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急性髓系白血病患者flt3与NPM1基因突变检测及其临床意义

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急性髓系白血病患者FLT3与NPM1基因突变检测及其临床意义

作者：马亮北京协和医学院

学位级别：硕士

本研究采用PCR技术扩增Fms样酪氨酸激酶-3(fms-like tyrosine kinase 3,flt3)基因外显子14-15和核仁磷酸蛋白1 (nucleophosmin family, member 1,NPM1)基因外显子11。通过琼脂糖凝胶电泳、变性聚丙烯酰氨凝胶电泳(Denaturing polyacrylamide gel electrophoresis, Denaturing PAGE)与毛细管电泳(Capillary electrophoresis, CE)3种方法对99例初诊急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者flt3基因中小片段插入突变(length mutation, flt3-LM)进行检测;并用变性PAGE和毛细管电泳两种方法对上述患者NPM1基因插入突变进行检测;同时我们还应用PCR-变性PAGE法对44例骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)患者的flt3-LM和NPM1插入突变进行检测。采用G显带方法分析了72例AML患者和39例MDS患者的染色体核型。本研究目的是确定flt3-LM与NPM1突变在初诊AML患者中的发生率、在FAB各亚型患者中的分布、与AML患者染色体核型以及临床疗效之间的关系;通过对部分flt3或NPM1基因插入突变阳性患者的PCR产物的直接测序,确定该两种基因突变的特点;建立一种检测flt3-LM与NPM1插入突变灵敏可靠的方法。结果： 1.在AML与MDS患者中均可检出大量染色体核型异常,AML患者中染色体核型异常率68.06%(49/72)高于MDS患者染色体核型异常率46.15%(18/39)(pflt3-LM发生率为30.3%(30/99)。各种电泳技术检测的效率略有不同：琼脂糖凝胶电泳、变性]PAGE、毛细管电泳3种方法的检出率分别为20.2%(20/99),29.29%(29/99),30.3%(30/99)。对照组中MDS患者应用变性PAGE方法的检出率为4.55%(2/44),正常人中未检出。 3.AML患者NPM1基因插入突变发生率为15.15%(15/99)。变性PAGE、毛细管电泳两种方法的检出率分别为11.11%(11/99)和15.15%(15/99),同时检测出2例内含子缺失突变。对照组中MDS患者与正常人应用变性PAGE方法均末检出突变。 4.30例flt3-LM+的AML患者中26例患者突变型与野生型等位基因比值(allelic ratios, AR)大于0.02,4例患者AR小于0.02。flt3-LM+ M6型患者中,AR均小于0.05。30例flt3-LM+患者中28例患者(93.33%)突变条带为1条,2例患者(6.67%)突变条带多于1条。插入突变序列长度3-144bp不等,不同亚型的插入片段有差别。 5.13例flt3-LM+患者直接测序结果显示,4例插入碱基序列为flt3野生型片段的完全重复,2例为完全陌生的碱基插入,7例为部分碱基序列重复。所有重复或插入序列发生在p.E573位至p.P606位之间,多集中于p.F590-p.R595之间。 6.10例NPM1基因插入突变阳性患者PCR产物直接测序结果显示,10例均为A型突变(c.86063dupTCTG)。突变导致NPM蛋白羧基末端读码框移,末尾7个氨基酸WQWRKSL被11个氨基酸CLAVEEVSLRK所代替。2例缺失突变直接测序结果显示,1例为IVS10-1815delCTTT,另外1例IVS10-1715delTTT.该2例患者为新发现的内含子缺失突变。12例患者中有4例存在3’UTR区缺失1个碱基T(*165delT,rs34351976)的多态性改变。 7.49例核型异常AML患者中flt3-LM发生率为24.49%(12/49),23例核型正常AML患者中flt3-LM为43.48%(10/23)(p>0.05);49例核型异常AML患者中NPM1突变为4.08%(2/49),23例核型正常AML患者中NPM1突变为26.09%(6/23)(pflt3-LM+患者中完全缓解(CR)率为36.36%(8/22),低于flt3-LM患者CR率62.75%(32/51)(pflt3-LM+占50%(3/6)。73例可评价疗效患者中,CR患者中flt3-LM+占20%(8/40)、部分缓解(PR)患者中为38.1%(8/21)、未缓解(NR)患者中为50%(6/12)。49例非M3型患者中flt3-LM+17例,flt3-LM32例,达到CR的患者共17例,其中flt3-LM患者CR率为43.75%(1

