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Fucosyltransferase 8 regulates adult neurogenesis and cognition of mice by modulating the Itga6-PI3K/Akt signaling pathway

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Science China(Life Sciences) 2024年第7期67卷 1427-1440页

作者： Hongfeng Guo Qihang Sun Xiaoli Huang Xiaohao Wang Feng Zhang Wenzheng Qu Jinling Liu Xuejun Cheng Qiang Zhu Wen Yi Qiang Shu Xuekun Li The Children’s Hospital National Clinical Research Center for Child HealthSchool of MedicineZhejiang UniversityHangzhou 310052China The Institute of Translational Medicine School of MedicineZhejiang UniversityHangzhou 310029China College of Life Sciences Zhejiang UniversityHangzhou 310058China Binjiang Institute of Zhejiang University Hangzhou 310053China Zhejiang University Cancer Center Zhejiang UniversityHangzhou 310029China

Fucosyltransferase 8(fut8)and core fucosylation play critical roles in regulating various biological processes,including immune response,signal transduction,proteasomal degradation,and energy metabolism.However,the function and underlying mechanism of fut8 and core fucosylation in regulating adult neurogenesis remains unknown.We have shown that fut8 and core fucosylation display dynamic features during the differentiation of adult neural stem/progenitor cells(aNSPCs)and postnatal brain development.fut8 depletion reduces the proliferation of a NSPCs and inhibits neuronal differentiation of aNSPCs in vitro and in vivo,respectively.Additionally,fut8 deficiency impairs learning and memory in mice.Mechanistically,fut8 directly interacts with integrinα6(Itga6),an upstream regulator of the PI3kAkt signaling pathway,and catalyzes core fucosylation of Itga6.Deletion of fut8 enhances the ubiquitination of Itga6 by promoting the binding of ubiquitin ligase Trim21 to Itga6.Low levels of Itga6 inhibit the activity of the PI3K/Akt signaling pathway.Moreover,the Akt agonist SC79 can rescue neurogenic and behavioral deficits caused by fut8 deficiency.In summary,our study uncovers an essential function of fut8 and core fucosylation in regulating adult neurogenesis and sheds light on the underlying mechanisms.

关键词： fut8 adult neural stem/progenitor cells neurogenesis Itga6 PI3K/Akt

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fut8调控TGF-β1介导的肺成纤维细胞纤维化的机制

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南方医科大学学报 2022年第8期42卷 1166-1173页

作者：高崴崴刘待见张晓萍冯青青刘颖郑州大学第二附属医院呼吸与危重症医学科河南郑州450000

目的探讨α-1,6岩藻糖基转移酶(fut8)对人胚肺成纤维细胞(MRC-5)增殖、迁移和纤维化的作用及可能机制。方法将24只C57/BL6小鼠随机分为对照组、博莱霉素组、sh-NC组和sh-fut8组,应用Masson染色观察肺纤维化情况。细胞实验分别设置对照组... 详细信息

目的探讨α-1,6岩藻糖基转移酶(fut8)对人胚肺成纤维细胞(MRC-5)增殖、迁移和纤维化的作用及可能机制。方法将24只C57/BL6小鼠随机分为对照组、博莱霉素组、sh-NC组和sh-fut8组,应用Masson染色观察肺纤维化情况。细胞实验分别设置对照组:MRC-5正常培养;TGF-β1组:TGF-β1处理MRC-5;si-NC组:si-NC转染MRC-5后TGF-β1处理;si-fut8组:sifut8转染MRC-5后TGF-β1处理;Gal-3组:si-fut8和pcDNA3.1-Gal转染MRC-5后TGF-β1处理。CCK-8和BrdU方法检测细胞增殖;划痕实验检测细胞迁移;RT-qPCR和Western blot检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SM A)、I型胶原蛋白(COLIA1)和细胞外基质纤维连接蛋白(FN)的表达水平。同时,免疫共沉淀检测了fut8与半乳糖凝集素-3(Gal-3)的作用及沉默fut8对FAK/Akt信号通路的调节。结果沉默fut8显著降低博莱霉素诱导的小鼠肺组织细胞外胶原沉积。沉默fut8抑制TGF-β1介导的细胞增殖(186.81±6.29 vs 118.09±9.48,Pfut8缺失下调α-SMA、COLIA1和FN的mRNA和蛋白表达水平(Pfut8可直接与Gal-3作用。沉默fut8下调Gal-3的表达并抑制FAK/Akt信号通路,过表达Gal-3逆转fut8对细胞增殖、迁移和纤维化的作用(Pfut8通过调控Gal-3调控TGF-β1介导的MRC-5细胞增殖、迁移和纤维化,FAK/Akt信号通路可能参与了这个过程。

