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YWHAH activates the HMGA1/PI3K/AKT/mTOR signaling pathway by positively regulating fra-1 to affect the proliferation of gastric cancer cells

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Oncology Research 2023年第4期31卷 615-630页

作者： JUNYU HE FENG ZENG XI JIN LIN LIANG MENGXIANG GAO WENTAO LI GUIYUAN LI YANHONG ZHOU NHC Key Laboratory of Carcinogenesis Hunan Cancer Hospital and the Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of MedicineCentral South UniversityChangsha410013China Cancer Research Institute Basic School of MedicineCentral South UniversityChangsha410078China Hunan Key Laboratory of Cancer Metabolism Hunan Cancer Hospital and the Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of MedicineCentral South UniversityChangsha410013China

Fos-related antigen 1(fra-1)is a nuclear transcription factor that regulates cell growth,differentiation,and apoptosis.It is involved in the proliferation,invasion,apoptosis and epithelial mesenchymal transformation of malignant tumor cells.fra-1 is highly expressed in gastric cancer(GC),affects the cycle distribution and apoptosis of GC cells,and participates in GC occurrence and development.However,the detailed mechanism of fra-1 in GC is unclear,such as the identification of fra-1-interacting proteins and their role in GC pathogenesis.In this study,we identified tyrosine 3-monooxygenase/tryptophan 5-monooxygenase activation protein eta(YWHAH)as a fra-1-interacting protein in GC cells using co-immunoprecipitation combined with liquid chromatography-tandem mass spectrometry.Experiments showed that YWHAH positively regulated fra-1 mRNA and protein expression,and affected GC cell proliferation.Whole proteome analysis showed that fra-1 affected the activity of the high mobility group AT-hook 1(HMGA1)/phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase(PI3K)/protein kinase B(AKT)/mechanistic target of rapamycin(mTOR)signaling pathway in GC cells.Western blotting and flow cytometry confirmed that YWHAH activated HMGA1/PI3K/AKT/mTOR signaling pathway by positively regulating fra-1 to affect GC cell proliferation.These results will help to discover new molecular targets for the early diagnosis,treatment,and prognosis prediction of GC.

关键词： Gastric cancer fra-1 YWHAH Signal transduction pathway Cell proliferation

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PDGFA-associated protein 1 is a novel target of c-Myc and contributes to colorectal cancer initiation and progression

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Cancer Communications 2022年第8期42卷 750-767页

作者： Hong-Yong Cui Wei Wei Mei-Rui Qian Ruo-Fei Tian Xin Fu Hong-Wei Li Gang Nan Ting Yang Peng Lin Xi Chen Yu-Meng ZhuBin Wang Xiu-Xuan Sun Jian-Hua Dou Jian-Li Jiang Ling Li Shi-Jie Wang Zhi-Nan Chen National Translational Science Center for Molecular Medicine&Department of Cell Biology Fourth Military Medical UniversityXi’anShaanxi 710032P.R.China State Key Laboratory of Cancer Biology and National Clinical Research Center for Digestive Diseases Xijing Hospital of Digestive DiseasesFourth Military Medical UniversityXi’anShaanxi 710032P.R.China Department of Clinical Medicine Medical College of Yan’an UniversityYan’anShaanxi 716000P.R.China Key Laboratory of Synthetic and Natural Functional Molecule of the Ministry of Education College of Chemistry and Materials ScienceNorthwest UniversityXi’anShaanxi 710127P.R.China

