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In Silico Evaluation of the Potential Interference of Boceprevir, Calpain Inhibitor II, Calpain Inhibitor XII, and gc376 in the Binding of SARS-CoV-2 Spike Protein to Human Nanobody Nb20

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Open Journal of Biophysics 2023年第3期13卷 35-49页

作者： Yuri Alves de Oliveira Só Marcelo Lopes Pereira Junior Wiliam Ferreira Giozza Rafael Timóteo de Sousa Junior Ricardo Gargano Luiz Antônio Ribeiro Júnior Institute of Physics University of Brasília Brasília Brazil Department of Electrical Engineering University of Brasília Brasília Brazil

Virtual screening can be a helpful approach to propose treatments for COVID-19 by developing inhibitors for blocking the attachment of the virus to human cells. This study uses molecular docking, recovery time and dynamics to analyze if potential inhibitors of main protease (Mpro) of SARS-CoV-2 can interfere in the attachment of nanobodies, specifically Nb20, in the receptor binding domain (RBD) of SARS-CoV-2. The potential inhibitors are four compounds previously identified in a fluorescence resonance energy transfer (FRET)-based enzymatic assay for the SARS-CoV-2 Mpro: Boceprevir, Calpain Inhibitor II, Calpain Inhibitor XII, and gc376. The findings reveal that Boceprevir has the higher affinity with the RBD/Nb20 complex, followed by Calpain Inhibitor XII, gc376 and Calpain Inhibitor II. The recovery time indicates that the RBD/Nb20 complex needs a relatively short time to return to what it was before the presence of the ligands. For the RMSD the Boceprevir and Calpain Inhibitor II have the shortest interaction times, while Calpain Inhibitor XII shows slightly more interaction, but with significant pose fluctuations. On the other hand, gc376 remains stably bound for a longer duration compared to the other compounds, suggesting that they can potentially interfere with the neutralization process of Nb20.

关键词： SARS-CoV-2 Main protease Mpro Boceprevir Calpain Inhibitor II Calpain Inhibitor XII gc376 Nanobody Nb20 In Silico

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gc376、GS-441524、猫ω干扰素对猫传染性腹膜炎的治疗效果观察

GC376、GS-441524、猫ω干扰素对猫传染性腹膜炎的治疗效果观察

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作者：王俊杰东北农业大学

学位级别：硕士

猫传染性腹膜炎(Feline infectious peritonitis,FIP)是由猫传染性腹膜炎病毒(Feline infectious peritonitis virus,FIPV)引起的一种慢性、全身性、致死性疾病,因其病原的特殊性,缺乏有效的预防手段,严重威胁猫的生命健康,给动物主人... 详细信息