关键词：急性髓系白血病变性PAGE flt3基因 NPM1基因核型突变

中药复方干预急性白血病干细胞flt3和N-ras基因mRNA表达的研究

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中药复方干预急性白血病干细胞FLT3和N-ras基因mRNA表达的研究

作者：王晓玲山东中医药大学

学位级别：硕士

目的:观察中药原方组及其拆方后的扶正组、祛邪组干预急性白血病干细胞flt3和N-ras基因mRNA的表达,探讨中医药靶向干预急性白血病干细胞的作用机制。方法:将符合纳入标准的50例急性白血病患者,提取白血病干细胞,经过细胞培养后,将每一... 详细信息

目的:观察中药原方组及其拆方后的扶正组、祛邪组干预急性白血病干细胞flt3和N-ras基因mRNA的表达,探讨中医药靶向干预急性白血病干细胞的作用机制。方法:将符合纳入标准的50例急性白血病患者,提取白血病干细胞,经过细胞培养后,将每一例细胞混悬液分成四组(空白组不加药物,实验组分别加入原方、扶正方、祛邪方中药制剂)。通过逆转录—聚合酶链式反应(RT-PCR),观察各组flt3和N-ras基因mRNA半定量表达水平。结果:(1)原方组、扶正组、祛邪组flt3和N-ras表达水平显著降低,与空白组比较均有非常显著性差异(P0.05);flt3和N-ras表达水平以空白组表达最强,原方组表达最弱,扶正组与祛邪组表达介于两者之间。(2)FAB亚型flt3和N-ras基因表达水平比较无显著差异(P>0.05)。(3)flt3和N-ras基因表达阳性患者的外周血白细胞数高(Pflt3和N-ras基因mRNA在急性白血病干细胞的表达水平,发现下调flt3和N-ras基因表达为其可能作用机制,为中医药调控干预白血病干细胞的靶向治疗提供了可靠依据。

关键词：中药急性白血病干细胞 flt3基因 N-ras基因逆转录—聚合酶链式反应

NPM1和flt3基因突变的正常核型急性髓系白血病病人临床特征及预后分析

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齐鲁医学杂志 2015年第3期30卷 266-269页

作者：张园园李田兰颜学申毛春霞刘珊珊孟繁军青岛大学医学院附属医院血液内科山东青岛266003

目的了解正常核型急性髓系白血病（AML）病人核仁磷酸蛋白1（NPM1）、FMS样酪氨酸激酶3（flt3）基因突变的发生频率，并探讨基因突变伴随的临床特征及对近期预后的影响。方法收集94例初治的正常核型AML病人（M3除外），行NPM1、flt3基... 详细信息

目的了解正常核型急性髓系白血病（AML）病人核仁磷酸蛋白1（NPM1）、FMS样酪氨酸激酶3（flt3）基因突变的发生频率，并探讨基因突变伴随的临床特征及对近期预后的影响。方法收集94例初治的正常核型AML病人（M3除外），行NPM1、flt3基因突变检测。结果94例正常核型AML病人，NPMl基因突变阳性率为40．43％}flt3内部串联重复突变（flt3-ITD）阳性率为28．72％；NPM1并flt3-ITD基因突变阳性率为14．89％；flt3点突变（flt3-TKD）阳性率为7．45％。与无突变组相比，NPM1＋／flt3组发病年龄、外周血白细胞和血小板计数、骨髓原始细胞比例均较高，差异有显著性（t=2．048～2．072，P〈0．05）。NPM1／flt3-ITD＋组外周血白细胞计数和骨髓原始细胞比例均较无突变组高（f=2．549、2．784，P〈0．05）。NPM1＋／flt3～组1疗程化疗诱导完全缓解率为87．50％，高于无突变组的63．89％（χ2=4．205，P〈0．05）；NPM1／flt3-ITD＋。组完全缓解率为53．85％，与无突变组比较差异无统计学意义（P〉0．05）。结论NPM1、flt3基因突变是正常核型AML病人中常见的分子学异常，此两种基因突变检测对AML病人的个体化治疗及预后评估有重要意义。

