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Deficiency of the g protein gαq ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis with impaired DC-derived IL-6 production and Th17 differentiation

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Cellular & Molecular Immunology 2017年第6期14卷 557-567页

作者： Weiming Lai Yingying Cai Jinfeng Zhou Shuai Chen Chaoyan qin Cuixia Yang Junling Liu Xin Xie Changsheng Du Department of Central Laboratory Shanghai Tenth People's Hospital of Tongji University School of Life Sciences and Technology Tongji University Shanghai 200092 China Department of Biochemistry and Molecular Cell Biology Shanghai Jiao Tong University School of Medicine Shanghai 200025 China National Center for Drug Screening CAS Key Laboratory of Receptor Research Chinese Academy of Sciences Shanghai Institute of Materia Medica Shanghai 201203 China Shanghai Key Laboratory of Signaling and Disease Research School of Life Sciences and Technology Tongji University Shanghai 200092 China

Many g protein-coupled receptors （gPCRs） are reported to be involved in the pathogenesis of multiple sclerosis （MS）, and -40% of all identified gPCRs rely on the gaq/11 g protein family to stimulate inositol lipid signaling. However, the function of ga subunits in MS pathogenesis is still unknown. In this study, we attempted to determine the role of gaq in the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis （EAE）, a well-known mouse model of MS. We discovered that compared with wild-type mice, gaq-knockout mice exhibited less severe EAE symptoms, with lower clinical scores, reduced leukocyte infiltration and less extensive demyelination. Moreover, a significantly lower percentage of Th17 cells, one of the key players in MS pathogenesis, was observed in gaq-knockout EAE mice. Studies in vitro demonstrated that deficiency of gaq in CD4＋ T cells directly impaired Th17 differentiation. In addition, deficiency of gaq significantly impaired DC-derived IL-6 production, thus inhibiting Th17 differentiation and the gaq-PLCβ-PKC and gaq-MAPKs signaling pathways involved in the reduced IL-6 production by DCs. In summary, our data highlighted the critical role of gaq in regulating Th17 differentiation and MS oathogenesis.

关键词： Dendritic cells EAE gαq IL-6 Th17 differentiation MS

gαq takes centre stage in multiple sclerosis pathogenesis

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Cellular & Molecular Immunology 2017年第5期14卷 401-402页

作者： Eric J Downer School of Medicine Discipline of PhysiologyTrinity Biomedical Sciences Institute Trinity Col-lege Dublin Dublin 2 Ireland

There is no cure for multiple sclerosis （MS）; however, a number of strategies exist for disease management, including medications that reduce the frequency of relapses and long-term accrual of disability.1 However, the fact that MS therapies can be partially effective and have the risk of side effects, in addition to the observation that disability often continues to worsen despite immunotherapy, has highlighted the need for novel therapeutic targets in the disease.

关键词： gαq centre stage multiple sclerosis

gαq在多发性肌炎患者外周血T淋巴细胞中的表达及意义

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四川大学学报（医学版） 2013年第5期44卷 823-826页

作者：杨闵梁燕何燕左川尹耕谢其冰四川大学华西医院风湿免疫科成都610041 四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室成都610041

目的分析gαq在多发性肌炎(PM)患者外周血CD3阳性T淋巴细胞中的表达,以及与PM的临床评价指标肌力评估(MMT)、肌炎活动性评估(MDAA)、肌酸激酶(CK)、血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)的相关性。方法收集30例初发PM患者外周血标本,以30例健康... 详细信息

