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逍遥散抗慢性应激损伤对大鼠海马区gabrd、Cacnb4基因表达的影响

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逍遥散抗慢性应激损伤对大鼠海马区GABRD、Cacnb4基因表达的影响

作者：江东宁夏医科大学

学位级别：硕士

目的通过观察逍遥散抗慢性应激损伤作用对大鼠海马区gabrd、Cacnb4基因mRNA转录水平及其翻译产物的影响,验证前期Agilent表达谱芯片研究分析结果,以期进一步探讨逍遥散在基因水平发挥抗慢性应激损伤作用的机制。方法45只SPF级雄性Wista... 详细信息

目的通过观察逍遥散抗慢性应激损伤作用对大鼠海马区gabrd、Cacnb4基因mRNA转录水平及其翻译产物的影响,验证前期Agilent表达谱芯片研究分析结果,以期进一步探讨逍遥散在基因水平发挥抗慢性应激损伤作用的机制。方法45只SPF级雄性Wistar大鼠随机分为A.正常对照组;B.慢性应激模型组;C.逍遥散干预组,每组15只,连续进行慢性应激刺激21天。运用体重检测和旷场实验对各组动物进行行为学评价,检测模型成功与否;采用实时荧光定量PCR法检测gabrd mRNA和Cacnb4 mRNA的转录水平,免疫组织化学染色法和Western blot法检测gabrd和Cacnb4蛋白表达,验证前期Agilent表达谱芯片研究分析结果。结果1.体重检测实验前三组大鼠体重比较,差异无统计学意义(P>0.05);实验结束后,慢性应激模型组大鼠较正常对照组大鼠体重明显减轻,差异有统计学意义(P0.05),各组大鼠具有可比性;实验结束后,较正常对照组大鼠水平运动得分,慢性应激模型组大鼠明显降低,差异有统计学意义(P0.05),各组大鼠具有可比性;实验结束后,较正常对照组大鼠垂直运动得分,慢性应激模型组大鼠明显降低,差异有统计学意义(Pgabrd基因相对表达值明显下调,差异有统计学意义(Pgabrd基因表达的趋势,但差异无统计学意义;与正常对照组比较,慢性应激模型组大鼠海马区Cacnb4基因相对表达值明显下调,差异有统计学意义(Pgabrd、Cacnb4基因mRNA的转录水平与正常对照组比较,慢性应激模型组大鼠海马区gabrd基因mRNA的转录水平明显下调,差异有统计学意义(Pgabrd基因mRNA的转录水平未见上调,且明显低于慢性应激模型组表达量,差异有统计学意义(Pgabrd、Cacnb4蛋白免疫组织化学染色结果与正常对照组相比,慢性应激模型组大鼠gabrd蛋白阳性表达相对值(IOD值)明显减少,差异有统计学意义(Pgabrd蛋白阳性表达显著上调,差异有统计学意义(Pgabrd蛋白表达结果与正常对照组比较,慢性应激模型组大鼠gabrd蛋白相对表达量明显降低,差异有统计学意义(Pgabrd蛋白相对表达量明显升高,差异有统计学意义(Pgabrd基因的表达,抑制细胞膜氯离子内流及细胞膜超极化,使神经元兴奋性增强,这可能是造成一系列神经、精神紊乱症状的机制之一。逍遥散可通过对抗gabrd基因的这种表达变化,有效调节慢性应激引起的焦虑、紧张、抑郁、失眠等神经、精

关键词：逍遥散慢性应激损伤 gabrd Cacnb4

GABA受体gabrd在乳腺癌中的作用及其机制的研究

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GABA受体GABRD在乳腺癌中的作用及其机制的研究

作者：朱琴山西医科大学

学位级别：硕士

目的:乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,目前仍有一些患者在治疗后肿瘤进展很快,预后差。GABA受体作为与患者精神心理疾病密切相关的重要的抑制性神经递质受体,参与调控多种癌症的发生发展。但其对乳腺癌的作用及分子机制尚不明确。本实... 详细信息