Background:The mechanism underlying colorectal cancer(CRC)initiation and progression remains elusive,and overall survival is far from satisfactory.Previous studies have shown that PDGFA-associated protein 1(PDAP1)is upregulated in several cancers including CRC.Here,we aimed to identify the cause and consequence of PDAP1 dysregulation in CRC and evaluate its role as a potential therapeutic target.Methods:Multi-omics data analysis was performed to identify potential key players in CRC initiation and progression.Immunohistochemistry(IHC)staining was applied to determine the expression pattern of PDAP1 in CRC tissues.Pdap1 conditional knockout mice were used to establish colitis and CRC mouse models.RNA sequencing,a phosphoprotein antibody array,western blotting,histological analysis,5-bromo-2′-deoxyuridine(BrdU)incorporation assay,and interactome analysis were applied to identify the underlying mechanisms of PDAP1.A human patient-derived xenograft(PDX)model was used to assess the potential of PDAP1 as a therapeutic target.Results:PDAP1 was identified as a potential key player in CRC development using multi-omics data analysis.PDAP1 was overexpressed in CRC cells and correlated with reduced overall survival.Further investigation showed that PDAP1 was critical for the regulation of cell proliferation,migration,invasion,and metastasis.Significantly,depletion of Pdap1in intestinal epithelial cells impaired mucosal restitution in dextran sulfate sodium salt-induced colitis and inhibited tumor initiation and growth in colitis-associated cancers.Mechanistic studies showed that c-Myc directly transactivated PDAP1,which contributed to the high PDAP1 expression in CRC cells.PDAP1 interacted with the juxtamembrane domain of epidermal growth factor receptor(EGFR)and facilitated EGFRmitogen-activated protein kinase(MAPK)signaling activation,which resulted in FOS-related antigen 1(fra-1)expression,thereby facilitating CRC progression.Notably,silencing of PDAP1 could hinder the growth of patient-derived xenografts that sustai

关键词： carcinogenesis colorectal cancer fra-1 PDAP1 c-Myc

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原癌基因fra-1在肾母细胞瘤患儿血液中的表达及其意义

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中国当代儿科杂志 2019年第2期21卷 161-164页

作者：程永凤王学梅严媚肖钧刚新疆医科大学第一附属医院儿科中心新疆乌鲁木齐830054 新疆乌鲁木齐武警新疆总队医院儿科新疆乌鲁木齐830000

目的探讨原癌基因fra-1在肾母细胞瘤患儿血液中的表达及其意义。方法选取2012年12月至2018年1月病理明确诊断为肾母细胞瘤的患儿作为病例组(n=50),健康体检儿童作为对照组(n=40);获得随访的45例患儿中,将持续缓解患儿纳入理想疗效组(n=3... 详细信息

目的探讨原癌基因fra-1在肾母细胞瘤患儿血液中的表达及其意义。方法选取2012年12月至2018年1月病理明确诊断为肾母细胞瘤的患儿作为病例组(n=50),健康体检儿童作为对照组(n=40);获得随访的45例患儿中,将持续缓解患儿纳入理想疗效组(n=33),复发、转移或死亡患儿纳入疗效不佳组(n=12)。采集所有研究对象外周血,通过实时荧光定量PCR检测fra-1 mRNA表达水平。结果肾母细胞瘤患儿血液中fra-1 mRNA相对表达量明显高于对照组(Pfra-1 mRNA的表达水平在肾母细胞瘤是否远处转移及TNM分期间比较差异有统计学意义(P0.05)。理想疗效组fra-1 mRNA相对表达量低于疗效不佳组(Pfra-1可能参与肾母细胞瘤的形成,并在其发展、侵袭及转移中起一定作用,但具体机制仍有待深入研究。

关键词：肾母细胞瘤 fra-1 预后儿童

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转录因子fra-1在肿瘤进展中的调控机制及其作为治疗靶点的临床意义

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生命的化学 2022年第5期42卷 1000-1009页

作者：裘洪梅白晓彦大连大学医学院大连116622

在AP-1二聚体复合物中,由FOSL1编码的转录因子fra-1在人类肿瘤的发生和进展中发挥了至关重要的作用,它在大多数实体肿瘤中呈现高表达,有望成为一个极具价值的治疗靶点。本文首先总结了癌细胞内调控FOSL1表达的分子机制,包括FOSL1基因的... 详细信息

在AP-1二聚体复合物中,由FOSL1编码的转录因子fra-1在人类肿瘤的发生和进展中发挥了至关重要的作用,它在大多数实体肿瘤中呈现高表达,有望成为一个极具价值的治疗靶点。本文首先总结了癌细胞内调控FOSL1表达的分子机制,包括FOSL1基因的转录调控、转录后修饰以及fra-1蛋白的翻译后修饰过程。其次,系统阐述了fra-1在多种癌细胞中发挥的作用以及相应的调控机制,特别是fra-1及其靶基因产物在癌细胞增殖、存活、上皮间质转化以及转移过程中发挥的重要功能。最后,探讨了以fra-1为靶点的靶向治疗的研究进展,以及fra-1在癌症靶向治疗耐药过程中的作用,旨在为开发抗fra-1药物指导癌症的临床诊疗提供依据。

