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Altered gut microbiome in fut2 loss-of-function mutants in support of personalized medicine for inflammatory bowel diseases

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Journal of Genetics and Genomics 2021年第9期48卷 771-780页

作者： Sijing Cheng Jun Hu Xianrui Wu Ji-An Pan Na Jiao Yichen Li Yibo Huang Xutao Lin Yifeng Zou Yuan Chen Lixin Zhu Min Zhi Ping Lan Guangdong Institute of Gastroenterology Guangdong Provincial Key Laboratory of Colorectal and Pelvic Floor DiseasesDepartment of Colorectal SurgeryThe Sixth Affiliated HospitalSun Yat-sen UniversityGuangzhou 510655China School of Medicine Sun Yat-sen UniversityShenzhen 510080China Department of Gastroenterology The Sixth Affiliated HospitalSun Yat-sen UniversityGuangzhou 510655China

The fut2 loss-of-function mutations are highly prevalent and are associated with inflammatory bowel disease(IBD).To investigate the impact of fut2 loss-of-function mutation on the gut microbiota in patients with IBD,81 endoscopically confirmed IBD patients were genotyped and divided into 3 groups:homozygous for functional fut2 genes(SeSe),with one copy of non-functional fut2 gene(Sese),or homozygous for non-functional fut2 genes(sese).Escherichia,which attaches to fucosylated glycoconjugates,was the only abundant genus exhibiting decreased abundance in sese patients.Compared with SeSe or Sese patients,sese patients exhibited higher abundance in CD8+inducing Alistipe and Phascolarctobacterium and Th17 inducing Erysipelotrichaceae UCG-003.Counter-intuitively,butyrate-producing bacteria were more abundant in sese patients.Consistently,metabolomics analysis found higher levels of butyrate in sese patients.Our data support the hypothesis that fut2 loss-of-function mutation participates in the IBD pathogenesis by decreasing binding sites for adherent bacteria and thus altering the gut microbiota.Decreased abundances of adherent bacteria may allow the overgrowth of bacteria that induce inflammatory T cells,leading to intestinal inflammation.As fut2 loss-of-function mutations are highly prevalent,the identification of T cell inducing bacteria in sese patients could be valuable for the development of personalized microbial intervention for IBD.

关键词： fut2 Inflammatory bowel diseases Crohn’s disease Ulcerative colitis Secretor

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fut2在肺腺癌中的表达及临床意义研究

FUT2在肺腺癌中的表达及临床意义研究

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作者：崔文芳山西医科大学

学位级别：硕士

目的:探究fut2和EMT相关蛋白(TGF-β1、E-cadherin和Vimentin)在浸润性肺腺癌、原位腺癌和癌旁正常肺组织中的表达状况,分析这四种蛋白在不同阶段组织中表达的差异和相关性,推测fut2蛋白在肺腺癌中的作用和诱导其发生EMT过程的可能性。... 详细信息

