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维奈克拉联合阿扎胞苷治疗FLT3-ITD^(mut)复发难治急性髓系白血病的疗效分析

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中国实验血液学杂志 2023年第5期31卷 1333-1339页

作者：翁光样游伟文刘焕勋蔡云杜新深圳市第二人民医院血液科广东深圳518000

目的:探讨维奈克拉(VEN)联合阿扎胞苷(AZA)治疗FLT3-ITD突变复发难治急性髓系白血病(FLT3-ITD^(mut)R/R AML)的疗效,并分析患者的分子遗传学特征。方法:收集2018年11月至2021年4月期间深圳市第二人民医院血液科采用VEN联合AZA治疗的16例... 详细信息

目的:探讨维奈克拉(VEN)联合阿扎胞苷(AZA)治疗FLT3-ITD突变复发难治急性髓系白血病(FLT3-ITD^(mut)R/R AML)的疗效,并分析患者的分子遗传学特征。方法:收集2018年11月至2021年4月期间深圳市第二人民医院血液科采用VEN联合AZA治疗的16例R/R AML患者的临床基线资料及随访数据,使用NGS或PCR方法检测患者突变基因,分析FLT3-ITD^(mut)AML患者的疗效及患者的分子遗传学特征。结果:FLT3-ITD^(mut)组CR/CRi患者占14.3%(1/7),FLT3-ITDwt组CR/CRi患者占22.2%(2/9),无显著性差异(P=0.69);FLT3-ITD^(mut)患者ORR(CR/CRi+PR)为42.9%(3/7),野生型患者ORR为44.4%(4/9),无显著性差异(P=0.95)。FLT3-ITD^(mut)患者中位生存期较野生型患者明显缩短,分别为130 d和300 d(P=0.02)。1例获得CR的FLT3-ITD^(mut)R/R AML患者合并IDH1突变;1例获得PR的FLT3-ITD^(mut)R/R AML患者合并SF3B1突变;3例合并NPM1突变的FLT3-ITD^(mut)R/R AML患者均未获得治疗反应。结论:VEN联合AZA方案对FLT3-ITD^(mut)R/R AML患者有一定疗效,但OS较短,需桥接移植。合并IDH1、SF3B1突变可能预示FLT3-ITD^(mut)R/R AML患者对治疗有反应,合并NPM1突变可能预示治疗反应不佳。

关键词：维奈克拉阿扎胞苷 FLT3-ITD 急性髓系白血病分子遗传学

转位蛋白基因在FLT3-ITD/DNMT3A R882双突变急性髓系白血病疗效评估中的价值

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中国实验血液学杂志 2023年第1期31卷 45-49页

作者：唐善浩陆滢张丕胜陈冬刘旭辉杜小红曹俊杰李双月沙科娅陈列光庄贤栩叶佩佩林丽裴仁治宁波大学附属人民医院血液科浙江宁波315040

目的:观察转位蛋白(TSPO)基因在FLT3-ITD/DNMT3A R882双突变急性髓系白血病(AML)疗效评估中的价值。方法:纳入2018年6月至2020年6月在宁波大学附属人民医院血液科住院治疗的初发AML患者76例,其中伴有FLT3-ITD突变34例,伴有DNMT3A R882突... 详细信息

目的:观察转位蛋白(TSPO)基因在FLT3-ITD/DNMT3A R882双突变急性髓系白血病(AML)疗效评估中的价值。方法:纳入2018年6月至2020年6月在宁波大学附属人民医院血液科住院治疗的初发AML患者76例,其中伴有FLT3-ITD突变34例,伴有DNMT3A R882突变27例,伴有FLT3-ITD/DNMT3A R882双突变15例,对照组为同期住院治疗的免疫性血小板减少症(ITP)患者19例。骨髓穿刺留取骨髓3 ml,常规提取RNA,通过转录组测序方法检测TSPO基因的表达量(使用2^(-ΔΔCT)法计算)。结果:FLT3-ITD单突变组和DNMT3A R882单突变组初诊时TSPO基因表达量分别为2.02±1.04、1.85±0.76,均高于对照组的1.00±0.06,但比较差异无统计学意义(P=0.671,P=0.821);双突变组初诊时TSPO基因表达量为3.98±1.07,明显高于FLT3-ITD单突变组和DNMT3A R882单突变组(P=0.032,P=0.021);双突变组化疗后达到完全缓解的患者,达到完全缓解时的TSPO基因表达量为1.19±0.87,明显低于其初诊时的水平(P=0.011)。结论:TSPO基因或许可以作为评估FLT3-ITD/DNMT3A R882双突变AML治疗疗效的一个指标。