关键词： fra-1 转录调控肿瘤靶向治疗

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fra-1基因在喉鳞状细胞癌中的表达研究

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临床耳鼻咽喉头颈外科杂志 2017年第12期31卷 914-917页

作者：张云龙段云静宋晓飞赵瑞力石家庄市第一医院重症医学三科石家庄050011 石家庄市第一医院耳鼻喉科河北省人民医院耳鼻喉科河北医科大学第四医院耳鼻喉科

目的:探讨喉鳞状细胞癌组织中fra-1基因的表达情况。方法:应用免疫组织化学SP法及RT-PCR检测fra-1在47例喉鳞状细胞癌组织和21例癌旁正常黏膜中的表达情况,进一步分析此基因在癌组织中表达与各临床病理参数的关系。结果:fra-1基因在喉... 详细信息

目的:探讨喉鳞状细胞癌组织中fra-1基因的表达情况。方法:应用免疫组织化学SP法及RT-PCR检测fra-1在47例喉鳞状细胞癌组织和21例癌旁正常黏膜中的表达情况,进一步分析此基因在癌组织中表达与各临床病理参数的关系。结果:fra-1基因在喉鳞状细胞癌组织中蛋白水平阳性表达率均高于癌旁正常黏膜组织(Pfra-1基因在喉鳞状细胞癌组织中蛋白水平表达与临床分期、淋巴结转移、吸烟相关,与病理分级、年龄、解剖分区均不相关;fra-1基因在喉鳞状细胞癌组织中mRNA水平表达量均高于癌旁正常黏膜组织(P1),fra-1基因在mRNA水平的表达与病理分级、临床分期、淋巴结转移、吸烟相关,与年龄、解剖分区无关。结论:喉鳞状细胞癌组织中fra-1基因过度表达,此基因可能在喉癌发生、发展过程中发挥作用。

关键词：喉肿瘤癌,鳞状细胞免疫组织化学逆转录-多聚酶链反应 fra-1

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过表达脾酪氨酸激酶通过调控fra-1抑制结直肠癌细胞的增殖和促进其凋亡

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南方医科大学学报 2017年第12期37卷 1654-1659页

作者：席作武梁伟涛河南省中医院肛肠科河南中医药大学中医外科河南郑州450000

目的探讨过表达脾酪氨酸激酶(SYK)对结直肠癌细胞增殖和凋亡的影响及可能的相关机制。方法利用pcDNA.3.1质粒构建重组质粒pcDNA.3.1-SYK,转染结直肠癌细胞,过表达SYK,分组情况如下。(1)pcDNA.3.1-SYK(HCT116):转染pcDNA.3.1-SYK到HCT116... 详细信息

目的探讨过表达脾酪氨酸激酶(SYK)对结直肠癌细胞增殖和凋亡的影响及可能的相关机制。方法利用pcDNA.3.1质粒构建重组质粒pcDNA.3.1-SYK,转染结直肠癌细胞,过表达SYK,分组情况如下。(1)pcDNA.3.1-SYK(HCT116):转染pcDNA.3.1-SYK到HCT116;(2)pcDNA.3.1(HCT116):转染pcDNA.3.1空载体到HCT116中;(3)Normal(HCT116):正常HCT116细胞。(1)pcDNA.3.1-SYK(Sw480):转染pcDNA.3.1-SYK到Sw480;(2)pcDNA.3.1(Sw480):转染pcDNA.3.1空载体到Sw480中;(3)Normal(Sw480):正常Sw480细胞。应用q RT-PCR法检测结直肠癌和癌旁组织中SYK和fra-1的mRNA表达量;Western blot法检测SYK和fra-1的蛋白表达量;MTT法检测细胞生长活力;Brd U方法检测细胞增殖活性;试剂盒方法检测Caspase-3的活性;Annexin-V FITC/PI法检测细胞凋亡情况。结果 SYK在结直肠癌组织和结直肠癌细胞系中的表达量均降低(P1);pcDNA.3.1-SYK转染结直肠癌细胞系,SYK的mRNA(P1)和蛋白表达量显著升高(P1),显示SYK过表达成功;SYK过表达后结直肠癌细胞生长活力和增值活性显著降低(P1),细胞凋亡增加(P1);另外,SYK过表达后,fra-1的表达量显著被抑制(P1)。结论过表达SYK对结直肠癌细胞的增殖有抑制作用,并且促进结直肠癌细胞的凋亡,其机制有可能与SYK对fra-1的调控有关,为结直肠癌的预防和治疗提供参考价值和理论基础。