关键词：白血病髓样核型分析 NPM1基因 flt3基因突变

DIG掺入PCR半定量检测AML中flt3基因的表达

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白血病 2000年第2期9卷 101-104页

作者：李东顾庆礼姚利朱琬莹曾皓明南京市江北人民医院江苏南京210048 苏州医学院附属第一医院江苏省血液研究所江苏苏州215006

目的 :观察 flt3基因在 AML(急性髓细胞性白血病 )病人骨髓中的表达水平及正常对照骨髓、外周血表达水平的变化及其与病情、疗效的关系。方法 :应用血细胞 Percoll不连续密度梯度分离法分离出骨髓中恶性细胞 ,采用 DIG掺入半定量 RT- P... 详细信息

目的 :观察 flt3基因在 AML(急性髓细胞性白血病 )病人骨髓中的表达水平及正常对照骨髓、外周血表达水平的变化及其与病情、疗效的关系。方法 :应用血细胞 Percoll不连续密度梯度分离法分离出骨髓中恶性细胞 ,采用 DIG掺入半定量 RT- PCR,检测 flt3基因在 2 2例 AML初治病人、5例 AML CR病人的骨髓、10例正常人和非恶性血液病病人 13例外周血、17例骨髓以及 5种白血病细胞株中的表达水平。结果 :5种白血病细胞株中测得 flt3表达值分别为 NB40 .97,HL- 6 0 1.1,KG- 10 .96 ,K5 6 2及 U937均为 0 ;正常人骨髓为 0 .18～ 0 .45 ,平均 0 .2 2 ;正常人外周血未见表达 ;AML CR骨髓表达为 0 .2～ 0 .6 5 ,平均 0 .2 8。初治 AML 骨髓中 flt3基因 m RNA表达率为 10 0 % ;其表达水平为 0 .75～ 1.2 4,平均为 0 .96 ,为正常骨髓的 4倍。结论 :在 AML中 flt3基因为高水平表达 ,主要来源于白血病细胞 ,其检测水平可作为诊断疾病、判断预后的一项灵敏指标。

关键词： flt3基因白血病基因表达 PCR

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急性髓系白血病flt3基因突变的研究进展

四川医学 2010年第1期31卷 120-123页

作者：周箭成都市第三人民医院血液科四川成都610031

近年来对急性髓细胞性白血病(AML)中flt3突变及flt3抑制剂的研究十分广泛和深入.研究表明,野生型flt3基因在AML中普遍高表达70%～100%,flt3突变存在于部分AML中(成人约20%～30%),flt3基因突变已经被公认是AML中发生率最高的一种基因改变... 详细信息

近年来对急性髓细胞性白血病(AML)中flt3突变及flt3抑制剂的研究十分广泛和深入.研究表明,野生型flt3基因在AML中普遍高表达70%～100%,flt3突变存在于部分AML中(成人约20%～30%),flt3基因突变已经被公认是AML中发生率最高的一种基因改变.目前认为flt3突变在白血病的发生、预后判断、微小残留病变检测等方面具有重要意义.近来flt3抑制剂治疗AML的研究很多,部分已显示出可喜的疗效,但其真正运用于临床仍需加以时日.

关键词：急性髓系白血病 flt3基因进展

成人急性白血病患者flt3基因及flt3／ITD突变

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国际输血及血液学杂志 2010年第2期33卷 113-115页

作者：张丽晶贾瑞萍赵雪芸内蒙古包头市中心医院包头014040

目的研究flt3基因及flt3基因内部串联重复（internal tandem duplication，ITD）突变（flt3／JTD突变）与蒙古族成人急性白血病的关系，探索其在急性白血病的诊断及基因分型中的意义。方法采用聚合酶链反应（PCR）技术检测56例蒙古族... 详细信息