关键词：转位蛋白基因急性髓系白血病 FLT3-ITD DNMT3A R882

FLT3-ITD插入长度对32D细胞增殖、凋亡及靶向抑制剂敏感性的影响

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中国实验血液学杂志 2021年第4期29卷 1034-1038页

作者：刘松柏董豪杰王隽邱桥成薛胜利李凌苏州卫生职业技术学院苏州市检验医学生物技术重点实验室江苏苏州215009 希望之城国家医学中心血液肿瘤转化科学系加利福尼亚州杜阿特91010 苏州大学附属第一医院血液科、江苏省血液学研究所江苏苏州215006

目的:研究FLT3-ITD突变体itd插入长度对细胞增殖能力、凋亡及靶向抑制剂敏感性的影响,为临床分级治疗FLT3-ITD突变型急性髓系白血病提供数据参考。方法:从先前解析出的itd序列中挑选3个位置相同或相邻的不同大小的itd序列,构建FLT3-ITD... 详细信息

目的:研究FLT3-ITD突变体itd插入长度对细胞增殖能力、凋亡及靶向抑制剂敏感性的影响,为临床分级治疗FLT3-ITD突变型急性髓系白血病提供数据参考。方法:从先前解析出的itd序列中挑选3个位置相同或相邻的不同大小的itd序列,构建FLT3-ITD真核表达质粒;利用慢病毒包被系统建立FLT3-ITD稳定表达32D细胞株;检测FLT3-ITD细胞株细胞增殖情况,经靶向抑制剂AC220处理后的其增殖抑制及凋亡情况。结果:成功构建了itd1、itd2和itd3三株FLT3-ITD稳定表达32D细胞株;itd1、itd2和itd3细胞株在无IL3因子培养基生长条件下48 h后的增殖倍数分别是2.3、3.7和4.3倍;在flt3小分子抑制剂AC220加药条件下,itd1、itd2和itd3细胞株增殖抑制IC50值分别是0.183、0.446和0.836 nmol/L,凋亡率分别是88.6%、34.2%和16.1%。结论:插入itd长度长的FLT3-ITD突变体表达细胞在增殖能力和耐受靶向抑制剂AC220的能力方面均增强。

关键词： FLT3-ITD 急性髓系白血病插入长度细胞增殖凋亡

携带ASXL1突变干细胞在供受者体内分别发展为FLT3-ITD阳性AML-M2及FLT3-ITD阴性AML-M5一例报告并文献复习

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中华血液学杂志 2019年第4期40卷 327-329页

作者：孔黛孙恺时明月宋永平文梅英刘忠文河南省人民医院血液科郑州450003 郑州大学附属肿瘤医院血液科 450008 中华骨髓库河南省分库郑州450003

造血干细胞移植后供者源白血病(Donor cell leukemia, DCL)的发生为研究白血病发生机制提供了一个独特的人体模型,因而备受关注.在此我们报告1例携带ASXL1突变的干细胞在供受者体内均发展为急性髓系白血病(AML),希望为阐明白血病的发生... 详细信息

造血干细胞移植后供者源白血病(Donor cell leukemia, DCL)的发生为研究白血病发生机制提供了一个独特的人体模型,因而备受关注.在此我们报告1例携带ASXL1突变的干细胞在供受者体内均发展为急性髓系白血病(AML),希望为阐明白血病的发生机制提供一点启示.

关键词： FLT3-ITD 造血干细胞 AML-M2 供受者文献复习体内突变供者源白血病

IA方案和HAD方案诱导治疗FLT3-ITD突变阳性急性髓系白血病疗效比较

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中华血液学杂志 2019年第4期40卷 330-332页

作者：王涛马梁明朱秋娟贡蓉高志林田卫伟山西医科大学附属山西大医院血液科太原030032

FLT3-ITD^+急性髓系白血病(AML)患者尽快达到完全缓解(CR)是取得长期生存的关键,而三药联合的诱导方案其疗效与两药联合方案比较存在差异[1-4]。我们对经典IA方案与国内常用的三药联合HAD方案在FLT3-ITD^+ AML中的疗效进行比较,现报道... 详细信息