目的:探究fut2和EMT相关蛋白(TGF-β1、E-cadherin和Vimentin)在浸润性肺腺癌、原位腺癌和癌旁正常肺组织中的表达状况,分析这四种蛋白在不同阶段组织中表达的差异和相关性,推测fut2蛋白在肺腺癌中的作用和诱导其发生EMT过程的可能性。探究肺腺癌患者fut2蛋白表达水平和临床病理参数的相关性,分析不同fut2蛋白表达状况肺腺癌患者的预后,进而寻找肺腺癌患者预后不良的相关危险因素。方法:回顾性收集2017-2021年于山西白求恩医院手术治疗的99例肺肿瘤患者临床资料和术后石蜡组织,共收集组织标本141例(包括浸润性肺腺癌99例、原位腺癌52例、癌旁正常肺组织54例),采用免疫组化方法检测fut2、TGF-β1、E-cadherin和Vimentin蛋白在三种组织中的表达状况,并分析表达的差异及相关性;对全部患者进行随访,运用KM法绘制生存曲线,运用Cox回归分析预后不良的危险因素。结果:1.fut2在浸润性肺腺癌组织中低表达35例(35.4%),高表达64例(64.6%);在原位腺癌中低表达30例(57.7%),高表达22例(42.3%);在癌旁正常肺组织中低表达50例(92.6%),高表达4例(7.4%)。癌旁正常肺组织中fut2蛋白表达与原位腺癌组织及浸润性肺腺癌组织,三种组织中两两的表达差异均存在统计学意义(P2例(82.8%),阴性17例(17.2%);在原位腺癌中表达呈阳性41例(78.8%),阴性11例(21.2%);在癌旁正常肺组织中表达呈阳性11例(20.4%),阴性43例(79.6%)。癌旁正常肺组织中TGF-β1的表达与原位腺癌和浸润性肺腺癌中的表达差异存在统计学意义(P0.05)。E-cadherin在浸润性肺腺癌组织中低表达67例(67.8%),高表达32例(32.3%);在原位腺癌中低表达21例(40.4%),高表达31例(59.6%);在癌旁正常肺组织中低表达22例(40.7%),高表达32例(59.3%)。E-cadherin在原位腺癌中的表达与浸润性肺腺癌中的表达差异存在统计学意义(P=0.001),癌旁正常肺组织中E-cadherin的表达与浸润性肺腺癌组织中的表达差异存在统计学意义(P=0.001),而与原位腺癌中的表达差异无统计学意义(P>0.05)。Vimentin只在浸润性肺腺癌组织中表达,与其余两种组织中Vimentin的表达差异具有统计学意义(Pfut2的表达呈负相关(r=-0.328,P=0.001),其余蛋白表达相互间无明显相关性(P>0.05)。2.浸润性肺腺癌中fut2表达水平与淋巴结转移差异具有统计学意义(x2=7.781,P=0.005);fut2高表达组肺腺癌患者2年无进展生存率低于fut2低表达组肺腺癌患者,差异存在统计学意义(Log-rank test x2=4.034,P=0.045)。Cox回归单因素分析显示:肿瘤大小、肿瘤分期、淋巴结转移和分化程度均与浸润性肺腺癌患者预后不良相关;Cox 回归多因素分析提示fut2 高表达(HR=4.609,95%CI:1.579～13.451;P=0.005)、分化程度低(HR=17.992,95%CI:0.618～49.896;Pfut2在原位肺腺癌和浸润性肺腺癌中的表达高于癌旁正常肺组织。2.浸润性肺腺癌中fut2高表达与淋巴结转移有关。3.fut2表达高的浸润性肺腺癌患者有着更短的生存时间,fut2高表达和分化程度低是浸润性肺腺癌患者预后不良的危险因素。

关键词：肺腺癌 fut2 EMT 生存分析危险因素

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fut2基因和肠道微生物组成与轮状病毒易感性的研究进展

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国际儿科学杂志 2023年第8期50卷 516-520页

作者：方伦(综述) 陈军华(审校) 重庆医科大学附属儿童医院感染科、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心、儿童发育疾病研究教育部重点实验室、儿童感染免疫重庆市重点实验室 400014 重庆医科大学附属儿童医院感染管理科 400014

轮状病毒(rotavirus,RV)是当前全球婴幼儿严重腹泻的首要原因,已发现RV通过其结构蛋白VP8识别并结合人类组织血型抗原(histo-blood group antigens,HBGAs),fut2基因决定了HBGAs在上皮组织的表达及体液中的分泌。由于fut2基因突变导致功... 详细信息

