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The FAPα-activated prodrug Z-GP-DAVLBH inhibits the growth and pulmonary metastasis of osteosarcoma cells by suppressing the AXL pathway

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第3期12卷 1288-1304页

作者： Geni Ye Maohua Huang Yong Li Jie Ouyang Minfeng Chen Qing Wen Xiaobo Li Huhu Zeng Pei Long Zepei Fan Junqiang Yin Wencai Ye Dongmei Zhang College of Pharmacy Jinan UniversityGuangzhou 510632China Guangdong Province Key Laboratory of Pharmacodynamic Constituents of Traditional Chinese Medicine and New Drugs Research Jinan UniversityGuangzhou 510632China Integrated Chinese and Western Medicine Postdoctoral Research Station Jinan UniversityGuangzhou 510632China Department of Musculoskeletal Oncology the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityGuangzhou 510080China

Osteosarcoma is a kind of bone tumor with highly proliferative and invasive properties,a high incidence of pulmonary metastasis and a poor prognosis.Chemotherapy is the mainstay of treatment for osteosarcoma.Currently,there are no molecular targeted drugs approved for osteosarcoma treatment,particularly effective drugs for osteosarcoma with pulmonary metastases.It has been reported that fibroblast activation protein alpha(FAPa)is upregulated in osteosarcoma and critically associated with osteosarcoma progression and metastasis,demonstrating that FAPa-targeted agents might be a promising therapeutic strategy for osteosarcoma.In the present study,we reported that the FAPa-activated vinblastine prodrug Z-GP-DAVLBH exhibited potent antitumor activities against FAPa-positive osteosarcoma cells in vitro and in vivo.Z-GP-DAVLBH inhibited the growth and induced the apoptosis of osteosarcoma cells.Importantly,it also decreased the migration and invasion capacities and reversed epithelial-mesenchymal transition(EMT)of osteosarcoma cells in vitro and suppressed pulmonary metastasis of osteosarcoma xenografts in vivo.Mechanistically,Z-GP-DAVLBH suppressed the AXL/AKT/GSK-3β/β-catenin pathway,leading to inhibition of the growth and metastatic spread of osteosarcoma cells.These findings demonstrate that Z-GP-DAVLBH is a promising agent for the treatment of FAPa-positive osteosarcoma,particularly osteosarcoma with pulmonary metastases.

关键词： Osteosarcoma fibroblast activation protein alpha Growth Pulmonary metastasis Vinblastine prodrug AXL β-Catenin

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FAPα酶激活式前药Z-GP-DAVLBH通过调控Axl信号通路抑制骨肉瘤细胞的生长和肺转移

FAPα酶激活式前药Z-GP-DAVLBH通过调控Axl信号通路抑制骨肉瘤细...

引用

2021年中国肿瘤标志物学术大会暨第十五届肿瘤标志物青...

作者：叶格妮暨南大学

研究目的:骨肉瘤是一种具有高度增殖性和侵袭性,肺转移发生率高,预后差的骨肿瘤。化疗是骨肉瘤的主要治疗方法之一。目前,尚无批准用于骨肉瘤治疗的分子靶向药物,尤其是对肺转移骨肉瘤有效的药物。据报道,成纤维细胞活化蛋白α（FAPα... 详细信息