目的:乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,目前仍有一些患者在治疗后肿瘤进展很快,预后差。GABA受体作为与患者精神心理疾病密切相关的重要的抑制性神经递质受体,参与调控多种癌症的发生发展。但其对乳腺癌的作用及分子机制尚不明确。本实验我们旨在探讨GABA受体在乳腺癌中的表达情况及对乳腺癌发生发展的作用机制。方法:1.通过TCGA等相关数据库查找乳腺癌中GABA受体的表达情况,并对选定的差异基因gabrd进行生存分析。2.选取正常人乳腺组织和乳腺癌组织进行免疫组化实验,对生信分析所得数据进行验证。3.进行实时荧光定量PCR(q PCR)实验和Western blot实验来检测正常乳腺上皮细胞和不同乳腺癌细胞株中gabrd的表达情况。4.对不同表达量的乳腺癌细胞进行敲低/过表达实验,并对敲低/过表达后的细胞进行计数和克隆形成,观察gabrd对乳腺癌细胞的增殖影响。5.对敲低gabrd前后细胞进行流式细胞周期检测,观察细胞周期阻滞情况。6.将敲低gabrd前后乳腺癌细胞送测序,对结果进行GSEA分析并整理差异基因变化情况,挑选可能的通路。同时将敲低gabrd后的细胞进行加药实验,从而对测序分析的通路进行验证。结果:1.对TCGA数据库进行分析,gabrd是唯一在乳腺癌组织中上调的GABA受体(Pgabrd的高表达与患者总生存期降低相关(P=0.0306)。2.用正常人乳腺组织和乳腺癌组织进行免疫组化,验证生信分析结果。发现gabrd在乳腺癌组织中高表达(Pgabrd可以作为独立危险因素影响乳腺癌预后(Pgabrd在不同乳腺癌细胞中均处于高表达状态(Pgabrd的乳腺癌细胞进行敲低实验,发现敲低gabrd后(Pgabrd后细胞被阻滞到G0/G1期(Pgabrd的乳腺癌细胞中过表达gabrd(Pgabrd前后的乳腺癌细胞送测序,并对结果进行GSEA分析,选取最有意义的干扰素α通路(si1:|NES|=1.61,FDRqval=***2:|NES|=2.69,FDRq-val=0.000)并进行药物实验加以验证。实验结果显示在敲低gabrd后阻断干扰素α信号通路,乳腺癌增殖抑制情况被回复(Pgabrd的抗增殖作用可以归因于干扰素α信号通路的激活。结论:与正常乳腺组织相比,GABA受体gabrd在乳腺癌组织中高表达,并且作为独立危险因素影响乳腺癌预后;同时,gabrd可以通过抑制干扰素α信号通路促进乳腺癌细胞的增殖。

关键词： GABA受体 gabrd 乳腺癌干扰素α

利用生物信息学、免疫组化分析gabrd在结直肠癌中的表达及其临床意义

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利用生物信息学、免疫组化分析GABRD在结直肠癌中的表达及其临床...

作者：许凰真福建医科大学

学位级别：硕士

目的:本研究分析gabrd在结直肠癌中的表达及临床意义,并初步探索其机制。方法:从TCGA数据库中下载结直肠癌患者的m RNA表达数据及患者临床信息;利用Wilcoxon配对检验比较结直肠癌组织和正常组织中gabrd的表达情况;Wilcoxon秩和检验或Kru... 详细信息