轮状病毒(rotavirus,RV)是当前全球婴幼儿严重腹泻的首要原因,已发现RV通过其结构蛋白VP8识别并结合人类组织血型抗原(histo-blood group antigens,HBGAs),fut2基因决定了HBGAs在上皮组织的表达及体液中的分泌。由于fut2基因突变导致功能酶活性丧失的个体,称为非分泌者,不能在黏膜及体液表达和分泌HBGAs,研究发现非分泌者可抵抗RV引起的腹泻。微生物组成受宿主遗传调控,数百个基因位点参与调控人体肠道微生物组成,其中包括fut2。无菌动物模型可降低RV感染率,提示肠道细菌与RV感染过程相关。这些研究揭示了分泌状态直接影响个体对RV的易感性,而其对肠道微生物组成的影响也会间接调节人体对RV的敏感性。该文综述了fut2和肠道微生物组成与RV易感性的相关性,以期为RV感染个性化防治开辟新途径。

关键词：轮状病毒 fut2 组织血型抗原肠道微生物易感性

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Expression of the Gene Encoding Secretor Type Galactoside 2 α Fucosyltransferase (fut2) and CD44 Marker in Urogenital Tumors

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Open Journal of Genetics 2016年第4期6卷 96-104页

作者： M. A. Ensinck N. Lebensohn S. García Borrás L. Racca C. Cotorruelo C. Biondi Area Immunology Department of Clinical Biochemistry National University of Rosario Rosario Argentina

The aim of this work was to investigate the fut2 gene, the secretor status and the expression of CD44 protein in epithelial cells obtain from saliva and urine samples from patients with urogenital tumours. We studied 104 subjects. Half of them had urogenital tumours, while the other half was the healthy control group. We determined the secretor status in saliva with the haemagglutination inhibition technique. We analyzed the fut2 polymorphism by allele specific oligonucleotide–polymerase chain reaction (ASO-PCR) with specific primers for the G428 allele and the wild type allele of fut2 gene. We found higher intensity of urogenital disease in the non-secretor group (OR = 3.44). In contrast with the healthy population, 51.6% of the patients with potential malignant urogenital lesions and cancerous lesions were non-secretors. We also investigate by confocal microscopy, the expression of CD44 protein in epithelial cells obtained from urine samples from these patients. The results obtained also showed fluorescence corresponding to the presence of CD44 protein in samples from patients diagnosed with cancer. Our study suggests that the lack of wild type fut2 gene and a nonsecretor status appear to be an associated risk marker for the development of urogenital tumors. Several mechanisms, based on the properties of CD44 as the major hyaluronan CD44 in cell carcinomas receptor, have been proposed to explain the role of elevated CD44 expression during tumour development and progression. CD44 might be a good candidate as a predictor of prognosis in this group of cancers.

关键词： fut2 Secretor Status Tumours Urogenital

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fut2基因单核苷酸位点多态性与母乳中性寡糖水平关联性研究

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中国循证儿科杂志 2011年第1期6卷 42-47页

作者：张卓君张磊姚文王艳艳 Ardythe Morrow 彭咏梅复旦大学附属儿科医院上海201102 复旦大学生物医学研究院上海200032 美国辛辛那提儿童医院

目的检测产后2周母乳中性寡糖水平,并分析母亲fut2基因SNP位点rs1047781多态性与母乳中性寡糖水平的关系。方法选取健康足月儿及计划产后3个月内至少75%以母乳喂养婴儿的母亲为研究对象。产后2周收集母乳及母亲唾液。采用已验证的高效... 详细信息

目的检测产后2周母乳中性寡糖水平,并分析母亲fut2基因SNP位点rs1047781多态性与母乳中性寡糖水平的关系。方法选取健康足月儿及计划产后3个月内至少75%以母乳喂养婴儿的母亲为研究对象。产后2周收集母乳及母亲唾液。采用已验证的高效液相色谱分析法检测母乳9种中性寡糖水平,计算其中3种α1,2连接岩藻糖基寡糖的总水平。采用基因测序法进行SNP位点rs1047781多态性的检测。结果 2008年3～12月在上海国际和平妇婴保健院产科住院的健康母亲110名进入研究。78/110名进行了母乳中性寡糖水平检测。根据母乳中性寡糖水平分类,母亲的Lewis表型中Le(a-,b-)占21.8%(17名),Le(a-,b+)占51.3%(40名),Le(a+,b-)占26.9%(21名)。105名母亲的唾液样本成功提取DNA,进行了SNP位点rs1047781多态性检测。SNP位点rs1047781基因型AA、AT和TT频率分别为26.7%(28名)、48.6%(51名)和24.8%(26名)。60名母亲同时进行了母乳中性寡糖水平和SNP位点rs1047781多态性检测,3种基因型母亲母乳中α1,2连接岩藻糖基寡糖水平差异有统计学意义(Pfut2的SNP位点rs1047781存在基因多态性,是中国母乳浕1,2连接的岩藻糖基寡糖的关键控制位点。