FLT3-ITD^+急性髓系白血病(AML)患者尽快达到完全缓解(CR)是取得长期生存的关键,而三药联合的诱导方案其疗效与两药联合方案比较存在差异[1-4]。我们对经典IA方案与国内常用的三药联合HAD方案在FLT3-ITD^+ AML中的疗效进行比较,现报道如下。

关键词：急性髓系白血病 HAD方案 FLT3-ITD IA方案疗效诱导治疗阳性突变

单倍体相合造血干细胞移植治疗中危NPM1wt/non-CEBPAdm/FLT3-ITD^neg急性髓系白血病的疗效分析

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中国实验血液学杂志 2020年第3期28卷 731-736页

作者：陈淳戚嘉乾楚甜甜王虹吴德沛阮长耿韩悦苏州大学附属第一医院、江苏省血液研究所卫生部血栓与止血重点实验室苏州大学造血干细胞移植研究所江苏苏州215006

目的:探讨三阴性(NPM1wt/non-CEBPAdm/FLT3-ITD^neg)中危急性髓系白血病患者(acute myeloid leukemia, AML)诱导化疗达首次缓解(complet remission,CR1)后不同治疗方式的疗效。方法:回顾性分析了2009年10月至2016年5月苏州大学附属第一医院血液科收治的268名中危NPM1wt/non-CEBPAdm/FLT3-ITD^neg急性髓系白血病患者的临床资料,对移植疗效及预后相关因素进行统计学分析。结果:化疗组、同胞全相合造血干细胞移植组及单倍体相合造血干细胞移植组的2年总体生存(OS)率分别为63.7%、71.7%和75.5%(P3%(P3%、14.4%(P>0.05)。移植相关不良事件分析显示,MSD-HSCT组与haploidentical-HSCT组Ⅱ-Ⅳ度aGVHD分别为48.9%和45.6%(P>0.05);广泛c GVHD分别为21.6%和8.8%(PFLT3-ITD^neg急性髓系白血病患者首次缓解后行同胞全相合或单倍体相合造血干细胞移植的效果优于单纯巩固化疗。单倍体相合造血干细胞移植与同胞全相合造血干细胞移植在巩固治疗效果和移植相关死亡率上均无明显差异。

关键词：中危急性髓系白血病 CEBPA FLT3-ITD NPM1 单倍体移植

NK细胞受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶1与FLT3-ITD突变的AML患者预后相关性分析

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中国实验血液学杂志 2020年第5期28卷 1480-1485页

作者：俞罡陈静桂覃健松广西桂东人民医院血液科广西梧州543001

目的:探讨FLT3-ITD突变的急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者丝氨酸/苏氨酸激酶1(receptor interacting serine/threonine kinase 1,RIPK1)活性和表达变化与患者预后相关性。方法:选取132例携带FLT3-ITD突变及136例同期flt3-WT的AML患者,收集临床资料并整理FLT3-ITD突变数量、长度及重排比例;采用流式细胞术分析外周血中CD4^+T细胞、调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)、CD8^+T细胞、B细胞、自然杀伤(natural killer,NK)细胞和巨噬细胞比例;Pearson相关性分析NK细胞比例与FLT3-ITD突变数量、长度及重排相关性;免疫磁珠分选NK细胞,采用Western blot和RT-qPCR检测NK细胞RIPK1蛋白和mRNA变化;ELISA法检测血浆RIPK活性,并与FLT3-ITD突变数量、长度及重排比例作Pearson相关性分析;Kaplan-Meier法分析FLT3-ITD突变AML患者生存率。结果:相比于flt3-WT患者,FLT3-ITD突变患者白细胞数显著升高,外周血及骨髓幼稚细胞显著降低;FLT3-ITD突变患者外周血CD3^+T细胞、Tregs、CD8^+T细胞、B细胞、M1和M2巨噬细胞与flt3-WT患者相比没有明显变化;与flt3-WT的AML患者相比,FLT3-ITD突变患者CD4^+T细胞显著降低,NK细胞显著升高;FLT3-ITD突变患者NK细胞与FLT3-ITD突变数量、重排碱基比例呈显著正相关;FLT3-ITD突变患者血浆RIPK1活性、NK细胞RIPK1蛋白和mRNA水平显著低于flt3-WT患者,与FLT3-ITD突变数量、重排碱基长度(≥52 bp)、重排碱基比例呈显著负相关;低RIPK1活性和表达的FLT3-ITD突变AML患者在Rydapt治疗后生存率明显高于高RIPK1活性和表达的FLT3-ITD突变AML患者。结论:FLT3-ITD突变AML患者的治疗和预后与其NK细胞中RIPK1表达和血浆RIPK1活性密切相关。