目的分析gαq在多发性肌炎(PM)患者外周血CD3阳性T淋巴细胞中的表达,以及与PM的临床评价指标肌力评估(MMT)、肌炎活动性评估(MDAA)、肌酸激酶(CK)、血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)的相关性。方法收集30例初发PM患者外周血标本,以30例健康志愿者作为对照。采用菲科帕克密度梯度离心法分离外周血单个核细胞(PBMCs);通过免疫细胞磁珠分选技术得到CD3阳性T淋巴细胞,提取总RNA和总蛋白;采用蛋白免疫印迹法(Western blot)、实时荧光定量聚合酶链式反应(Real time-PCR)检测gαq蛋白和mRNA水平;采用Pearson相关性检验分析PM患者外周血T淋巴细胞中gαq mRNA表达水平与MMT、MDAA、CK、ESR、CRP的相关程度。结果与健康对照组比较,PM患者外周血CD3阳性T淋巴细胞中gαq在蛋白水平和mRNA水平的表达降低(Pgαq mRNA表达水平与MMT(r=-0.704,Pgαq蛋白在PM患者T淋巴细胞的表达增高,并且与PM病情活动性指标呈负相关,提示gαq与PM的发病密切相关。

关键词：多发性肌炎 gαq T淋巴细胞疾病活动度

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gαq介导的信号通路增强RgS4蛋白表达

生物物理学报 2014年第5期30卷 336-348页

作者：虞梅芳王进城卫涛涛黄有国屠亚平中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室北京100101 中国科学院大学北京100049 Department of Pharmacology Creighton University School of MedicineOmahaNebraskaUSA北京100101 中国科学院遗传与发育研究所

RgS(regulators of g protein signaling)是g蛋白偶联信号通路中一类重要的调节蛋白,通过加速gα结合的gTP水解,即gAP(gTPase activating protein)活性,来中止g蛋白信号通路。RgS4是RgS蛋白家族中的重要成员之一,它能有效中止gαq介导... 详细信息

RgS(regulators of g protein signaling)是g蛋白偶联信号通路中一类重要的调节蛋白,通过加速gα结合的gTP水解,即gAP(gTPase activating protein)活性,来中止g蛋白信号通路。RgS4是RgS蛋白家族中的重要成员之一,它能有效中止gαq介导的信号通路。作者研究了gαq蛋白对RgS4蛋白的表达调控。当在HEK293细胞中共转染这两个蛋白时,持续性激活的gαq能特异性地显著增加RgS4蛋白的表达。蛋白降解实验结果证明这种增强作用与RgS4的降解被抑制无关,而与RgS4 mRNA表达增强有关。进一步克隆RgS4蛋白的启动子区域并研究其与RgS4表达相互关系的实验结果又表明,持续性激活的gαq能够显著增强RgS4启动子区的转录活性,且具有时间和浓度效应。同时,转录因子结合区突变体实验证明,ICE(inverted CCAAT box element)转录因子结合区的突变显著影响RgS4基因的转录活性。以上结果表明gαq可能通过RgS4的启动子区调控其基因的表达,促进RgS4蛋白表达。

关键词： gαq RgS4蛋白表达 ICE转录因子结合区转录调控

PgE2通过上调CXCR4表达促进SKOV3细胞侵袭的机制研究

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南京医科大学学报（自然科学版） 2015年第4期35卷 510-516页

作者：汪亦品冯晓敏张海张丽杨沁怡施凤冷静南京医科大学病理学系肿瘤中心生殖医学重点实验室江苏南京210029 南京市妇幼保健院病理科江苏南京210004

目的 :探讨前列腺素E2(PgE2)上调人卵巢癌SKOV3细胞CXC趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4,CXCR4)的表达从而促进细胞侵袭能力的机制。方法:用PgE2、EP1受体激动剂或抑制剂、CXCR4抑制剂、蛋白激酶C(PKC)抑制剂和钙离子螯合剂处理S... 详细信息