目的:本研究分析gabrd在结直肠癌中的表达及临床意义,并初步探索其机制。方法:从TCGA数据库中下载结直肠癌患者的m RNA表达数据及患者临床信息;利用Wilcoxon配对检验比较结直肠癌组织和正常组织中gabrd的表达情况;Wilcoxon秩和检验或Kruskal-Wallis检验分析gabrd m RNA表达水平与临床参数的相关性;Kaplan-Meier方法分析gabrd表达情况与结直肠癌患者总体生存率的关系;使用单因素和多因素Cox比例风险模型评估gabrd预测结直肠癌患者预后的价值。选取福建医科大学附属第二医院2017年3月1日至2018年3月1日期间78例结直肠癌患者,采用免疫组化法检测78例结直肠癌组织和临近正常肠粘膜组织gabrd的表达;利用Wilcoxon配对检验分析gabrd的表达情况;采用卡方检验方法分析gabrd表达水平与结直肠癌患者的临床病理特征的关系;Kaplan-Meier绘制生存曲线,并采用logrank检验方法分析gabrd表达水平与患者无疾病生存期及三年生存率的关系。最后,通过基因集富集分析(GSEA)探索与gabrd相关的肿瘤信号通路。结果:TCGA数据库的结果分析显示:与正常大肠粘膜组织相比,gabrd在结直肠癌组织中表达上调(Pgabrd高表达患者的总体死亡率较高,与其不良预后显著相关(Pgabrd在结直肠癌组织中存在过表达(P0.05)。gabrd高表达者较低表达组的DFS明显缩短(Pgabrd高表达组在硫酸软骨素生物合成、Hedgehog信号通路、Notch信号通路、血管平滑肌收缩及基底细胞癌相关的信号通路富集。结论:结直肠癌组织中存在gabrd的过度表达。gabrd越高表达的患者与晚期临床病理特征,如TNM晚期、淋巴结转移及远处转移风险增加相关,并且与较短的DFS、OS显著相关,可以作为预测结直肠癌患者不良预后的独立危险因素。

关键词：结直肠癌 gabrd TCGA 免疫组化

卵巢癌分子亚型及关键基因的识别和预后风险模型的构建及评价

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武汉大学学报(医学版) 2024年

作者：何静子穆其琛付东阁延安大学体育学院韩国又石大学

目的：识别卵巢癌的不同分子亚型并构建风险预测模型。方法：基于TCGA数据库的转录组数据，采用无监督聚类将卵巢癌分为三种亚型。GO/KEGG富集分析用于探讨不同亚型的生物过程差异。采用Cox比例风险模型和Lasso回归方法构建预后模型。... 详细信息

目的：识别卵巢癌的不同分子亚型并构建风险预测模型。方法：基于TCGA数据库的转录组数据，采用无监督聚类将卵巢癌分为三种亚型。GO/KEGG富集分析用于探讨不同亚型的生物过程差异。采用Cox比例风险模型和Lasso回归方法构建预后模型。受试者工作特征(ROC)曲线和Kaplan-Meier方法用来检测模型准确性。结果：本研究发现绝大多数免疫相关的预后不良基因在C1亚型表达较低，在C3亚型表达相反。其中C2亚型患者预后最好。三种卵巢癌分子亚型富集的生物学过程和通路存在明显差异，这为揭示三种不同亚型不同预后的机制提供了参考。gabrd被鉴定为卵巢癌发生发展的关键基因，与Treg、CAFs、TGFB相关，提示它可能通过抑制免疫和重塑肿瘤微环境发挥作用。另外，本研究构建了一个包括SIGLEC14、EREG、ATP2A3、INSC、NKAIN4、DACT1和RYR2等基因在内的预后模型，在训练集中，该预后模型的3年和5年OS的AUC值分别为77%和86%。在测试集中也观察到类似的结果。结论：本研究识别和验证了一个新的卵巢癌预后模型，这可能有助于更好地理解卵巢癌预后并进行风险分层，从而做出更合理的治疗决策。

关键词：卵巢癌分子亚型预后 gabrd

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症家系基因型与临床表型相关性研究

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遗传性癫痫伴热性惊厥附加症家系基因型与临床表型相关性研究