关键词：母乳中性寡糖高效液相色谱法岩藻糖基转移酶 fut2 Lewis表型

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fut1基因突变导致类孟买血型的分子机制

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中华检验医学杂志 2015年第11期38卷 765-767页

作者：蔡晓红林琳陆晔玲戴菁龚淞颂王钰箐叶瑾王勤沈敏沙青刘志刚邹纬王学锋上海交通大学医学院附属瑞金医院临床输血科 200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科 200025

红细胞上A和B抗原形成的前体物质是H抗原。ABO基因座决定A和B抗原的生成，而α1，2-岩藻糖基转移酶基因fut1（或日）和fut2（或Se）决定A和B抗原前体H抗原的生成。在类孟买血型中，

关键词：类孟买血型 fut1 分子机制基因突变前体物质转移酶基因 B抗原 fut2

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类孟买血型血清学特点及基因突变分析

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军事医学 2017年第10期41卷 822-824页

作者：周小芹沈志辉张乃淙靳淞梁声强解放军175医院厦门大学附属东南医院输血科福建漳州363000

目的根据血清学特点对类孟买血型作出鉴定。方法采用ABO血型正反定型、H抗原检测、红细胞吸收放散试验、唾液中和试验进行血清学检测及PCR-SSP法进行fut1、fut2基因测序。结果 8名类孟买血型个体的ABO基因分型结果与其血型血清学结果一... 详细信息

目的根据血清学特点对类孟买血型作出鉴定。方法采用ABO血型正反定型、H抗原检测、红细胞吸收放散试验、唾液中和试验进行血清学检测及PCR-SSP法进行fut1、fut2基因测序。结果 8名类孟买血型个体的ABO基因分型结果与其血型血清学结果一致,分别为Amh3例、Bmh4例、ABmh1例,其fut1基因型分别为h1h1 3例、h2h2 2例、h1h2 3例。结论反定型Oc细胞的凝集及Ac细胞和Bc细胞凝集强度的差异对发现类孟买血型具有重要意义。

关键词：类孟买血型血清学鉴定 fut1 fut2 基因测序

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H-抗原缺乏分泌型个体fut1及fut2等位基因的分子基础

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中国法医学杂志 1997年第4期12卷 209-213页

作者：王保捷李春梅李庆生贾静涛神田芳郎副岛美贵子木村博司中国医科大学法医学系沈阳110001 日本久留米大学医学部法医学教室

一例H-缺乏分泌型个体被发现。其血清学表现为：红细胞上无A、B、H抗原；唾液中有B、H抗原分泌；血清中检出了抗A抗体。推测其为类孟买OHmB型。在该个体fut1等位基因编码区上发现两处单碱基突变（T460C、G1042A）。这两个点变异，将导... 详细信息

一例H-缺乏分泌型个体被发现。其血清学表现为：红细胞上无A、B、H抗原；唾液中有B、H抗原分泌；血清中检出了抗A抗体。推测其为类孟买OHmB型。在该个体fut1等位基因编码区上发现两处单碱基突变（T460C、G1042A）。这两个点变异，将导致两个氨基酸的置换（Y154H、E348K）。同时也破坏了限制性内切酶RsaⅠ和AvaⅠ的作用部位。用PCR－RFLP法可检出此两种变异。用PCR－RFLP法证实，该个体为T460C、G1042A变异的纯合子。在136例随机个体中未能查出上述变异。将该fut1基因转染COS－7细胞未能检出α2－fut活性及证实H抗原的表达。该个体的fut2基因与野生型一致。