目的 :探讨前列腺素E2(PgE2)上调人卵巢癌SKOV3细胞CXC趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4,CXCR4)的表达从而促进细胞侵袭能力的机制。方法:用PgE2、EP1受体激动剂或抑制剂、CXCR4抑制剂、蛋白激酶C(PKC)抑制剂和钙离子螯合剂处理SKOV3细胞,通过real-time PCR、Western blot、Transwell实验检测CXCR4 m RNA水平、蛋白水平以及细胞的侵袭能力。结果:5μmol/L PgE2处理SKOV3细胞后,CXCR4 m RNA及蛋白水平与对照组相比分别上升了60.33%、122.88%(P均gE2处理组下降了54.00%(PgE2处理SKOV3细胞后,CXCR4 m RNA及蛋白水平与对照组相比分别上升了47.90%(PgE2处理组下降了54.86%(PgE2处理组下降了65.37%(PgE2处理组分别下降了57.38%、56.14%(P均gE2处理组下降了52.63%、55.26%(PgE2可通过激活EP1受体经gαq/Ca2+/PKC信号转导通路上调卵巢癌SKOV3细胞CXCR4的表达,从而增强肿瘤细胞的侵袭能力。

关键词：卵巢癌 PgE2 CXCR4 EP1受体 gαq

gαq对H2O2诱导THP-1细胞凋亡的影响

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现代预防医学 2011年第6期38卷 1070-1071+1085页

作者：何燕王衍堂孙文翠梁龙石桂秀四川大学华西医院公共实验室四川大学华西医院国家成都中药安全性评价中心四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室四川大学华西医院风湿免疫科

[目的]研究gαq对H2O2诱导的人单核细胞白血病细胞(THP-1)凋亡的影响。[方法]实验分为3组:对照组,H2O2诱导凋亡组,gp-2A抑制组,每组3个重复。gp-2A抑制组在培养基加入10μM gp Antagonist 2A(gαq抑制剂gp-2A),培养24h后与H2O2诱导凋亡... 详细信息

[目的]研究gαq对H2O2诱导的人单核细胞白血病细胞(THP-1)凋亡的影响。[方法]实验分为3组:对照组,H2O2诱导凋亡组,gp-2A抑制组,每组3个重复。gp-2A抑制组在培养基加入10μM gp Antagonist 2A(gαq抑制剂gp-2A),培养24h后与H2O2诱导凋亡组同时加入等浓度H2O2,对照组加等量PBS。8h后用流式细胞仪检测细胞凋亡。[结果]在1mM H2O2下,加入gp-2A的实验组凋亡明显低于不加组。[结论]gp-2A可以明显抑制低浓度下H2O2诱导的Thp-1细胞的凋亡。

关键词： gαq H2O2 Thp-1 凋亡 gp-2A

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gαq基因表达调控机制的研究

Gαq基因表达调控机制的研究

作者：周觅厦门大学

学位级别：硕士

自身免疫性疾病(autoimmune disease,AID)是一种有较高发病率的病种,发病机制尚不明确[1]。g蛋白是三聚体蛋白质,包含α、β和γ这三个亚单位。根据α亚单位的不同可将g蛋白分为gs、gi/o、gq/11和g12/13四个亚家族。gαq是g蛋白家族中gq... 详细信息