作者：汤志鸿南方医科大学

学位级别：硕士

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（Genetic epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+）是从全面性癫痫伴热性惊厥附加症（Generalized epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+）衍化来的概念。全面性癫痫伴热性惊厥附加症是Scheffer等人于1997年在研究一个热性惊厥大家系中首先总结的一种癫痫综合征。全面性癫痫伴热性惊厥附加症与其他的癫痫综合征不同,其诊断并不局限于个体,是一个以家系为整体进行诊断的癫痫综合征。Scheffer首先归纳其发作表型谱包括：最常见的热性惊厥（febrile seizure, FS）,其次是热性惊厥附加症（febrile seizure plus, FS+）,表现为热性惊厥的年龄超过6岁和／或出现无热的全面性强直阵挛发作;其他表现包括FS+伴有其他全面性发作（如FS+伴有失神、肌阵挛或者失张力等）,少见的表型如肌阵挛站立不能性癫痫（myoclonic-astatic epilepsy,MAE）。进一步的基础研究发现GEFS+是呈常染色体显性遗传,表型异质性和遗传异质性极高。随后,通过众多的GEFS+家系的分析和报道,不断完善其发作谱,现认为还包括FS+伴部分性发作、婴儿严重肌阵挛性癫痫（severe myoclonic epilepsy of infancy, SMEI）,又名Dravet综合征（Dravet syndrom）。由于全面性发作和部分性发作在不同家系,家系不同成员或同一成员中同时并存,因此全面性癫痫伴热性惊厥附加症的命名也受到挑战。2008年始,最早提出GEFS+定义的Scheffer将GEFS+中字母G代表的Generalized换为Genetic,即遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（Genetic epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+）, GEFS+这一概念的范围进一步扩大,覆盖了更多与FS相关的遗传性癫痫,甚至已经扩大到所有与热性惊厥有关的遗传性癫痫。目前国际抗癫痫联盟已认可遗传性癫痫伴热性惊厥附加症的命名,其共有的特点是都有热性惊厥发作家族史,但伴随的其他癫痫发作类型则有所差异,从单一到复杂、轻微到严重。2009年,Scheffer提出GEFS+家系至少要有2名患者符合GEFS+发作谱,有的家系可能仅表现为FS一种表型,即单纯FS家系也被并入到GEFS+范畴。与热相关的惊厥的发病机制研究主要有三个方面,第一：温度对离子通道的影响。第二：热性介质白细胞介素（Interleukin-1β,IL-1β）的作用,第三：遗传因素与热性惊厥的关系非常密切。GEFS+发病是遗传因素和外部环境共同作用的结果,与发热相关的惊厥的基因研究主要针对编码钠离子通道、γ-氨基丁酸（GABA）受体、白介素的基因。目前与遗传性癫痫伴热性惊厥附加症相关的离子通道蛋白亚单位基因主要有SCN1A、SCN1B、GABRG2、gabrd,分别编码电压门控钠离子通道α1、β1亚单位和配体门控氯离子通道GABAA受体γ2、6亚单位。最早证实基因突变与GEFS+致病有关是1998年在GEFS+患者中发现SCN1B基因突变。2000年首次在GEFS+患者中发现SCN1A基因错义突变,2001年分别发现SCN2A、GABRG2基因错义突变,2004年证实gabrd与GEFS+有关,2009年在SCN9A基因发现错义突变。其中编码Nav1.1的基因SCN1A突变是引起遗传性和散发性癫痫最常见的因素。不同的抗癫痫药物作用于不同的离子通道。钠离子通道调控的是中枢神经兴奋性突触,作用于电压门控性钠通道的抗癫痫药有卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、苯妥英钠、托吡酯、拉科酰胺、唑尼沙胺、非氨酯、卢非酰胺,另外丙戊酸钠、加巴喷丁对钠通道的作用效果尚无定论。抑制性突触由GABA能离子通道调控,作用于GABA的抗癫痫药有苯二氮卓类、苯巴比妥、丙戊酸钠、托吡酯、加巴贲丁、氨已烯酸、非氨酯、噻加宾,另外左乙拉西坦对GABA作用尚无定论。理论上某种通道病变,应用作用于该通道的药物治疗有效,但临床上通道突变和药物反应性的关系也表现出相反的一面,通道突变可能改变通道的激活、失活、关闭等状态,使原作用于该通道的药物失效甚至发作加重。了解通道的状态,根据个体发病机制选择合适的抗癫痫药治疗。基因型与药物反应关系的研究结果将帮助我们决定该选用何种抗癫痫药或避免选用何种抗癫痫药。 [对象和方法] 1.对象：收集2010年～2013年在广东省人民医院门诊及住院部确诊的GEFS+家系17个,选取200例健康人群为正常对照组,对照组无神经系统疾病的症状和体征,无相关疾病家族史。所有研究对象或其法定监护人均签署知情同

关键词：遗传性癫痫伴热性惊厥附加症 SCN1A SCN1B GABRG2 gabrd