猫传染性腹膜炎(Feline infectious peritonitis,FIP)是由猫传染性腹膜炎病毒(Feline infectious peritonitis virus,FIPV)引起的一种慢性、全身性、致死性疾病,因其病原的特殊性,缺乏有效的预防手段,严重威胁猫的生命健康,给动物主人带来诸多困扰。目前国内现有的治疗方法基本采用对症治疗,没有具有针对性的治疗药物。近年来,国外研制开发了相应的药物,主要有gc376、GS-441524和猫ω干扰素(Feline interferon-omega,Fe IFN-ω)等,在试验研究中获得了较好的治疗效果,但对GS-441524与Fe IFN-ω的联合用药治疗效果没有相关的报道。目前上述三种药物尚未被引入国内,但近些年国内从科研机构获赠了该药物,但未能进行系统的临床验证。2021年1月份至2022年12月份北京某连锁动物医院收治自然感染的FIP患猫共156只,对患猫的年龄、性别、品种、体况评分、发病类型、临床症状、影像学检查结果和并发症发生情况进行统计,分析上述因素与发生FIP的相关性,总结FIP发病规律。将156只FIP患猫分为3组,具体治疗方法如下,gc376治疗组(376组):患猫31只,皮下注射gc37615 mg/kg,1次/12 h;GS-441524治疗组(441组):患猫98只,皮下注射GS-441524 7.5 mg/kg,1次/24 h;GS-441524与Fe IFN-ω联合治疗组(441+ω组):患猫27只,皮下注射GS-4415247.5 mg/kg,1次/24 h,在治疗开始的第一周与GS-441524同时皮下注射Fe IFN-ω40万IU/kg,1次/24 h;各组均根据患猫的情况采取相应的对症治疗,持续用药8周。记录各组患猫治疗前的血细胞分类计数检查结果(白细胞(White blood cell,WBC)、淋巴细胞(Lymphocyte,LYM)、淋巴细胞百分比(Lymphocyte percentage,LYM%)、红细胞(Red blood cell,RBC)、血红蛋白(Haemoglobin,HGB)和红细胞压积(Hematocrit,HCT))、血液生化指标(总蛋白(Total protein,TP)、白蛋白(Albumin,ALB)、球蛋白(Globulin,GLOB)、白球比(A:G)、淀粉酶(Amylase,AMY)和总胆红素(Total bilirubin,TBIL))和血清淀粉样蛋白A(Serum amyloid A,SAA)水平,并对上述指标进行跟踪监测,对比各组患猫治疗前与治疗后的血液指标变化,分析各组药物对上述血液指标的影响。跟踪监测治疗过程中各组患猫的临床状态和血液指标,统计分析各组药物的有效率,统计各组患猫的转归情况以及治疗周期,对比gc376、GS-441524、GS-441524与Fe IFN-ω联合应用的治疗效果。参与本试验的156只FIP患猫中,70.51%是幼龄猫,29.49%为成年猫。雄性猫就诊率远高于雌性猫,雄性和雌性的数量比为2:1。引进品种猫占比54.49%,略高于中华田园猫(45.51%)。渗出型发生率为62.82%,高于非渗出型(37.18%)。患猫初次就诊时体况评分多数在5分以下(80.13%)。临床症状以食欲不振(64.74%)、精神沉郁(57.69%)、发热(39.74%)和体重减轻(37.18%)为主。最常发的并发症是肝胆疾病(32.69%)和单纯性高胆红素血症(27.56%)。药物治疗8周后,FIP猫的临床症状均有明显改善,376组患猫的TP、TBIL显著降低,LYM、RBC、ALB显著升高;441组患猫的WBC、TP、GLOB、AMY、SAA显著降低,LYM、RBC、HGB、HCT、A:G显著升高;441+ω组患猫的TP、GLOB、AMY、SAA显著降低,RBC、HGB、HCT、A:G显著升高。441+ω组的有效率高于376组,差异显著(P376组,差异极显著(P376组,差异极显著(Pgc376;GS-441524与Fe IFN-ω联合应用的治疗效果优于单独使用GS-441524。为国内临床治疗FIP提供了用药参考和理论支持,为上述临床试验药物的引进和应用提供了依据。

关键词：猫传染性腹膜炎治疗 gc376 GS-441524 猫ω干扰素

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冠状病毒3Cpro蛋白酶抑制剂gc376的合成研究

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化学研究与应用 2022年第9期34卷 2135-2141页

作者：刘海彬刘永祥林敬生辽宁科技学院生物医药与化学工程学院辽宁本溪117004 沈阳药科大学无涯创新学院辽宁本溪117004

gc376是一种广谱性冠状病毒3Cpro蛋白酶抑制剂。本文以N-Boc-L-谷氨酸二甲酯作为起始原料,经氰化、环化、去Boc、酰胺化、还原、氧化、磺酸盐化合成了gc376,中间体及目标化合物的结构经~1H NMR表征。设计了两条合成路线,路线2较路线1减... 详细信息

gc376是一种广谱性冠状病毒3Cpro蛋白酶抑制剂。本文以N-Boc-L-谷氨酸二甲酯作为起始原料,经氰化、环化、去Boc、酰胺化、还原、氧化、磺酸盐化合成了gc376,中间体及目标化合物的结构经~1H NMR表征。设计了两条合成路线,路线2较路线1减少了两步反应,提高了反应收率。采用单因素法,考察了还原剂种类,底物的浓度和还原剂PtO的载样量对关键中间体3的合成条件的影响,将3的合成收率由文献报道的58%提高到83%;HOAt作为缩合剂,使中间体5的收率由文献报道的72%提高到82%。本文对于gc376的合成研究具有重要的实际应用价值。