关键词： fut8 galectin-3 增殖迁移纤维化

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fut8在卵巢上皮性恶性肿瘤中的表达及临床意义

FUT8在卵巢上皮性恶性肿瘤中的表达及临床意义

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作者：陈琳琳苏州大学

学位级别：硕士

目的:检测岩藻糖基转移酶8(fucosyltransferase8,fut8)在卵巢上皮性恶性肿瘤(Epithelial ovarian cancer,EOC)(尤其是卵巢浆液性腺癌)中的表达水平,进一步分析fut8与卵巢上皮性恶性肿瘤患者的临床病理特征及预后的关系,以期为EOC患者提... 详细信息

目的:检测岩藻糖基转移酶8(fucosyltransferase8,fut8)在卵巢上皮性恶性肿瘤(Epithelial ovarian cancer,EOC)(尤其是卵巢浆液性腺癌)中的表达水平,进一步分析fut8与卵巢上皮性恶性肿瘤患者的临床病理特征及预后的关系,以期为EOC患者提供新的诊治靶点。方法:收集2008年01月至2016年12月在苏州大学附属第三医院接受手术治疗的EOC患者的标本71例(实验组),卵巢上皮性交界性肿瘤患者的标本1例,卵巢良性上皮性肿瘤患者的标本12例(对照组)。利用免疫组织化学染色法检测以上标本fut8的表达情况。采用Mann-Whitney U检验分析各临床病理特征组间fut8表达水平的差异,并且采用Kaplan-Meier法分析fut8的表达水平与EOC患者总生存期(Overallsurvival,OS)之间关系,采用Cox回归分析模型分析多项临床病理特征对EOC患者预后的作用。结果:1、免疫组化检测结果显示fut8在卵巢上皮性肿瘤细胞的胞浆表达,EOC患者肿瘤组织中的fut8表达水平显著高于良性对照组,差异具有统计学意义(Z=4.627,Pfut8 染色 H-score 分别为 190.00(140.00,208.00)和 160.00(110.00,192.50),两者没有统计学意义(Z=1.706,P>0.05)。71例EOC患者中,9例无病理分化报告,低分化者有44例(61.97%),中/高分化者有18例(25.35%),低、中/高分化fut8染色 H-score 分别为 185.00(140.00,203.75)和 187.50(156.25,205.25)(Z=0.070,P>0.05),差异无统计学意义。71例EOC患者中,有40例(56.34%)未行淋巴结清扫术,有31例行淋巴结清扫术,其中23例(35.21%)无淋巴结转移,8例(11.27%)有淋巴结转移,fut8 染色 H-score 分别为 165.00(140.00,200.00)和 165.00(117.50,195.00)(Z=-0.452,P>0.05),差异无统计学意义。卵巢浆液性腺癌63例(88.73%),粘液腺癌 6 例(8.45%),fut8 染色评分分别为 185.00(140.00,205.00)和 132.50(101.25,172.50),差异具有统计学意义(Z=2.026,P80.28%),fut8免疫组化评分分别为150.00(110.00,195.00)和 185.00(142.50,208.00),差异具有统计学意义(Z=2.077,Pfut8的表达与EOC患者的肿瘤类型及肿瘤临床分期有关,而与其他临床病理指标无关。4、以免疫组化fut8染色H-score=135.00为截断值,H-score8.00(52.50,70.50)]个月,H-score≥135.00 的 EOC 患者 OS 为[43.50(29.75,57.25)]个月。fut8高表达的患者OS显著低于fut8低表达的患者,差异具有统计学意义(P82)、fut8 表达情况(HR=3.480,95%CI:1.378～8.792)以及临床分期(HR=3.540,95%CI:1.500～8.353)与其预后相关(P均fut8表达水平(HR=2.868,95%CI:1.128～7.294)和临床分期(HR=2.655,95%CI:1.098～6.423)为EOC患者预后的独立影响因素(P均fut8的表达水平显著增高。fut8可能在EOC的发生发展中具有重要作用,可作为评估EOC患者预后的新指标,有望成为EOC诊断治疗的新靶点。

