检索结果-南通市图书馆

Chinese Chemical Letters 2000年第11期11卷 957-960页

作者： Su Yun LIU Dao Fei HUANG Hai Hong HUANG Liang HUANG Institute of Materia Medica Chinese Academy of Medical Science&Peking Union Medical CollegeBeijing 100050

(3R,5R)-3-((tert-Butyldimethylsily)oxy)-5-((Z)-2-bromovinyl)-tetrahydro-furan-2-one, an intermediate for the synthesis of fostriecin was achieved by intramolecular asymmetric induction in propene addition of (-)-8-phenylmenthyl glyoxylate followed by inversion of C3-hydroxyl group and Sharpless asymmetric dihydroxylation with simultaneous cyclization to give lactone 5. Then protection of C3-hydroxyl group and oxidation of the C6-primary hydroxyl group which reacted with Wittig reagent to yield the target compound 4.

关键词： fostriecin dihydroxylation (-)-8-phenylmenthol asymmetric synthes

含有二氟亚甲基的fostriecin类似物的设计和合成研究

维普期刊数据库

同方期刊数据库评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

化学学报 2012年第22期70卷 2323-2336页

作者：杨义游正伟卿凤翎中国科学院上海有机化学研究所有机氟化学重点实验室上海200032 四川理工学院化学与制药工程学院自贡643000 东华大学化学化工与生物工程学院上海201620

fostriecin是近年来备受瞩目的新型抗肿瘤天然产物.根据构效关系分析,设计了具有潜在更高活性的含有二氟亚甲基的fostriecin类似物4,并进行了合成研究.目标分子的骨架结构由片段a,b,c经螯合控制的加成反应和Stille偶联反应汇聚合成.在... 详细信息

fostriecin是近年来备受瞩目的新型抗肿瘤天然产物.根据构效关系分析,设计了具有潜在更高活性的含有二氟亚甲基的fostriecin类似物4,并进行了合成研究.目标分子的骨架结构由片段a,b,c经螯合控制的加成反应和Stille偶联反应汇聚合成.在含氟片段a的合成中应用了以下关键反应:(Z)-烯基碘8与溴二氟乙酸乙酯在铜粉作用下的偶联反应;酶动力学拆分构建C-5位的手性中心.合成甲基酮片段b的关键步骤包括:酶动力学拆分构建C-11位的手性中心和CBS不对称还原α,β-不饱和酮23.从商业可得的原料出发,经最长线性步骤18步以1.28%的总产率成功地得到未脱保护的含有二氟亚甲基的fostriecin类似物42.但在对42脱除保护基时,没有得到目标分子4.这可能是由于偕二氟亚甲基的强吸电子作用使内酯环极化程度增大,从而导致内酯环易发生水解开环反应.

关键词： fostriecin 偕二氟亚甲基 α,β-不饱和δ-内酯酶动力学拆分 1,5-氧化关环反应含氟内酯的水解

维普期刊数据库

同方期刊数据库评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

fostriecin含氟类似物的合成

Fostriecin含氟类似物的合成

作者：谢阳芬东华大学

学位级别：硕士

fostriecin类天然内酯是近年抗癌药物研究中的明星分子,大量实验证实这些化合物具有广普的抗癌和抗真菌的活性,其中以fostriecin活性最为显著。研究表明:其结构中的α,β-不饱和δ-内酯是关键的药效团,它作为肿瘤细胞中磷酸蛋白酶PP2A... 详细信息

fostriecin类天然内酯是近年抗癌药物研究中的明星分子,大量实验证实这些化合物具有广普的抗癌和抗真菌的活性,其中以fostriecin活性最为显著。研究表明:其结构中的α,β-不饱和δ-内酯是关键的药效团,它作为肿瘤细胞中磷酸蛋白酶PP2A的迈克尔加成的受体而对其起抑制作用。这一研究结果吸引了许多化学家对其进行全合成研究以及结构改造。而氟原子由于其特殊的性质,常被引入到有机分子中,使药物分子的生理活性发生意想不到的变化。对天然内酯α,β-不饱和δ-内酯环构效关系的研究表明,内酯环上碳-4的取代基对这类化合物的活性影响很大,考虑到氟原子强吸电子和体积类氢原子的特性,我们小组利用二氟烯丙基化和二氟炔丙基化引入二氟亚甲基两种方法,设计并合成了γ,γ-偕二氟亚甲基-α,β-不饱和δ-内酯关键片断,以期望这一片断的引入使α,β-不饱和δ-内酯环药物分子具有更强的生理活性。本文尝试将γ,γ-偕二氟亚甲基-α,β-不饱和δ-内酯片断引入至含氟fostriecin分子42的全合成中,化合物42全合成路线分为含氟片断15,中间片断26a,以及三联烯片断B共三个片断的合成。本文通过二氟炔丙基化反应引入二氟亚甲基,成功制备了内脂环片断对应的化合物15;用脂肪AK酶拆分、Sharpless AD不对称双羟化等反应构建手性中心,成功制备了中间体片断对应的化合物26a,然而试图用分子内金属离子鳌合控制作用的离子加成反应对这两个片断进行连接时,经过多次尝试,未能取得成功。随后在原有工作的基础上调整合成路线,并完成了新路线部分内容的研究,新路线设计中,在进行片段连接前先合成含氟内酯环片断E,并试图采用Wadsworth-Hornor-Emmons反应来连接含氟内酯环E和中间片断F,本文通过TCCA氧化关环的方法,成功实现γ,γ-偕二氟亚甲基-α,β-不饱和δ-内酯的制备,并完成了新路线中含氟内酯环片段E的前体的研究。