关键词： fut1 fut2 类孟买型 H-缺泛分泌型

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H抗原缺失血型的表型频率及分子遗传学特征

H抗原缺失血型的表型频率及分子遗传学特征

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作者：池泉福建医科大学

学位级别：硕士

目的调查献血者人群中H抗原缺失血型的表型频率,研究其血清学和遗传学特征。方法用单克隆抗-H试剂进行H抗原缺失血型筛查;对H抗原缺失血型标本进行血清学分析及ABO血型初步鉴定,用PCR-SSP进行ABO基因分型,对PCR扩增fut1和fut2基因的蛋... 详细信息

目的调查献血者人群中H抗原缺失血型的表型频率,研究其血清学和遗传学特征。方法用单克隆抗-H试剂进行H抗原缺失血型筛查;对H抗原缺失血型标本进行血清学分析及ABO血型初步鉴定,用PCR-SSP进行ABO基因分型,对PCR扩增fut1和fut2基因的蛋白编码区产物进行直接或克隆测序。结果从85 390名献血者中检出10例H抗原缺失血型,均为副孟买型(分泌型)。对14例副孟买型标本进行fut1基因分析,检出h1(nt547-552Δag)、h2(nt880-882Δtt)、h3(nt658c→t)和hnew-2(nt328g→a) 4种隐性等位基因。这些个体的基因型分别为h1/h1(6例)、h1/h2(7例)和h3/ hnew-2(1例) ,其中h1等位基因占67.85%,h2等位基因占25.00%。共检测12例副孟买型标本的fut2基因,发现均存在纯合的nt357c→t突变,在fut1基因型为h1/h2的个体中还检出nt716g→a突变,均为杂合子。未发现其他fut2无效基因。血清学分析显示14例个体的不规则抗-A或抗-B在37℃中均无活性,而有7例个体血清中存在37℃具有活性的抗-H或抗-HI。结论献血者人群中副孟买型的表型频率估计约为1∶8 500,在所检出的副孟买型个体中,h1和h2等位基因具有一定的地域流行特征,同时存在h1- Se357和h2-Se357,716的单元型连锁遗传。

关键词： H抗原缺失副孟买型 fut1 fut2 分泌型非分泌型

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猪fut2基因表达规律、遗传变异及其效应的初步分析

猪FUT2基因表达规律、遗传变异及其效应的初步分析

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作者：赵乔辉扬州大学

学位级别：硕士

课题组前期利用基因芯片技术在苏太仔猪E.coli F18抗性型和敏感型资源群体中进行断奶仔猪Ecoli F18抗性相关基因的筛选,确定了鞘糖脂生物合成—球系列通路及通路中fut1、fut2、ST3GAL1、HEXA、HEXB、B3GALNT1、NAGA等7个功能基因对断奶... 详细信息