关键词：岩藻糖基转移酶 fut8 卵巢上皮性恶性肿瘤预后

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fut8对三阴性乳腺癌细胞系的生物学功能及肿瘤相关巨噬细胞表型影响的实验研究

FUT8对三阴性乳腺癌细胞系的生物学功能及肿瘤相关巨噬细胞表型影...

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作者：魏盺内蒙古医科大学

学位级别：硕士

研究背景乳腺癌是女性最常见的肿瘤之一,特别是以雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性为特征的三阴性乳腺癌(Triple Negati ve Breast Cancer,TNBC),是乳腺癌中恶性程度最高的亚型之一。针对程序性死亡配体... 详细信息

研究背景乳腺癌是女性最常见的肿瘤之一,特别是以雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性为特征的三阴性乳腺癌(Triple Negati ve Breast Cancer,TNBC),是乳腺癌中恶性程度最高的亚型之一。针对程序性死亡配体1(PD-L1)的免疫阻断疗法已经在其他类型的肿瘤中得到临床应用,但是在TNBC中的有效率仍然不尽人意,所以需要了解PD-L1在TNBC中的调控机制,从而更好的服务于诊断和治疗。岩藻糖基化(Fucosylation)是由岩藻糖基转移酶(Fucosyltransfer ases,futs)将岩藻糖从GDP-岩藻糖转移到其他分子的一种糖基化过程,其中α1,6-岩藻糖基转移酶(α-1,6-fucosyltransferase)是一种岩藻糖基酶,由fut8基因编码,参与糖蛋白中N-连接的低聚糖的生物合成,通过对糖蛋白的修饰影响着肿瘤的进展,在肝癌中对上皮间质转化的过程中起到重要的作用。近年来也发现fut8对于乳腺癌的不良预后有着密切联系,但具体到三阴性乳腺癌中的生物学功能特别是对侵袭和转移的影响尚未明确。肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境的重要组成部分,通过调节肿瘤内各个组分从而影响着肿瘤的进展,但是在三阴性乳腺癌中fut8对肿瘤相关巨噬细胞表型的改变所发挥的作用还少有报道。本课题将对fut8在三阴性乳腺癌细胞系中的生物学功能以及对肿瘤相关巨噬细胞的影响进行研究。目的1.探究fut8对两种三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231和MDA-MB-468的增殖、细胞周期、迁移、侵袭能力的影响。2.探究在三阴性乳腺癌细胞系中fut8对PD-L1 mRNA以及蛋白表达的影响。3.探究fut8在三阴性乳腺癌微环境中的肿瘤相关巨噬细胞表型的影响。方法1.利用siRNA干扰fut8的表达从而研究其对三阴性乳腺癌细胞系细胞生物学功能的影响(1)Cell Counting Kit-8(CCK-8)试剂盒检测fut8的干扰对三阴性乳腺癌细胞系增殖能力的影响。(2)对细胞进行碘化丙啶染色,通过流式细胞术的手段检测fut8的干扰对三阴性乳腺癌细胞系细胞周期的影响。(3)划痕实验检测fut8的干扰对三阴性乳腺癌细胞系的迁移能力的影响。(4)通过Transwell小室基质实验的方法检测F UT8的干扰对三阴性乳腺癌细胞系的侵袭能力的影响。2.实时定量荧光PCR和蛋白质印迹实验研究三阴性乳腺癌细胞系中fut8对PD-L1表达的影响。3.构建三阴性乳腺癌-肿瘤相关巨噬细胞共培养模型研究fut8对巨噬细胞表型的影响。统计学结果以Pfut8进行干扰后两种细胞系的增殖能力均有降低,细胞周期G0/G1期和S期均有缩短(Pfut8干扰后的两种细胞系的运动迁移能力降低,Transwell小室基质实验中fut8干扰后的侵袭细胞数小于NC组。实时定量荧光PCR和蛋白质印迹实验对各处理组CDH1、CDH2、VIM的mRNA以及所编码的蛋白质进行检测,发现在fut8干扰后,CDH1的mRNA和蛋白水平增高,CDH2和VIM的mRNA和蛋白水平降低(Pfut8干扰后两种细胞系PD-L1的mRNA和蛋白水平进行检测发现均有升高,进一步检测发现STAT 1、JAK1、IRF1的mRNA水平升高(Pfut8干扰后的两种乳腺癌细胞系共培养的巨噬细胞中IL1b、TNFα、CD86的mRNA表达水平升高,ARG1、CD163、CCL2的mRNA表达水平降低(P0.05)。结论1.在fut8干扰三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231和MDA-MB-468后,两种细胞系的增殖受到抑制,细胞周期G0/G1期和S期缩短。2.fut8可能通过上皮间质转化来促进两种三阴性乳腺癌细胞系的迁移和侵袭能力。3.F UT8的干扰提高了 PD-L1 mRNA和蛋白的水平。4.fut8干扰后的两种三阴性乳腺癌细胞系可以减缓肿瘤相关巨噬细胞向促进肿瘤发展的表型发展。