自身免疫性疾病(autoimmune disease,AID)是一种有较高发病率的病种,发病机制尚不明确[1]。g蛋白是三聚体蛋白质,包含α、β和γ这三个亚单位。根据α亚单位的不同可将g蛋白分为gs、gi/o、gq/11和g12/13四个亚家族。gαq是g蛋白家族中gq/11亚家族成员之一,是跨膜信号传导通路的重要组成部分。gαq是由gNAq基因编码的蛋白功能单位[2],其基因缺陷小鼠表现出某些AID症状,而且在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等AID患者,其外周血单个核细胞中gαq mRNA和蛋白表达水平较健康个体明显降低,且与疾病活动度、相关的细胞因子和自身抗体的产生呈负相关[3,4]。这表明,gαq的表达降低可能参与了 AID的发病。但调控gαq表达降低的机制尚不清楚。真核生物基因表达调控中组蛋白乙酰化修饰占据着十分重要的地位,组蛋白乙酰化通过控制染色质的结构来调控基因表达。本课题以组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素(TSA)作为诱导乙酰化的因素,探索乙酰化对293T细胞中gαq mRNA和蛋白表达水平的影响,还将筛选鉴定调控gNAq基因表达的转录因子,进一步研究gαq表达降低的机制。首先我们通过实时荧光定量PCR和Western blot方法检测到在293T细胞中,TSA以浓度依赖方式上调gαq表达。流式细胞术检测了不同浓度TSA对293T细胞凋亡的影响,还用Western blot方法验证了 TSA处理293T细胞后组蛋白H3和H4的乙酰化水平增加,表明gαq表达增加与组蛋白的乙酰化有关。我们还通过软件分析发现gNAq启动子区内有SP1,EgR-1,MZF1,gATA-1等转录因子的结合位点。运用实时荧光定量RCR和western blot方法筛选出转录因子gATA-1在TSA处理下呈浓度依赖增高,与gαq的表达一致。免疫沉淀实验进一步验证了TSA处理下gATA-1蛋白表达增高。运用CHIP及EMSA实验分别在体内和体外条件下证实了gNAq启动子区(-569～-559)为gATA-1结合位点,并且TSA可增强转录因子gATA-1与该位点结合从而上调gNAq转录表达。综上所述,gαq表达受到组蛋白乙酰化和转录因子gATA-1的调控。本研究可为AID的治疗提供一种新思路。

关键词： gαq 组蛋白乙酰化表达调控

gαq对调节性B细胞分化与功能的调控及机制研究

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Gαq对调节性B细胞分化与功能的调控及机制研究

作者：袁晓晴厦门大学

学位级别：硕士

研究背景:调节性B细胞(Bregs)是一种B细胞亚群,近年来其免疫抑制功能越来越吸引众学者的研究兴趣。在包括炎症、肿瘤、自身免疫性疾病等很多疾病的小鼠模型研究中,调节性B细胞通过不同机制发挥其免疫抑制作用。此外,在人类自身免疫性疾... 详细信息

研究背景:调节性B细胞(Bregs)是一种B细胞亚群,近年来其免疫抑制功能越来越吸引众学者的研究兴趣。在包括炎症、肿瘤、自身免疫性疾病等很多疾病的小鼠模型研究中,调节性B细胞通过不同机制发挥其免疫抑制作用。此外,在人类自身免疫性疾病观察研究中发现调节性B细胞的改变与一些自身免疫病的疾病进展有关。研究证明调节性B细胞主要通过产生白细胞介素-10(IL-10)发挥抑制免疫应答的作用。gαq是gNAq基因编码的异源三聚体g蛋白(g protein)的α亚单位,它广泛表达于哺乳动物细胞中。近40%的g蛋白偶联受体(gPCRs)依赖于gq家族成员来转导胞外信号。研究证明gαq在免疫系统中发挥重要作用,对很多免疫细胞具有调控作用。然而gαq是否对调节性B细胞的免疫调节有调控作用还没有研究明确。研究目的:利用gnnq基因敲除小鼠研究gαq对调节性B细胞分化和功能的调控及其可能的分子机制。研究方法:1)通过流式细胞术检测gnaq基因敲除小鼠和野生型小鼠脾脏中脂多糖(LPS)刺激前后CD19+IL-10+调节性B细胞的比例。通过酶联免疫吸附测定检测两组培养上清中 IL-10的含量。2)分选出gnaq基因敲除小鼠和野生型小鼠脾脏中的调节性B细胞,分别与野生型小鼠脾脏Naive CD4+ T细胞共培养,通过流式细胞术检测两组CD4+ T细胞增殖,及其分化为调节性T细胞的比例。3)用参与调控IL-10表达的主要信号通路上的信号分子的特异性抑制剂预先处理gnaq基因敲除小鼠和野生型小鼠脾脏中的B细胞,随后LPS诱导后流式细胞术检测两组CD19+IL-10+调节性B细胞的比例。蛋白质免疫印记法验证两组B细胞在LPS刺激后相关信号分子的磷酸化水平。4)收集类风湿关节炎(RA)患者外周血,分析这些患者外周血单个核细胞(PBMCs)中CD19+CD24hiCD38hi调节性B细胞的比例和gαq mRNA水平的相关性。研究结果:1)在gnaq基因敲除小鼠中,经LPS诱导后CD19+IL-10+调节性B细胞的分化被抑制。2)gnaq基因敲除小鼠脾脏调节性B细胞抑制CD4+ T细胞增殖和促进CD4+T细胞分化为调节性T细胞的能力受损。3)PI3K、Erk1/2 MAPK和p38 MAPK信号通路分子可能参与了gαq对调节性B细胞分化的调控。4)类风湿关节炎患者外周血单个核细胞中CD19+CD24hiCD38hi调节性B细胞比例及gαq mRNA水平降低,并且两者有显著的相关性。研究结论:本实验发现gαq对调节性B细胞的分化及免疫抑制功能有调控作用,PI3K、Erk1/2 MAPK和p38 MAPK信号通路可能参与了 gαq对调节性B细胞分化的调控。