关键词： fostriecin α,β-不饱和δ-内酯二氟亚甲基化合物

fostriecin及其类似物的提取分离与结构修饰

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

Fostriecin及其类似物的提取分离与结构修饰

作者：吕中星大连理工大学

学位级别：硕士

fostriecin是Streptomyces pulveraceus fostreus ATCC 31906的次级代谢产物,对白血病、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等具有良好的抑制作用,一期临床实验由于其稳定性及批次间化学纯度差异问题被迫中断。本课题研究重点主要是在提高fostriecin... 详细信息

fostriecin是Streptomyces pulveraceus fostreus ATCC 31906的次级代谢产物,对白血病、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等具有良好的抑制作用,一期临床实验由于其稳定性及批次间化学纯度差异问题被迫中断。本课题研究重点主要是在提高fostriecin产量和获得实验室条件下fostriecin及类似物分离纯化工艺的基础上,对该类化合物C9位磷酸基团进行修饰,从而获得新型衍生物以进行活性、稳定性筛选。利用酶学反应脱除C9位磷酸基团,选用硅烷类保护基对去磷酸产物的羟基选择性保护,再对裸露的C9位羟基进行乙酰化和异氰酸烯丙酯反应,最后脱除保护基获得fostriecin及类似物的C9位修饰产物。采用MTT法考察了产物对人类乳腺癌细胞MCF-8的影响,并初步考察了fostriecin衍生物的碱性磷酸酶稳定性。修饰产物经C18柱层析和HPLC半制备纯化,MS、NMR方法确定其结构。初步考察了fostriecin的发酵条件(培养基、培养时间、发酵体积等),确定在实验条件下的发酵培养条件：冻存的饱子悬液以合适的比例接种至YPD种子培养基中,培养2天。然后将培养好的种子液按合适比例转接至酒糟培养基中,继续培养4天,培养过程中对fostriecin的产量进行HPLC分析。发酵液经离心、大孔树脂柱处理,C18反相柱多次层析,由HPLC半制备精制获得fostriecin及其类似物。产物经UV、MS、NMR方法确定其化学结构。本论文从发酵液中提取纯化了fostriecin及其同族化合物PD113270，并将分子中C9位磷酸基团修饰为2种类磷酸基团,先后合成了4个fostriecin和PD113270 C9位乙酰化和烯丙氨基甲酸酯衍生物,总收率分别为36%、31%、21.4%、24.3%。其中三种衍生物对MCF-8细胞具有良好的抑制作用(IC50=10,30,70μM)。fostriecin的两种修饰产物具有良好的耐碱性磷酸酶特性。本课题的研究结果为fostriecin及其家族化合物C9位修饰以获得新型、稳定而又不失活性的抗肿瘤药物提供基础。

关键词： fostriecin 抗肿瘤类磷酸基团提取纯化

fostriecin生物合成基因fosH的异源表达及功能定位

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

Fostriecin生物合成基因fosH的异源表达及功能定位

作者：余佳大连理工大学

学位级别：硕士

聚酮化合物(Polyketides, PKSs)是一类具有生物活性的天然产物,主要由土壤微生物如链霉菌和相关丝状菌合成,另外真菌和植物也是其重要来源。目前已知的聚酮化合物大约有10,000种,其中包括很多有医疗价值的产物,如：抗生素,抗真菌剂,抗... 详细信息