关键词： fut8 三阴性乳腺癌 PD-L1 肿瘤相关巨噬细胞

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Rg3调控fut8抑制PD-L1核心岩藻糖基化促进乳腺癌细胞自噬的研究

Rg3调控FUT8抑制PD-L1核心岩藻糖基化促进乳腺癌细胞自噬的研究

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作者：庞秀秀大连医科大学

学位级别：硕士

目的:自噬是真核细胞捕获、降解和循环细胞内成分的重要代谢过程,在肿瘤治疗中具有重要作用。PD-L1作为一个关键的免疫检查点,可以与活化的T细胞表面的PD-1结合促进肿瘤的免疫抑制。作为一个糖蛋白,PD-L1上的核心岩藻糖基化在乳腺癌中... 详细信息

目的:自噬是真核细胞捕获、降解和循环细胞内成分的重要代谢过程,在肿瘤治疗中具有重要作用。PD-L1作为一个关键的免疫检查点,可以与活化的T细胞表面的PD-1结合促进肿瘤的免疫抑制。作为一个糖蛋白,PD-L1上的核心岩藻糖基化在乳腺癌中的作用尚不十分清楚。人参皂苷Rg3是一种从中药人参中提取出来的可促进乳腺癌细胞自噬和凋亡的活性物质,对肿瘤岩藻糖基化有一定的调节作用。Rg3是否可以调控PD-L1上的糖基化从而影响乳腺癌细胞自噬尚不明确。本文主要利用Rg3和核心岩藻糖基化催化酶fut8探究PD-L1上的核心岩藻糖基化对自噬的影响,进而为乳腺癌的治疗提供新的理论基础。方法:(1)利用UALCAN和The Human Protein Atlas数据库中的临床样本分析PD-L1的生存曲线和fut8在乳腺癌组织中的表达量。(2)利用Western Blot和免疫荧光法检测Rg3对MDA-MB-231和MCF-7细胞中fut8的抑制作用;运用Lectin Blot的方法检测Rg3对PD-L1上核心岩藻糖基化的抑制作用。(3)利用激光共聚焦以及Co-IP等方法证实PD-L1上存在核心岩藻糖基化,同时利用流式细胞术进一步检测PD-L1上核心岩藻糖基化的水平。(4)通过Western Blot、透射电镜检测Rg3、si fut8以及其联合使用对细胞自噬的调节作用。流式细胞术检测Rg3、si fut8以及其联合使用对细胞的杀伤作用。(5)Western Blot法检测AMPK/ULK1信号通路相关分子的表达,利用AMPK的抑制剂Dorsomorphin和ULK1的抑制剂SBI-0206965检测Beclin1的表达变化以确定Rg3调控PD-L1的信号通路。