关键词： gαq 调节性B细胞白细胞介素-10

gαq在急性痛风性关节炎中的作用及其机制研究

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Gαq在急性痛风性关节炎中的作用及其机制研究

作者：赵雪厦门大学

学位级别：硕士

背景:痛风性关节炎(gA)是由于尿酸盐晶体沉积于关节腔内而诱发的急性炎症反应,伴随大量炎症细胞的浸润和多种炎症因子的表达。已发现单核/巨噬细胞和粒细胞是参与gA发病的主要免疫细胞,IL-1β是其中的关键因子,然而gA中的炎症调控机制... 详细信息

背景:痛风性关节炎(gA)是由于尿酸盐晶体沉积于关节腔内而诱发的急性炎症反应,伴随大量炎症细胞的浸润和多种炎症因子的表达。已发现单核/巨噬细胞和粒细胞是参与gA发病的主要免疫细胞,IL-1β是其中的关键因子,然而gA中的炎症调控机制尚未完全明确。gαq是gq蛋白的α功能亚单位,参与多种免疫细胞的功能调控,而gq是否参与痛风发病尚未见文献报道。方法:本课题首先收集gA患者及健康人(HC)外周血标本,RT-PCR法检测其WBC中gNAq的表达,并分析gNAq表达量与临床指标的相关性。接着,通过小鼠急性痛风气囊模型验证gnaq参与MSU诱导的炎症反应。进一步,通过体外培养骨髓巨噬细胞(BMDM),研究gαq是否调控BMDM中炎症因子的表达、NLRP3信号通路及BMDM的吞噬功能。结果:gA患者WBC中gNAq基因的表达显著低于正常对照,且gA患者gNAq基因的表达水平与其临床指标UA成负相关性。在小鼠急性痛风气囊模型中发现,gnaq-/-骨髓嵌合鼠气囊内MSU募集的炎性细胞数目及诱导的细胞因子(IL-1β,IL-6,CXCL1)表达均显著高于WT骨髓嵌合鼠。在体外培养的骨髓巨噬细胞,我们发现MSU刺激后gnaq-/-BMDM分泌的IL-1β等炎症因子明显高于WT BMDM,并且其吞噬功能、ROS的表达及NLRP3信号通路的活化也高于WTBMDM。结论:临床数据及体内外实验结果表明,gαq通过负调控巨噬细胞炎症因子的分泌、吞噬功能、ROS的表达和NLRP3信号通路而参与MSU诱导的炎症。本课题初步探讨了MSU诱导的巨噬细胞的炎症过程中gαq发挥的调控作用,补充了痛风的炎症调控机制,为痛风研究及治疗提供新的方向。

关键词： gαq 痛风性关节炎巨噬细胞