关键词：急性髓性白血病 FLT3-ITD 自然杀伤细胞 RIPK1 预后

急性髓系白血病伴FLT3-ITD突变研究进展

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中国实用内科杂志 2022年第4期42卷 340-344页

作者：李慧庄海峰浙江中医药大学第一临床医学院浙江杭州310053 浙江省中医院血液科浙江杭州310006

急性髓系白血病(AML)是一种来源于造血干细胞或祖细胞的恶性克隆性、增殖性疾病,具有较高的发病率、死亡率[1]。分子亚型在很大程度上决定了AML的临床特征和预后[2-3]。研究表明,flt3突变是排除急性早幼粒细胞白血病(APL)的AML患者总体... 详细信息

急性髓系白血病(AML)是一种来源于造血干细胞或祖细胞的恶性克隆性、增殖性疾病,具有较高的发病率、死亡率[1]。分子亚型在很大程度上决定了AML的临床特征和预后[2-3]。研究表明,flt3突变是排除急性早幼粒细胞白血病(APL)的AML患者总体生存(OS)、无复发生存(RFS)和无事件生存(EFS)的独立不良预后因素[4]。

关键词：急性髓白血病 FLT3-ITD flt3抑制剂临床进展

靶向降解FLT3-ITD PROTAC分子的筛选与药效学评价

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靶向降解FLT3-ITD PROTAC分子的筛选与药效学评价

作者：马岚南开大学

学位级别：硕士

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）是一种具有遗传多样性和侵袭性的血液恶性肿瘤。在30%的AML病例中发现flt3的激活突变。FLT3-ITD即flt3近膜结构域的内部串联重复,是flt3突变中最常见的一种形式。多项研究表明FLT3-ITD患... 详细信息

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）是一种具有遗传多样性和侵袭性的血液恶性肿瘤。在30%的AML病例中发现flt3的激活突变。FLT3-ITD即flt3近膜结构域的内部串联重复,是flt3突变中最常见的一种形式。多项研究表明FLT3-ITD患者复发率高,临床预后差,总生存率低。在过去的几年里,FDA批准了许多FLT3-ITD抑制剂用于临床治疗。但它们往往出现不良的脱靶效应、分化代谢、临床耐药等问题,因此,诱导FLT3-ITD降解可能会成为一种治疗FLT3-ITD突变AML患者的新策略。本课题旨在通过蛋白质水解靶向嵌合体（Proteolysis-targeting Chimera,PROTACs）技术,对第一代FLT3-ITD多靶点药物Dovitinib进行结构改造,为在低浓度的分子中实现这一目标提供一个可行的方法,从而显著提高药物对AML细胞的疗效。本研究基于PROTAC分子的设计原理,利用CRBN配体和优化的连接剂,共设计合成了17个靶向FLT3-ITD蛋白的PROTAC分子。通过CCK-8实验,筛选出2个活性化合物,在体外对FLT3-ITD+AML细胞均表现出增强的抗增殖作用。进一步的生物学研究结果表明,化合物1和2可以诱导FLT3-ITD蛋白以泛素-蛋白酶体依赖的方式降解,并完全阻断其下游信号通路,促进Caspase-3的激活,诱导白血病细胞发生凋亡。活性氧（Reactive oxygen species,ROS）水平升高与AML预后较差相关,化合物1和2可显著降低FLT3-ITD阳性AML细胞中ROS的水平,预示化合物1和2对治疗FLT3-ITD相关性AML患者可能具有良好预后。在动物水平,小鼠体内尾静脉荷瘤模型结果显示,化合物1和2显著下调了白血病小鼠骨髓中CD45+细胞的数量。这两个分子安全性较好,可能成为对FLT3-ITD突变白血病的治疗有潜力的药物分子。综上所述,通过PROTAC技术设计合成的可靶向降解FLT3-ITD蛋白的PROTACs分子显著改善了第一代flt3抑制剂的不足,其在体内外均发挥了高效的抗肿瘤活性,为FLT3-ITD突变AML的治疗提供了一种新策略。

关键词：急性髓系白血病 FLT3-ITD 酪氨酸激酶抑制剂蛋白质水解靶向嵌合体预后