结果:(1)UALCAN和The Human Protein Atlas数据库中临床样本分析显示,乳腺癌中PD-L1表达与生存率显著相关,且fut8在乳腺癌患者中呈高表达。(2)在乳腺癌细胞中,Rg3在不同浓度下降低了fut8的蛋白水平和核心岩藻糖基化水平。(3)通过免疫共沉淀和激光共聚焦实验证明,PD-L1上具有核心岩藻糖,而当Rg3和si fut8联合使用后进一步降低PD-L1蛋白上的核心岩藻糖基化水平,证实了Rg3及si fut8均对PD-L1蛋白上的核心岩藻糖基化水平有调节作用。(4)通过Western Blot、透射电镜结果证明,当下调fut8后,促进MDA-MB-231和MCF-7细胞的自噬作用,自噬的增加促进了细胞凋亡。此时,我们使用抗体封闭实验和Western Blot进一步证实细胞自噬的诱导是通过调节PD-L1上的核心岩藻糖基化水平,而非调节其他蛋白的核心岩藻糖基化水平。(5)Rg3治疗或si fut8促进了AMPK/ULK1信号通路的激活,而si fut8转染与Rg3联合使用进一步促进p-AMPK、p-ULK1的蛋白表达水平。AMPK通路抑制剂Dorsomorphin和ULK1抑制剂SBI-0206965抑制AMPK/ULK1信号通路后,自噬相关蛋白Beclin1蛋白表达降低。说明Rg3和si fut8是通过AMPK/ULK1信号通路对乳腺癌细胞自噬进行调节的。结论:本实验结果表明,Rg3可以抑制核心岩藻糖基转移酶,从而下调乳腺癌细胞中PD-L1蛋白上的核心岩藻糖基化水平,促进乳腺癌细胞的自噬功能和细胞凋亡功能。Rg3和si fut8转染通过促进AMPK/ULK1信号通路促进细胞自噬,能够有效促进乳腺癌细胞的凋亡,为乳腺癌的治疗提供一种新的方向和理论基础。

关键词： PD-L1 fut8 人参皂苷Rg3 自噬乳腺癌

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RNA脱甲基化酶ALKBH5去甲基化并调节fut8的表达来影响角质形成细胞的功能

RNA脱甲基化酶ALKBH5去甲基化并调节FUT8的表达来影响角质形成细...

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作者：贾钰莹安徽医科大学

学位级别：硕士

研究背景和目的N6-甲基腺苷(m6A)是最普遍、最保守的内部转录修饰,参与这一过程的主要由m6A甲基转移酶(writer)、去甲基化酶(eraser)和m6A结合蛋白(reader)来协作完成。其中去甲基化酶α-酮戊二酸依赖性双加氧酶ALKB同源物5(ALKBH5)介导... 详细信息