课题组前期利用基因芯片技术在苏太仔猪E.coli F18抗性型和敏感型资源群体中进行断奶仔猪Ecoli F18抗性相关基因的筛选,确定了鞘糖脂生物合成—球系列通路及通路中fut1、fut2、ST3GAL1、HEXA、HEXB、B3GALNT1、NAGA等7个功能基因对断奶仔猪E. coli F18抗性可能具有重要的调控作用,并对其中基因功能研究相对清楚的futl基因的遗传变异、基因表达及遗传效应进行了系统分析。fut2基因与fut1基因同样作为鞘糖脂生物合成—球系列通路中的关键基因,参与机体ABO血型抗原和糖结构等的合成,在机体多种受体形成和信号传递转导生物过程中发挥重要作用。同时,有研究表明ABO血型抗原与包括E.coli F18在内的多种病原菌（细菌和病毒）的粘附侵染相关。因此,本试验利用Real time-PCR方法在苏太猪E. coli F18抗性型和敏感型群体、梅山猪E.coli F18抗性型和敏感型群体以及苏太猪从初生到断奶不同日龄群体的11个组织中,进行fut2基因与fut1基因mRNA表达水平分析,探讨fut2基因表达水平与E.co1i F18抗性的关系,并且在梅山猪、苏太猪和大白猪3个品种断奶仔猪中分析fut2基因与futl基因的表达水平,进一步分析fut2基因在遗传背景不同的群体间的表达。同时,本试验利用PCR-SSCP的方法对fut2基因的编码区和部分上游序列共1450 bp区域进行遗变异位点检测,并分析大白猪群体中变异位点对基因表达水平、部分重要免疫因子水平和重要经济性状的影响,以期寻找有育种价值的分子遗传标记,为基于fut2基因猪Ecoli F18抗性分子选育提供一定的指导和依据。主要试验结果如下：1、fut2基因在苏太猪E.coli F18抗性型个体11个组织中mRNA的表达水平普遍低于E.coli F18敏感型个体,在胃、十二指肠、空肠组织中存在显著性差异（P＜0.05）;fut1基因在苏太猪E.coli F18抗性型个体11个组织中表达水平普遍高于敏感型个体,但是差异不显著。fut2基因在肠道组织中的较低水平表达和fut1基因的较高水平表达有利于提高苏太仔猪对E.coli F18的抗性。2、fut2基因在苏太猪从初生到断奶仔猪（8日龄,18日龄,28日龄,35日龄）中发育性表达规律表明,在肠道组织（十二指肠和空肠）中,fut2基因的表达量在28日龄和35日龄期间较8日龄和18日龄呈下降趋势。并且在空肠组织中,18日龄至35日龄期间的fut2基因表达量显著低于8日龄（P＜0.05）;在十二指肠组织中,fut1基因在28日龄和35日龄表达水平显著高于8日龄和18日龄（P＜0.05）,在空肠组织中,fut1基因在35日龄表达水平显著高于其它3个日龄组（P＜0.05）。试验结果进一步表明：fut2基因在肠道组织中的较低水平表达和futl基因的较高水平表达有利于提高苏太仔猪对E.coli F18的抗性。3、在梅山猪E.coli F18抗性型和敏感型个体中,fut2基因表达水平在不同个体间11个组织均差异不显著;fut1基因表达水平在抗性型和敏感型个体11个检测组织中差异均不显著。试验结果提示fut2基因和fut1基因表达水平与梅山仔猪E.coli F18抗性不存在显著的关联。4、在不同品种中：fut2基因在苏太猪肠道组织（十二指肠、空肠）中表达水平显著低于梅山猪和大白猪（P＜0.05）;在免疫组织（淋巴结）中,苏太猪和梅山猪fut2基因的表达水平显著低于大白猪（P＜0.05）;fut1基因在肠道组织（十二指肠、空肠）和免疫组织（胸腺）中,苏太猪fut1基因的表达水平显著高于大白猪和梅山猪（P＜0.05）,并且呈现苏太猪＞大白猪＞梅山猪的趋势。5、在猪fut2基因编码区和部分上游序列（起始密码子ATG开始）-84 bp位点处检测到（C/T）位点突变。大白猪存在CC、CT、TT 3种基因型,苏太猪存在CC、CT 2种基因型,梅山猪仅有CC基因型,均偏离Hardy-Weinberg平衡状态。大白猪CC基因型个体fut2基因表达水平显著高于TT基因型个体（P＜0.05）,不同基因型个体间免疫因子水平差异不显著,但CT和TT基因型个体的初生仔猪数显著高于CC基因型个体（P＜0.05）。结合以上fut2基因的功能,TT基因型为有利基因型,具有较强的E.coli F18抗性和产仔性能,并且对机体一般抗病力无不利影响。

关键词：猪 fut2 基因表达遗传变异遗传效应 E.coli F18

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