关键词：冠状病毒 3Cpro蛋白酶抑制剂 gc376 合成中间体

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猫传染性腹膜炎临床病例调查与gc376的临床疗效观察

猫传染性腹膜炎临床病例调查与GC376的临床疗效观察

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作者：梁煜旋南京农业大学

学位级别：硕士

猫传染性腹膜炎(Feline infectious peritonitis,FIP)是由猫冠状病毒(Feline Coronavirus,FCoV)引起的一种慢性致死性疾病。本研究搜集了南京某连锁宠物医院3家分院17年3月至19年3月期间就诊的所有确诊或高度怀疑FIP的病例,对病例信息... 详细信息

猫传染性腹膜炎(Feline infectious peritonitis,FIP)是由猫冠状病毒(Feline Coronavirus,FCoV)引起的一种慢性致死性疾病。本研究搜集了南京某连锁宠物医院3家分院17年3月至19年3月期间就诊的所有确诊或高度怀疑FIP的病例,对病例信息进行统计与病理组织学观察,分析了解该病的流行特点,复杂多变的临床症状与指标,特征性病理变化,评估gc376的临床疗效。试验1猫传染性腹膜炎的临床病例调查病例调查结果显示:猫传染性腹膜炎临床上发病率约为2.2%,在2岁以下猫群体中约为8.3%。全年均有发病,存在雄性性别倾向,2岁以下猫多发,存在纯种猫遗传易感性。渗出型FIP较非渗出型FIP多发,临床症状包括:发热,腹部器官肿大,腹水,黄疸,胸水,多灶性神经系统体征,葡萄膜炎等。实验室检查异常结果包括:中性粒细胞增多,单核细胞增多,免疫介导性溶血性贫血,血小板数量下降,球蛋白升高,白球比降低,胆红素升高,肌酐尿素氮降低,体腔积液高蛋白含量,大量中性粒细胞和单核/巨噬细胞且无细菌,脑脊液高蛋白含量且存在中性粒细胞和单核/巨噬细胞。影像学检查可见体腔积液,肠系膜淋巴结肿大,肾脏肿大,髓质环征,脾脏肿大等异常。试验2 gc376对猫传染性腹膜炎的临床疗效观察治疗初期,43/45的病例对gc376反应良好,临床症状迅速缓解,27/45的病例最终恢复了健康且保持了半年的健康状态没有复发,5/45的病例死亡,由于疾病恶化或神经症状发生,16/45的病例复发神经症状或腹部病变。治疗病例中神经症状的发生频率多于未治疗病例,抗病毒治疗存在神经损伤问题。回盲肠管管壁增厚与发育不良预示预后不良。试验3猫传染性腹膜炎典型病例分析与病理组织观察疾病的发展在临床上表现为症状与检查指标的逐渐恶化,最后死亡。渗出型FIP剖检可见大量腹水,回盲结肠肠管管壁增厚,肠系膜淋巴结肿胀,可见多器官肿胀与黄白色渗出或结节,病理组织观察可见多组织器官存在变性,坏死,炎性细胞浸润,淋巴细胞增生等异常。

关键词：猫传染性腹膜炎临床症状 gc376 病理变化

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猫传染性腹膜炎临床病例调查与gc376的临床疗效观察

猫传染性腹膜炎临床病例调查与GC376的临床疗效观察

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2019中国畜牧兽医学会兽医外科学分会第十届会员代表大会暨第24次学术研讨会