聚酮化合物(Polyketides, PKSs)是一类具有生物活性的天然产物,主要由土壤微生物如链霉菌和相关丝状菌合成,另外真菌和植物也是其重要来源。目前已知的聚酮化合物大约有10,000种,其中包括很多有医疗价值的产物,如：抗生素,抗真菌剂,抗寄生虫药物,抗肿瘤化合物,降胆固醇药物以及免疫抑制剂等。fostriecin(福司曲星)及其衍生物是一类很有价值的聚酮化合物,它们是由Ⅰ型聚酮合成酶(TypeⅠpolyketide synthase,Ⅰ型PKS)以及后修饰酶共同作用合成的。fostriecin钠盐(CI-920)首先是在链霉菌pulveraceus(亚种fostreus)的发酵液中被提取分离的,它是一种结构新颖的磷酸酯化合物,体内实验证明其具有广谱的抗肿瘤活性,能够很好地抑制白血病L1210和P388型细胞,而这些抗肿瘤活性源于它能选择性地抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)和蛋白磷酸酶4(PP4)。由于这些特性,fostriecin作为先导化合物引起了很多科学家的兴趣,特别是fostriecin的生物合成,更是成为了目前的研究热点。为了实现对fostriecin的生物学改造,需尽量获得完整的fostriecin生物合成基因簇,并研究其功能,才能有针对性地对其进行改造。目前fostriecin生物合成的分子生物学背景已经基本清楚,2005年美国Kosan Biosciences公司的研究人员首次报道了fostriecin的生物合成基因簇,但其中几个后修饰基因簇的功能还没有完全定位。因此目前需要做的是利用基因重组技术,在异源宿主菌(链霉菌和大肠杆菌)中设计表达PKS基因簇,构建新型化合物的基因工程高产菌株,获得单一组分的化合物以及提供化学后修饰靶点,从而为生产制备具有自主知识产权的稳定性强的新型fostriecin衍生物提供技术基础。此外,我们还要对没有完全功能定位的后修饰基因簇进行功能定位以完善fostriecin的生物合成机制。本课题的研究目标是完成对fostriecin生物合成基因fosH的功能定位。fosH是从链霉菌pulveraceus亚种fostreus ATCC 31906中获得的,位于基因fosG的下游,是fostriecin后修饰基因簇中的一种。同源比对结果显示它与phoslactomycin生物合成基因簇中的PlmT5具有43%的同源性。对fosH的编码蛋白FosH进行氨基酸序列分析后发现它与细菌激酶有很高的相似度,包括在抗生素生物合成中起作用的那些酶。虽然已有人推测FosH;是一种磷酸激酶,但是依然没有确切的实验证据来支持这一推断。通过在fosH基因中插入新霉素(neo)抗性基因以使fosH活的尝试多次失败,因此,我们采用将目的基因异源表达的方法来对其进行功能定位。在基因osH内同一开放阅读框中,有两个相距120bp的起始密码子,因此我们设计了两对引物,PCR扩增得到DNA片段fosH1和fosH2,并利用传统的方法将fosH基因克隆至表达载体pET-28b,目标蛋白FosH1和FosH2以组氨酸标签蛋白的形式在大肠杆菌BL21(DE3)中进行异源表达,通过对表达条件的摸索,获得了很好的可溶性蛋白,采用镍离子亲和层吸柱和超滤装置纯化和浓缩目标蛋白,得到了较好的纯化结果。另外利用C18反相色谱柱制备高纯度的fostriecin和DP-fostriecin(去磷酸化fostriecin,用作目标蛋白的底物),经质谱和核磁分析后,证实了两者结构的正确性。目标蛋白FosH1和FosH2的体外活性测试证实了它们的磷酸激酶活性。这些研究为fosH的基因功能定位提供了实验证据,完善了fostriecin的生物合成机制,从而为新型fostriecin类似物的生物合成提供了新的机遇。

关键词：聚酮化合物 fostriecin 磷酸激酶异源表达 DP-fostriecin

计算机辅助药物设计方法对糖结合蛋白，丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂和辣椒素的研究

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

计算机辅助药物设计方法对糖结合蛋白，丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶...

作者：阎作伟中国海洋大学

学位级别：硕士

本论文使用计算机辅助药物设计(CADD)方法对糖结合蛋白与其配体结合模式进行研究，用分子对接的方法预测了HIV-1膜表面蛋白gp120与肝素分子结合的方式，给出了与肝素分子作用的关键性的氨基酸。对两种分子对接软件在糖结合蛋白的糖识别... 详细信息