研究背景和目的N6-甲基腺苷(m6A)是最普遍、最保守的内部转录修饰,参与这一过程的主要由m6A甲基转移酶(writer)、去甲基化酶(eraser)和m6A结合蛋白(reader)来协作完成。其中去甲基化酶α-酮戊二酸依赖性双加氧酶ALKB同源物5(ALKBH5)介导的m6A去甲基化通过影响RNA代谢中的多个事件来调节基因表达,例如前mRNA加工、mRNA衰变和翻译。现在大多关于ALKBH5和疾病的研究主要集中在癌症方面,暂未在银屑病中进行过研究。银屑病是一种常见的慢性皮肤病,关于它的发病机制十分复杂,还尚未全部研究透彻,而且迄今为止对银屑病还缺乏有效治愈的方法,所以对银屑病的研究还是任重而道远的。研究方法首先在小鼠和人中对银屑病病例组和健康对照组都进行ALKBH5表达差异的检测,然后在体外进行一系列细胞实验来证明ALKBH5在角质形成细胞中的功能作用。其中,我们用CCK8(Cell Counting Kit 8)、EdU细胞增殖检测ALKBH5对角质形成细胞增殖的影响,通过划痕实验、流式细胞技术研究其对细胞迁移能力和凋亡的影响。最后,我们验证ALKBH5是否通过去甲基化机制来发挥作用。先通过m6A相关网站预测其下游因子,进一步通过qPCR(Real-time Quantitatiive PCR Detecting System,实时荧光定量核算定量检测系统)、WB(Western Blot,蛋白质印迹法)从转录组水平和蛋白水平测定其表达是否受到ALKBH5的调控,后用RIP(RNA结合蛋白免疫沉淀)证明ALKBH5蛋白是可以与α-(1,6)-岩藻糖基转移酶8(fut8)的mRNA结合的,并用Me RIP(methylated RNA Immunoprecipitation,甲基化RNA免疫共沉淀)验证ALKBH5发挥作用的具体作用机制。最后双荧光素酶实验确定结合位点大概位置,并进一步探究了甲基化阅读蛋白在其中发挥的作用。研究结果我们发现不管是在银屑病造模小鼠的皮损中,还是在临床银屑病患者的皮损中,都观察到了相较于健康对照组更高的ALKBH5的表达水平。其次,在体外的细胞功能性实验中证明,敲低ALKBH5后,提高了HaCaT细胞的增殖、迁移能力,减少其凋亡。通过RIP实验验证了ALKBH5和fut8的mRNA是确定结合的,并通过Me RIP证明了ALKBH5对fut8的调节作用是通过去甲基化机制实现的,还通过双荧光素酶实验确定了结合位点的大概位置。最后发现甲基化阅读蛋白在敲低ALKBH5之后会识别fut8 mRNA的m6A位点,从而促进其降解。结论ALKBH5通过去甲基化来调节fut8的表达,从而在HaCaT中发挥功能,成为银屑病的促进因素,研究可能为未来银屑病诊断和治疗方法提供理论基础。

关键词：银屑病 m6A ALKBH5 fut8 去甲基化机制

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fut8水平与肺磨玻璃结节良恶性的相关性研究

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国际呼吸杂志 2023年第11期43卷 1310-1315页

作者：高程王楠秦宇大连医科大学附属第一医院全科医学科大连116000 成都市第六人民医院全科医学科成都610000 大连医科大学附属第一医院检验科大连116000

目的:分析血清α-1,6岩藻糖基转移酶(fut8)在良恶性肺磨玻璃结节(GGN)中的表达差异,探讨其作为GGN诊治的潜在生物标志物的意义和可行性。方法:观察性研究。采用非随机抽样的方法选取大连医科大学附属第一医院2020年9月至2021年2月经胸... 详细信息