关键词：结直肠癌过表达脾酪氨酸激酶过表达 fra-1

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MicroRNA-449a/b抑制人结肠癌细胞内fra-1的表达

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中国生物化学与分子生物学报 2013年第2期29卷 161-167页

作者：吴建民樊淑玉温州医学院基因组医学研究院浙江温州325027 温州医学院附属第二医院成人感染科浙江温州325027

MicroRNAs(miRNAs)是一类长度约为22 nt的非编码的调控性小RNA,它们在诸多的生命活动中发挥重要作用,如参与调控细胞的增殖、分化、凋亡以及肿瘤的发生发展.MicroRNA-449a/b(miR-449a/b)是脊椎动物中进化保守的miRNA,作为抑癌基因,参与... 详细信息

MicroRNAs(miRNAs)是一类长度约为22 nt的非编码的调控性小RNA,它们在诸多的生命活动中发挥重要作用,如参与调控细胞的增殖、分化、凋亡以及肿瘤的发生发展.MicroRNA-449a/b(miR-449a/b)是脊椎动物中进化保守的miRNA,作为抑癌基因,参与了许多癌症的发生过程,但其在结肠癌中的作用尚不清楚.本文利用实时荧光定量技术研究了miR-449a/b在结肠癌组织中的表达.利用双荧光素酶报告基因检测系统及Western印迹鉴定miR-449a/b的靶基因.应用MTS法和Transwell分别检测miR-449a/b对结肠癌细胞增殖和迁移的影响.检测组蛋白乙酰化酶抑制剂曲古菌素A(trichostatin A,TSA)对结肠癌细胞中miR-449a/b表达的影响.研究结果表明:与正常结肠组织相比,miR-449a/b在结肠癌组织中低表达;miR-449a/b能够结合到fra-1 mRNA 3'-非翻译区(3'-untranslated region,3'-UTR),从而抑制结肠癌细胞HCT116内源fra-1的表达;外源转染miR-449a/b明显抑制结肠癌细胞HCT116的增殖和迁移;并且TSA处理能够诱导结肠癌细胞HCT116中miR-449a/b的表达.以上结果提示:miR-449a/b可能通过抑制靶基因fra-1的表达,进而抑制结肠癌细胞的增殖和迁移.

关键词： miR449a b fra-1 结肠癌细胞增殖细胞迁移

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原癌基因fra-1高表达与乳腺癌细胞转移表型的关系

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西安交通大学学报（医学版） 2008年第2期29卷 171-175页

作者：宋玉华宋三泰江泽飞钱露陈立勇郭宁青岛大学医学院附属医院肿瘤科山东青岛266031 军事医学科学院附属医院北京100071 军事医学科学院基础医学研究所北京100850

目的研究原癌基因fra-1与人乳腺癌细胞系MCF-7细胞侵袭及迁移的关系。方法提取乳腺癌细胞系MDA231细胞的总RNA,通过RT-PCR扩增fra-1全长基因,将其克隆入pcDNA3.1(-)myc-his表达载体;应用脂质体法转染MCF-7细胞,观察fra-1过表达对MCF-7... 详细信息

目的研究原癌基因fra-1与人乳腺癌细胞系MCF-7细胞侵袭及迁移的关系。方法提取乳腺癌细胞系MDA231细胞的总RNA,通过RT-PCR扩增fra-1全长基因,将其克隆入pcDNA3.1(-)myc-his表达载体;应用脂质体法转染MCF-7细胞,观察fra-1过表达对MCF-7细胞增殖、黏附和迁移的影响。结果高表达fra-1增强了MCF-7细胞的增殖、黏附和迁移的能力。结论原癌基因fra-1可能通过促进肿瘤细胞的增殖、黏附和迁移,在肿瘤细胞的侵袭和转移过程中发挥作用。