本论文使用计算机辅助药物设计(CADD)方法对糖结合蛋白与其配体结合模式进行研究，用分子对接的方法预测了HIV-1膜表面蛋白gp120与肝素分子结合的方式，给出了与肝素分子作用的关键性的氨基酸。对两种分子对接软件在糖结合蛋白的糖识别区域的预测能力进行了评价，为研究结构已知而活性未知的糖结合蛋白的研究提供了合理的解决方案。同时对苏氨酸／丝氨酸蛋白磷酸酶的抑制剂Catharidin及其衍生物进行了研究，给出了对Catharidin进行改造的指导信息，并对丝氨酸／苏氨酸蛋白磷酸酶2A的选择性抑制剂fostriecin进行了分析，揭示fostriecin选择性抑制PP2A的原因，为设计和合成新的选择性抑制剂的提供理论指导。最后对辣椒素—一种新的具有止痛效果的先导化合物进行了构效关系的研究，虽然没有得到辣椒素受体的结构，但是比较分子力场方法提供了一个相对可靠的研究模型。本论文的具体内容：第一部分：CADD方法对糖结合蛋白的研究第一章：第二章，第三章研究内容的背景介绍。综述了糖生物学的研究进展，介绍CADD方法在糖结合蛋白研究中的应用和一些成功的例子，对糖结合蛋白中的重要的一类—凝集素进行了归纳，对肝素结合蛋白的研究进展进行了介绍。第二章：为预测HIV-1膜表面蛋白gp120与肝素分子结合的方式，使用分子对接的方法寻找肝素与gp120结合的最有可能的位点。首先用分子对接的方法研究了bFGF，确定了这种方法的可行性。用Insight(?)软件建立gp120蛋白模型，将肝素分子中的单糖，二糖和三糖作为探针分子，使用Grid/Group对模型进行分子对接，找到所有肝素与gp120蛋白可能的结合方式，统计分析，确定最佳的结合位置。最后在将肝素六糖片段与gp120蛋白进行对接，揭示肝素分子与gp120结合方式的特征。计算机辅助药物设计方法对糖结合蛋白，丝氨酸苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂和辣椒素的研究第三章：糖结合蛋白与糖结合模式的研究。使用两种能够进行全局搜索的分子对接软件GRID和ACt。D。Ck对糖结合蛋白上的与糖发生结合的关键部位一糖识别区域进行预测。评价这两种常用的分子对接软件在糖识别位点的能力，证明两种软件能够准确得预测糖结合蛋白上的糖结合区域，在研究糖结合蛋白，了解糖在生物体的信号转导中所扮演的重要角色方面是非常有力的工具。同时，以一种常见的糖结合蛋白 Con A为研究对象，对 GRID／GROUP在配体结构简单和较复杂情况下的预测能力进行了评价。并使用位点分析软件CASTp对某些潜在的结合腔进行了研究，对 Con A的结合模式进行了推测。第二部分：CADD方法对丝氨酸苏氨酸蛋白酶抑制剂的研究第四章：第五章，第六章内容的背景介绍。综述了丝氨酸、苏氨酸蛋白磷酸酶的生物学功能。对丝氨酸、苏氨酸蛋白磷酸酶及其抑制剂的研究进展进行了介绍，并根据丝氨酸、苏氨酸蛋白磷酸酶结构上的信息，提出了其抑制剂的一般结合模式。第五章：Cantharidin是一种具有抗癌活性的蛋白磷酸酶抑制剂，被认为是开发新的抗癌药物的先导。本文采取了自动分子对接的方法来揭示Cantharidin的结合方式，同时将部分本实验室合成的 Cantharidin同系物，Cantharidic acid同系物与蛋白磷酸酶l进行了对接。根据分子对接的结果以及GRto对结合腔内部扫描的获得的信息，对Cantharidin的结合模式进行了探讨，并对Cantharidin同系物，Cantharidic acid同系物的进行了评价，给出了 Cantharidin结构改造的参考信 J＠、。第六章：fostriecin是已知选择性最强的丝氨酸／苏氨酸蛋白磷酸酶的抑制剂，由NCI发现的结构全新的含磷的抗癌抗生素，对PPZA的选择性要高于PPI达 40000倍。fostriecin的化学结构不稳定，半衰期短，无法在体内达到要求的药物浓度，因此设计合成选择性好，亲和力高，稳定有效的抑制剂是研究蛋白磷酸酶这个新靶点的重点。本文采用分于对接，原子探针分析方法对 PP和 PPZA的催化中心附近的高变区进行研究，然后将fostriecin分子分别对接到PPI和PPZA，揭示fostriecin选择性抑制PPZA的原因，为设计和合成新的选择性抑制剂的作指导。计算机辅助药物设计方法对糖结合蛋白，丝氨激苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂和辣椒素的研究第三部分CADD方法对辣椒素的研究第七章：辣椒素（Capsaicin）是选择性调节感受伤害的传入神经元的一种先导化合物。然其细胞选择性的精确的分子机制没有被发现，己有的证据表明辣椒素与特定的膜受体／离于通道复合物作用，产生这种特

关键词： CADD HIV-1 gp120 肝素分子对接糖结合蛋白 GRID AuttoDock 丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶 Cantharidin fostriecin Capsaicin CoMFA