目的:分析血清α-1,6岩藻糖基转移酶(fut8)在良恶性肺磨玻璃结节(GGN)中的表达差异,探讨其作为GGN诊治的潜在生物标志物的意义和可行性。方法:观察性研究。采用非随机抽样的方法选取大连医科大学附属第一医院2020年9月至2021年2月经胸部高分辨率CT确诊为GGN并住院接受胸外科手术的患者作为试验组(98例),根据术后病理结果将试验组分为良性GGN组(18例)和恶性GGN组(80例)。同时选取同期行胸部高分辨率CT未发现GGN的健康体检人群作为对照组(22名)。通过酶联免疫吸附试验(ELISA)和蛋白质印迹法(Western blot)检测3组研究对象血清fut8的表达水平。分析癌胚抗原(CEA)、鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)与fut8水平的相关性。采用受试者工作特征曲线评估fut8对恶性GGN的诊断效能。结果:通过ELISA法测定恶性GGN组、良性GGN组、对照组的血清fut8水平分别为199.82(184.27,213.85)μg/L、139.63(132.32,199.48)μg/L、173.48(120.40,206.01)μg/L,差异有统计学意义(H=19.04,Pfut8水平均高于良性GGN组和对照组,差异均有统计学意义(均Pfut8蛋白的表达,恶性GGN组、良性GGN组、对照组的血清fut8蛋白的表达水平分别是16638.47±1822.89、2053.24±113.36、3619.83±726.40,差异有统计学意义(F=49.78,Pfut8蛋白的表达均高于良性GGN组及对照组患者,差异均有统计学意义(均Pfut8水平均无相关性(均P>0.05)。fut8对恶性结节诊断的受试者工作特征曲线下面积是0.744(95%CI:0.637~0.852,P8.30μg/L,敏感度为98.75%,特异度为52.50%。结论:fut8表达水平在恶性GGN患者血清中上调,可以作为恶性GGN辅助诊断的生物标志物之一。

关键词：肺肿瘤生物标记肿瘤 fut8 岩藻糖基化肺磨玻璃结节

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miRNA-34a-5p靶向fut8抑制巨噬源性泡沫细胞的运动能力

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医学分子生物学杂志 2023年第5期20卷 411-416,431页

作者：黄云秀陈林木中山市人民医院检验医学中心广东省中山市528403 中山市人民医院临床药学科广东省中山市528403

目的探讨miRNA-34a-5p/岩藻糖基转移酶8(fucosyltransferase,fut8)轴对巨噬源性泡沫细胞运动能力的影响。方法首先利用生物信息学和RT-PCR寻找并检测fut8基因上游的调控miRNA变化情况;其次利用Pearson相关性分析观察斑块组患者血清中fut... 详细信息

目的探讨miRNA-34a-5p/岩藻糖基转移酶8(fucosyltransferase,fut8)轴对巨噬源性泡沫细胞运动能力的影响。方法首先利用生物信息学和RT-PCR寻找并检测fut8基因上游的调控miRNA变化情况;其次利用Pearson相关性分析观察斑块组患者血清中fut8和miRNA的相关性;最后构建泡沫细胞模型观察miRNA对泡沫细胞运动能力的影响并明确fut8在其中的重要作用。结果miRNA-34a-5p和miRNA-449b-5p在斑块组患者血清中均显著上升,但miRNA-34a-5p与fut8有更大的相关性。miRNA-34a-5p在泡沫细胞形成时含量显著升高,抑制miRNA-34a-5p表达会促进fut8的表达。高表达的miRNA-34a-5p会导致穿透到下室的细胞数量减少。过表达fut8预处理细胞,会增加穿透到下室的细胞数量。结论miRNA-34a-5p为fut8的上游miRNA之一,通过下调fut8表达而抑制巨噬源性泡沫细胞运动能力。

关键词： miRNA-34a-5p miRNA-449b-5p fut8 泡沫细胞运动能力

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fut8基因通过促进VLA-4/VCAM-1表达影响B细胞发育

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免疫学杂志 2012年第8期28卷 683-686页

作者：焦鑫艳马彪王旭刘庆平李文哲大连大学生命科学与技术学院免疫研究所 116622

目的探讨核心岩藻糖基化修饰对VLA-4/VCAM-1表达及B细胞发育的影响。方法通过RNA干扰技术使前B细胞(70Z/3)和基质细胞(ST2)的fut8基因沉默,免疫沉淀和Western blot检测fut8基因沉默效率,以细胞黏附实验和克隆形成实验分别研究fut8基因对... 详细信息