关键词：乳腺癌 fra-1 AP-1 肿瘤转移重组质粒转染

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fra-1在氮芥皮肤损伤愈合中的表达及意义

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第三军医大学学报 2018年第20期40卷 1820-1825页

作者：叶枫赵远鹏程晋陈明亮但国蓉邹仲敏陆军军医大学(第三军医大学)军事预防医学系毒理学研究所重庆400038

目的研究fra-1在氮芥暴露鼠皮肤损伤修复进程中的表达及意义。方法建立氮芥损伤无毛小鼠皮肤模型,分别在1、3、7 d和14 d搜集皮肤样本,HE染色观察皮肤损伤修复的过程。蛋白印迹检测皮肤损伤各时间点fra-1的动态变化,免疫组化检测fra-1... 详细信息

目的研究fra-1在氮芥暴露鼠皮肤损伤修复进程中的表达及意义。方法建立氮芥损伤无毛小鼠皮肤模型,分别在1、3、7 d和14 d搜集皮肤样本,HE染色观察皮肤损伤修复的过程。蛋白印迹检测皮肤损伤各时间点fra-1的动态变化,免疫组化检测fra-1在皮肤中的表达定位。同时,体外实验采用siRNA转染角质形成细胞沉默fra-1后,检测其对细胞迁移及氮芥诱导的炎症因子释放的影响。结果 HE染色结果显示,氮芥损伤1 d后创缘处表皮结构紊乱,至7 d逐渐分化增厚。损伤后14 d,创缘处表皮细胞增多,且向损伤中心移行参与修复。组织蛋白印迹和免疫组化结果显示,损伤后3 d和14 d,fra-1含量在表皮基底层中增加,且14 d时呈紧密分布。体外实验结果显示,20μmol/L氮芥染毒10 h能显著降低细胞活性至80%(P 1);该剂量下细胞炎性因子IL-6在24 h,IL-1β在10 h/24 h均有增加。fra-1 siRNA能有效沉默胞内fra-1水平,同时抑制氮芥引起的IL-6表达,但对IL-1β的表达无显著影响。此外,fra-1 siRNA对10 ng/mL EGF引起的细胞fra-1蛋白增加和迁移水平加快均有明显的抑制作用(P 1)。结论 fra-1可通过调控角质形成细胞炎性因子合成和迁移,参与氮芥诱导的皮肤损伤修复过程。

关键词：氮芥 fra-1 角质形成细胞迁移炎性

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fra-1在肝癌中的表达及其与sAFP、血管侵犯的关系

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安徽医科大学学报 2017年第4期52卷 575-578页

作者：高小强葛勇胜许戈良马金良荚卫东余继海张传海刘文斌安徽医科大学附属省立医院肝脏外科肝胆胰外科安徽省重点实验室合肥230001

目的检测fra-1在肝细胞性肝癌(简称肝癌)及癌旁组织中的表达情况,探讨其与肝癌病理特征间的关系。方法采用免疫组化法检测fra-1在60例肝癌及癌旁组织中的表达情况;采用Western blot、实时定量PCR(qRT-PCR)法检测fra-1在20对冰冻肝癌及... 详细信息

目的检测fra-1在肝细胞性肝癌(简称肝癌)及癌旁组织中的表达情况,探讨其与肝癌病理特征间的关系。方法采用免疫组化法检测fra-1在60例肝癌及癌旁组织中的表达情况;采用Western blot、实时定量PCR(qRT-PCR)法检测fra-1在20对冰冻肝癌及癌旁组织中的相对表达量。结果免疫组化示fra-1在肝癌组织细胞核中阳性表达率为57%(34/60),细胞质中未见明显表达;而fra-1在癌旁组织细胞质阳性表达率为23%(14/60),细胞核中未见明显表达。fra-1在肝癌组织中的表达和血清甲胎蛋白(sAFP)、肿瘤血管侵犯相关(χ~2=4.538、9.086,Pfra-1的相对表达量高于癌旁组织(P1)。结论 fra-1与sAFP及肿瘤血管侵犯相关,提示fra-1可能参与调控肝癌甲胎蛋白(AFP)的生成并影响肝癌的发展;为肝癌的诊治提供一些新的思路及理论基础。

关键词：肝细胞癌 fra-1 AFP 血管侵犯

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