研究目的:骨肉瘤是一种具有高度增殖性和侵袭性,肺转移发生率高,预后差的骨肿瘤。化疗是骨肉瘤的主要治疗方法之一。目前,尚无批准用于骨肉瘤治疗的分子靶向药物,尤其是对肺转移骨肉瘤有效的药物。据报道,成纤维细胞活化蛋白α（FAPα）在骨肉瘤中表达上调,并且与骨肉瘤的进展和转移密切相关,表明FAPα靶向药物可能是一种有前景的骨肉瘤治疗策略。前期研究表明,FAPα酶激活的长春碱前药Z-GP-DAVLBH在多种异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤作用。然而,Z-GP-DAVLBH对骨肉瘤的作用及其机制尚不清楚。因此,我们进一步研究了Z-GP-DAVLBH对FAPα阳性骨肉瘤细胞恶性行为的影响及机制,为开发治疗骨肉瘤的新药提供理论依据。材料与方法:1.研究骨肉瘤细胞FAPα的表达情况及Z-GP-DAVLBH在骨肉瘤细胞中的水解效率:Western blotting检测骨肉瘤细胞FAPα的蛋白表达水平。使用UPLC-MS检测Z-GP-DAVLBH处理后细胞上清中母药DAVLBH的浓度。2.研究Z-GP-DAVLBH对骨肉瘤细胞生长的影响:采用MTT实验与克隆形成实验检测Z-GP-DAVLBH对骨肉瘤细胞存活和增殖的影响。流式检测Z-GP-DAVLBH对细胞周期,细胞凋亡以及细胞线粒体膜电位的影响。3.研究Z-GPDAVLBH对骨肉瘤细胞粘附和运动的影响:采用纤维蛋白粘附实验,Transwell迁移及侵袭性实验来检测Z-GP-DAVLBH对骨肉瘤细胞粘附与运动能力的影响。4.研究Z-GP-DAVLBH对骨肉瘤细胞EMT过程的影响:采用Western blotting实验,RT-PCR实验及免疫荧光实验检测ZGP-DAVLBH对骨肉瘤细胞上皮细胞标志物（E-cadherin,ZO-1）和间质细胞标志物（Ncadherin,Vimentin）的影响。5.研究Z-GP-DAVLBH对Axl/Akt/GSK-3β/β-catenin信号通路的影响:Western bloting实验检测Z-GP-DAVLBH处理对骨肉瘤细胞Axl信号通路相关蛋白表达水平的影响。6.研究Axl在Z-GP-DAVLBH抑制骨肉瘤的生长和转移中发挥的作用:敲除和过表达Axl后,Western blotting实验检测Axl/Akt/GSK-3β/β-catenin通路及EMT相关蛋白变化的情况,Transwell迁移和侵袭实验检测骨肉瘤细胞的运动能力的变化,而MTT实验和流式检测骨肉瘤细胞存活和凋亡的变化。7.体内研究Z-GP-DAVLBH对骨肉瘤生长和转移的影响:构建人骨肉瘤SJSA-1和143B原位模型,使用Z-GP-DAVLBH治疗后,记录裸鼠体重及肿瘤瘤径的变化情况。采用H＆E染色检测143B肿瘤肺转移灶数量和面积,IF和IHC实验检测肿瘤组织中Ki67,Cleaved caspase 3,p-Histone H3,Axl信号通路和EMT相关蛋白的变化情况。研究结果:1. Z-GP-DAVLBH能被FAPα阳性的骨肉瘤细胞水解,并呈时间,剂量依赖性地抑制SJSA-1和143B细胞的存活和增殖,诱导骨肉瘤细胞周期阻滞于G2/M期。2. Z-GP-DAVLBH能降低骨肉瘤细胞的线粒体膜电位和诱导细胞凋亡。3. Z-GP-DAVLBH能明显减少粘附到纤维蛋白的细胞数量,也能显著抑制细胞的迁移和侵袭能力。4. Z-GP-DAVLBH能抑制骨肉瘤细胞的EMT过程。5. Z-GP-DAVLBH抑制骨肉瘤细胞的Axl/Akt/GSK-3β/β-catenin信号通路。敲除Axl能增强Z-GPDAVLBH抑制骨肉瘤细胞存活,迁移,侵袭能力,EMT和Axl/Akt/GSK-3β/β-catenin通路的作用。而过表达Axl则能降低Z-GP-DAVLBH对骨肉瘤细胞存活,迁移,侵袭能力,EMT和Axl/Akt/GSK-3β/β-catenin通路的抑制作用。6. Z-GP-DAVLBH在体内能显著抑制SJSA-1和143B原位瘤的生长,抑制Ki67和p-Histone H3的表达,增加Cleaved caspase 3的阳性率。同时,Z-GP-DAVLBH还能减少143B肺转移灶的数量和面积,增加E-cadherin和ZO-1的表达而减少Vimentin和ZEB1的表达。结论:总之,我们的研究表明,Z-GP-DAVLBH在体外和体内对骨肉瘤细胞具有显著的抗增殖和抗转移作用。Z-GP-DAVLBH通过抑制Axl/Akt/GSK-3/β-catenin通路来抑制骨肉瘤细胞的生长,EMT和肺转移。我们的研究结果揭示了Z-GP-DAVLBH抗肿瘤活性的潜在机制,并证明ZGP-DAVLBH用于治疗肺转移性骨肉瘤患者的临床试验是可行的。

关键词： Osteosarcoma fibroblast activation protein alpha Growth Pulmonary metastasis Vinblastineprodrug Axl β-catenin

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