目的探讨核心岩藻糖基化修饰对VLA-4/VCAM-1表达及B细胞发育的影响。方法通过RNA干扰技术使前B细胞(70Z/3)和基质细胞(ST2)的fut8基因沉默,免疫沉淀和Western blot检测fut8基因沉默效率,以细胞黏附实验和克隆形成实验分别研究fut8基因对VLA-4/VCAM-1之间亲和力和对B细胞分化发育的影响。结果 fut8基因沉默使VLA-4/VCAM-1之间的亲和力以及前B细胞和基质细胞之间的黏附作用降低,并使前B细胞的克隆形成能力明显下降。流式细胞仪分析结果也表明,fut8-/-祖B细胞向前B细胞分化过程受阻。结论本实验揭示了fut8基因调节VLA-4/VCAM-1之间结合能力以及前B细胞克隆形成的机理,为B细胞分化发育研究提供理论依据。

关键词： VLA-4 VCAM-1 前B细胞 fut8 相互作用

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fut8-siRNA可减轻TGF-β1对体外培养的肾小管上皮细胞—肌成纤维细胞转分化的影响

FUT8-siRNA可减轻TGF-β1对体外培养的肾小管上皮细胞—肌成纤维...

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作者：董毳大连医科大学

学位级别：硕士

目的:研究α-1,6岩藻糖基转移酶(α-1,6 fucosyltransferase,fut8)在TGF-β1诱导的人近端肾小管上皮细胞(Human kidney-2 ,HK-2)—肌成纤维细胞转分化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)中的作用。方法:将体外培养的HK-2细胞随机分为三组:①(CON组)对照组常规培养;②(TGF组):加入浓分别为(5、10、20、40)ng/ml的TGF-β1刺激细胞;③(TGFF组):使用siRNA干扰技术沉默细胞的fut8基因,随后再加入20ng/ml TGF-β刺激细胞。前期工作中,我们合成了荧光素标记的fut8-siRNA并瞬时转染HK-2细胞,使用倒置荧光显微镜检测siRNA的转染效率;PT-PCR及fut8免疫荧光技术分别检测fut8-siRNA基因沉默效果及蛋白抑制率。刺激细胞72小时后,观察各组细胞形态学改变;分别使用western blot及免疫荧光技术检测细胞总fut8蛋白及其底物α-1,6岩藻糖链的表达情况;此外使用免疫沉淀(Immunoprecipitation,IP)结合凝集素印迹检测特异性结合在TGF-βI/II型受体ALK-5(type I receptor activin-like kinase 5)及TGF-βRII(TGF-βtype II receptor)上的岩藻糖链的表达;使用免疫荧光技术共染fut8、ALK5进一步验证两者的定位及表达;随后,使用western blot及免疫组化染色技术对P-smad2/3进行评估;而α-平滑肌肌动蛋白(alpha-smooth muscle actin,α-SMA)也使用免疫组化染色进行评估。结果: RT-PCR及western blot检测结果显示fut8-siRNA在100nM浓度下成功干扰HK-2细胞中fut8基因及蛋白水平的表达,且转染效率达90%。使用相差显微镜观察CON组细胞呈正常地上皮细胞铺路石样形态;TGF组细胞发生明显的形态学改变,可见细胞肥大、拉长,提示发生成纤维化改变;而TGFF组可以一定程度的抑制TGF-β1诱导的HK-2细胞形态的改变。与CON组相比, TGF组fut8总蛋白表达升高(P0.05);TGFF组与TGF组相比,fut8蛋白(Pfut8两者共表达,并且表达位点完全重合。TGF组呈剂量依赖性上调P-smad2/3表达(Pfut8-siRNA可以阻断其上调(Pfut8-siRNA所阻断(Pfut8-siRNA能够下调HK-2细胞ALK5、TGF-βRII的岩藻糖基化水平;2.抑制TGF-βRI、RII的岩藻糖基化修饰能够抑制其下游P-smad2/3活化,及其诱导的TEMT;3. ALK5、TGF-βRII的岩藻糖基化修饰可能是TGF-β1致肾间质纤维化的关键环节。

关键词： fut8 岩藻糖基化 TGF-β 受体肾间质纤维化 TEMT

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