作者：梁煜旋汪艳马娜娜刘京沈向真南京农业大学动物医学院

猫传染性腹膜炎(Feline infectious peritonitis,FIP)是由猫冠状病毒(Feline Coronavirus,FCoV)引起的一种慢性致死性疾病。本研究搜集了南京某连锁宠物医院3家分院17年3月至19年3月期间就诊的所有确诊或高度怀疑FIP的病例,对病例信息进行统计与病理组织学观察,分析了解该病的流行特点,复杂多变的临床症状与指标,特征性病理变化,评估gc376的临床疗效。病例调查结果显示:猫传染性腹膜炎临床上发病率约为2.2%,在2岁以下猫群体中约为8.3%。全年均有发病,存在雄性性别倾向,2岁以下猫多发,存在纯种猫遗传易感性,渗出型FIP较非渗出型FIP多发。临床症状包括:发热,腹部器官肿大,腹水,黄疸,胸水,多灶性神经系统体征,葡萄膜炎等。实验室检查异常结果包括:中性粒细胞增多,单核细胞增多,免疫介导性溶血性贫血,血小板数量下降,球蛋白升高,白球比降低,胆红素升高,肌酐尿素氮降低,体腔积液高蛋白含量,大量中性粒细胞和单核/巨噬细胞且无细菌,脑脊液高蛋白含量且存在中性粒细胞和单核/巨噬细胞。影像学检查可见体腔积液,肠系膜淋巴结肿大,肾脏肿大,髓质环征,脾脏肿大等异常。疾病的发展在临床上表现为症状与检查指标的逐渐恶化,最后死亡。渗出型FIP剖检可见大量腹水,回盲结肠肠管管壁增厚,肠系膜淋巴结肿胀,可见多器官肿胀与黄白色渗出或结节,病理组织观察可见多组织器官存在变性,坏死,炎性细胞浸润,淋巴细胞增生等异常。共有45例FIP病例使用gc376进行治疗,治疗初期,43/45的病例对gc376反应良好,临床症状迅速缓解,27/45的病例最终恢复了健康且保持了半年的健康状态没有复发,5/45的病例死亡,由于疾病恶化或神经症状发生,16/45的病例复发神经症状或腹部病变。治疗病例中神经症状的发生频率多于未治疗病例,抗病毒治疗存在神经损伤问题。回盲肠管管壁增厚与发育不良预示预后不良。试验3猫传染性腹膜炎典型病例分析与病理组织观察

关键词：猫传染性腹膜炎临床症状 gc376 病理变化

来源： cnki会议评论

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核苷类似物治疗猫传染性腹膜炎(FIP)研究进展

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今日畜牧兽医 2020年第5期36卷 72-73页

作者：刘相洋贾彦军张荣华武汉市联合动物医院连锁机构 430050

FIP是由猫冠状病毒(FCoV)引起慢性烈性传染病,猫易感且高死亡率。该病毒是一种很难控制的突变冠状病毒,使患猫呈现一种慢性感染的过程,且无有效的疫苗预防,在几乎所有猫舍和猫收留所的猫肠道均分离出该病毒[1]。一直以来,探索治疗FIP的... 详细信息

FIP是由猫冠状病毒(FCoV)引起慢性烈性传染病,猫易感且高死亡率。该病毒是一种很难控制的突变冠状病毒,使患猫呈现一种慢性感染的过程,且无有效的疫苗预防,在几乎所有猫舍和猫收留所的猫肠道均分离出该病毒[1]。一直以来,探索治疗FIP的工作从未中断,但效果不尽人意。本文搜集近年关于核苷类似物治疗FIP的文献,为临床治疗FIP提供思路和帮助。

关键词：猫传染性腹膜炎(FIP) 猫冠状病毒(FCoV) 核苷类似物 GS-441524 gc376

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