其中,高盐饮食是诱导高血压发生发展最主要的危险因素。血管平滑肌细胞(VSMCs)是构成血管壁组织结构及维持血管... 详细信息

背景我国人群高血压患病率呈增长趋势,每十个成人中至少有2人是高血压,高血压是脑卒中、心脏病及肾脏病最主要的危险因素。其中,高盐饮食是诱导高血压发生发展最主要的危险因素。血管平滑肌细胞(VSMCs)是构成血管壁组织结构及维持血管张力的主要细胞成分,过度增殖的VSMCs导致的血管腔变小、管壁增厚在高血压的发病机理中起重要的作用。血管功能在很大程度上取决于平滑肌细胞内Ca浓度,由间隙连接蛋白组成的间隙连接通道调节细胞间Ca信号、血管功能以及平衡血管收缩及舒张。间隙连接α-1蛋白gja1,也称为连接蛋白43(Cx43),是间隙连接的组成部分,连接细胞间通信以调节细胞的死亡,增殖和分化。同时,gja1在调节VSMCs增殖和动脉粥样硬化疾病的发展中起关键作用。因此,本研究利用高盐诱导高血压大鼠脑血管平滑肌二代测序发现关键蛋白gja1,并通过体外模拟高盐环境,探究高盐环境下gja1在调节VSMCs增殖及血管收缩过程中的作用及其机制,为高盐诱导高血压血管病变的治疗提供药物开发的理论基础。目的(1)探究高盐环境下gja1在调节VSMCs增殖过程中的作用及相关机制(2)观察高盐环境下gja1在激动剂诱导的血管收缩中的作用方法1、高通量测序前期,我们通过高盐饮食获得原发性高血压大鼠,取对照组及高血压组大鼠各3只,进行脑基底动脉平滑肌表达谱测序,并对测序结果进行分析。2、细胞培养与鉴定雄性SD大鼠2-3只,230 g左右,SPF级,CO窒息处死。无菌环境下迅速剥离大鼠脑组织,放置无菌PBS中,分离大鼠脑基底动脉血管,用细牙签轻轻擦去内皮,在超净工作台内用剪刀剪碎至2 mm长的血管后用含20%胎牛血清,1%青霉素链霉素1640培养基培养4-7天,待组织块完全贴壁且组织块周围有少量细胞爬出即可进行换液处理。平滑肌细胞特异性α-SM-actin单克隆抗体进行免疫荧光鉴定,选取生长状态良好的3-7代细胞进行后续实验。3、蛋白质免疫印迹实验Western Blot检测VSMCs中p-gja1、gja1蛋白表达水平。4、瞬时转染siRNA将特异性gja1 siRNA用lipo3000转染进入VSMCs,48h后检测gja1蛋白表达水平并进行后续实验。5、细胞增殖实验将10-10个细胞接种于96孔板,每孔200 ul 1640培养基,细胞处理48h后更换为100 ul新鲜1640培养基,每孔加入10 ul CCK-8溶液,将培养板在培养箱内孵育2 h后,酶标仪检测450 nm处吸光度值。6、血管张力实验SD大鼠CO窒息处死,取脑基底动脉血管,Scramble、gja1 siRNA孵育24 h,DMT 620M血管张力分析仪检测不同培养条件下ET1及U4引起的血管收缩强度。7、统计学分析本研究所有数据均以平均值±标准误(mean±S.E.M.)表示。利用sigma plot 12.5软件进行非配对t检验(Student’s unpaired t test),并对实验结果进行统计分析,当比对结果显示P1、利用Cytoscape软件中的CytoHubba插件成功找到中枢前十的基因,gja1为核心基因之一;2、成功原代培养大鼠脑基底动脉平滑肌细胞,α-SM-actin单克隆抗体免疫荧光鉴定结果显示胞浆着色,胞核清晰可见;3、高盐培养VSMCs 48 h后,p-gja1蛋白表达增多,gja1蛋白表达不变,细胞增殖增强;4、VSMCs瞬时转染特异性gja1 siRNA 48 h后,gja1蛋白表达水平显著被抑制,细胞增殖减弱;5、血管张力实验结果显示,高盐培养24 h后,收缩剂介导的血管收缩能力明显增强;正盐及高盐环境下转染gja1 siRNA,收缩剂介导的血管收缩能力较Scramble siRNA组明显减弱。结论1.高盐环境下p-gja1蛋白表达水平增多,VSMCs增殖增强;2.转染特异性siRNA敲低gja1蛋白表达,抑制了VSMCs增殖增强;3.高盐环境下,血管收缩显著增强,转染特异性siRNA敲低gja1蛋白表达,血管收缩增强受到明显抑制。

关键词：高盐诱导高血压脑基底动脉平滑肌细胞蛋白激酶C gja1

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gja1在结直肠癌组织中表达及促进侵袭转移的研究

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现代生物医学进展 2021年第17期21卷 3201-3206页

作者：梅海涛郝家领刘洋罗青杉翁俊勇温玉刚上海交通大学附属第一人民医院上海200080 上海中医药大学附属曙光医院上海200021

目的:间隙连接Alpha-1蛋白(Gap Junction Alpha-1,gja1)是间隙连接中分布最广泛的蛋白,并在多种肿瘤中起促癌作用,但其在结直肠癌发生、发展的作用研究甚少。本实验旨在探究gja1在结直肠癌组织中的表达情况及其对结直肠癌细胞系侵袭、... 详细信息

目的:间隙连接Alpha-1蛋白(Gap Junction Alpha-1,gja1)是间隙连接中分布最广泛的蛋白,并在多种肿瘤中起促癌作用,但其在结直肠癌发生、发展的作用研究甚少。本实验旨在探究gja1在结直肠癌组织中的表达情况及其对结直肠癌细胞系侵袭、转移能力的影响,以期为结直肠癌的诊断和预后寻找新的生物标志物。方法:收集92对结直肠癌及其癌旁组织样本,提取组织RNA,利用qRT-PCR检测gja1相对表达量,并分析gja1表达与临床病理特征及预后的相关性。在HCT116和HCT8两种结直肠癌细胞系中分别构建gja1过表达载体和敲减载体,利用qRT-PCR和、Western Blot检测上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)相关蛋白E-Cadherin、N-Cadherin、Vimentin和Snail的表达变化,利用Wound healing和Transwell实验观察其迁移、侵袭能力的变化。结果:相对于癌旁组织,gja1在结直肠癌组织中显著低表达。并且结直肠癌中低表达的gja1与肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴血管转移相关,低表达gja1结直肠癌患者显示更差的总体生存率和更低的无病生存率。此外,过表达gja1后,结直肠癌细胞E-cadherin的表达升高,N-cadherin、Vimentin和Snail的表达降低,划痕愈合减慢,Transwell转移细胞减少;而敲减gja1后,结直肠癌细胞E-Cadherin的表达降低,N-Cadherin、Vimentin和Snail的表达升高,划痕愈合加快,Transwell转移细胞增多。结论:gja1在结直肠癌中低表达,其表达降低可通过EMT促进结直肠癌的侵袭、转移并影响病人预后。

关键词：结直肠癌 gja1 转移预后

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Roles of miR-1-1 and miR-181c in ventricular septal defects

Roles of miR-1-1 and miR-181c in ventricular septal defects

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第十二次全国医学遗传学学术会议

作者： Jian Li Yinyin Cao Xiao-jing Ma Hui-jun Wang Duan Ma Guo-ying Huang Children Hospital of Fudan University Key Laboratory of Molecular Medicine Ministry of EducationShanghai Medical College of Fudan University Institute of Biomedical Science Fudan University

Background MicroRNAs(miRNAs) are endogenous noncoding RNAs of approximately 22 nucleotides in length that mediate post-transcriptional gene silencing by annealing to sequences in the 3’-untranslated region of target mRNAs.The study presented herein focused on differentially expressed miRNAs and their targets in VSD patients.Methods In this study,we analyzed 30 candidate miRNAs selected based on microarray data for cardiac tissue from individuals with congenital heart defects(CHDs).To identify specific miRNA characteristic of VSD patients,we compared the expression levels of these 30 candidate miRNAs in cardiac tissue from VSD patients(n=40) to the expression levels in cardiac tissue from healthy individuals (n=9) using real-time PCR.Then we used bioinformatics tools to search for the target genes of specific miRNAs(miR-1-1 and miR-181c) and measured their expression levels with real-time PCR.Target genes of miR-1-1 were EGFR,gja1,MED1,TGFBR3,SOX9,CITED2,EDN1, PAX3,RARB,SMAD2,SRI.Target genes of miR-181c were SEMA3C,ACVR2B,ADM, ADRBK1,COL5A1,SMAD7,PDGFRA,VCAM1,BMPR2,NF1,HAND2.Lastly,to evaluated the interaction betv/een miR-1-1 and miR-181c with their predicted target genes,we conducted luciferase assay,immunohistochemistry and vitro assays of H9C2 rat cardiac fibroblasts of target genes.Results This study identified specific changes in the miR-1-1 and miR-181c levels in human cardiac samples from individuals with ventricular septal defects(VSDs) relative to the levels in healthy control tissue.Increased levels of gja1 and SOX9 were associated with the decreased expression of miR-1-1 in VSD patients,and increased miR-181c expression was correlated with down regulated BMPR2 levels.In addition,the results revealed that miR-1-1 and miR-181c directly regulate the expression of these predicted targets.Conclusions miR-1-1 and miR-181c are associated with the pathogenesis of VSDs.

关键词： Ventricular septal defect miR-1-1 miR-181c gja1 SOX9 BMPR2

来源： cnki会议评论

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在一个眼齿指发育不良家族中发现新的gja1基因突变

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世界核心医学期刊文摘(眼科学分册) 2006年第2期 37-37页

作者： Vasconcellos J.P.C Melo M.B Schimiti R.B. 王海燕 Departments of Ophthalmology State University of Campinas Campinas Brazil Dr.

Objectives: To describe a Brazilian family with oculodentodigital dysplasia (ODDD) and to screen for mutations in the gap junction protein alpha 1 (gja1) gene in this family. Methods: Twelve members of a 3- generation family with ODDD underwent screening for mutations of the gja1 gene and a comprehensive ophthalmic examination. We defined ODDD on the basis of clinical characteristics described in this syndrome (microdontia, caries, enamel hypoplasia, thin nose, and syndactyly) and eye abnormalities such asmicrophthalmos, iris atrophy, and glaucoma. Direct sequencing of the gja1 gene was performed using DNA collected from peripheral blood. A control group of 60 healthy individuals underwent evaluation by means of enzyme digestion. Results: Among the 8 members of this family who were characterized as having ODDD, 2 showed chronic angle-closure glaucoma, and 1 had open-angle glaucoma. A new mutation in the gja1 gene was identified, consisting of a change from proline to histidine at codon 59. This mutation segregated through members with the ODDD phenotype. Analysis of the control group by means of restriction fragment length polymorphism (MvaI enzyme) did not disclose this mutation. Conclusion: Our results demonstrate a new mutation (P59H) in the GJ1A gene, identified in a family with ODDD syndrome. Clinical Relevance: The presence of different forms of glaucoma in families with ODDD may indicate a new mutation in the gja1 gene.

关键词：基因突变 gja1 点突变发育不良家族

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