目的研究flt3基因及flt3基因内部串联重复（internal tandem duplication，ITD）突变（flt3／JTD突变）与蒙古族成人急性白血病的关系，探索其在急性白血病的诊断及基因分型中的意义。方法采用聚合酶链反应（PCR）技术检测56例蒙古族成人初发急性白血病、10例蒙古族成人非白血病患者flt3基因表达及flt3／ITD突变情况。结果41例初诊急性髓细胞白血病（AML）患者中flt3基因表达为70．7％（29／41）；flt3／ITD突变阳性率为19．5％（8／41）。15例初诊急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中flt3基因表达为60．0％（9／15），15例ALL患者均未检测到flt3／ITD基因突变。10例对照均无flt3基因表达。结论flt3基因在蒙古族成人急性白血病患者中有较高表达，flt3基因的检出可能有助于急性白血病的诊断。ALL患者一般无flt3／ITD突变，推测flt3／ITD突变检测有助于急性白血病基因分型。

关键词：白血病蒙古族 flt3基因 flt3/ITD

43例白血病患者flt3基因和NPM1基因突变的临床研究

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河南医学研究 2017年第2期26卷 220-221页

作者：杨晓哲濮阳市人民医院血液内科河南濮阳457000

目的研究43例白血病(AML)患者flt3基因和NPM1基因突变的临床特点。方法选取2013年1月至2015年1月濮阳市人民医院血液科收治的43例成人AML患者为研究对象,初诊时收集其骨髓单个核细胞,采用基因组DNA-PCR方法分别扩增其flt3和NPM1基因,并... 详细信息

目的研究43例白血病(AML)患者flt3基因和NPM1基因突变的临床特点。方法选取2013年1月至2015年1月濮阳市人民医院血液科收治的43例成人AML患者为研究对象,初诊时收集其骨髓单个核细胞,采用基因组DNA-PCR方法分别扩增其flt3和NPM1基因,并用毛细管电泳方法分析NPM1基因第12外显子突变,琼脂糖凝胶电泳分析flt3基因突变,观察患者基因突变特征并随访1 a了解其预后。结果 43例患者初诊AML患者中共检出flt3+AML 30例(69.77%),其中正常核型AML 22例(81.48%)显著高于异常核型AML 8例(50.00%)(Pflt3+AML患者完全缓解率与无复发率显著高于flt3-AML患者(Pflt3和NPM1基因突变发生率较高,是较为常见的子学异常,且NPM1和flt3基因突变与临床特点及预后密切相关。

关键词： AML flt3基因 NPM1基因突变

荧光定量PCR测定flt3和C-Kit基因在急性髓系白血病中的临床意义

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荧光定量PCR测定Flt3和C-Kit基因在急性髓系白血病中的临床意义

美国FDA批准Xospata(gilteritinib)治疗flt3基因变异型急性髓细胞白血病

第10届全国实验血液学会议

作者：王云贵刘旭辉金洁浙江大学医学院附属第一医院血液病研究所浙江大学医学院附属第一医院血液病研究所浙江大学医学院附属第一医院血液病研究所

＜正＞目的研究急性髓系白血病（AML）患者flt3基因表达情况及临床意义。方法采用Re- al-time PCR检测105例老年人AML患者flt3基因表达情况。1．采用实时定量PCR方法检测AML 患者flt3基因mRNA水平的表达。2．抽提DNA采用基因组PCR方法检... 详细信息

＜正＞目的研究急性髓系白血病（AML）患者flt3基因表达情况及临床意义。方法采用Re- al-time PCR检测105例老年人AML患者flt3基因表达情况。1．采用实时定量PCR方法检测AML 患者flt3基因mRNA水平的表达。2．抽提DNA采用基因组PCR方法检测flt3的突变体flt3／ ITD。3．逆转录酶-多聚酶链式反应（RT-PCR）检测flt3的突变体flt3／ITD。结果 1．80例初发AML患者的flt3/β-actin比值的中位数为0．1009（0～43．1054）。其中M0为0．1880（0．0440～10． 1149）,M1为0．1193（0．0514～43．1054）,M2为0．0982（0-18．4587）,M3为0．0469（0．0049～21．3670）,

关键词：白血病 flt3基因 C-Kit基因血液学检验

来源： cnki会议评论

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广东药科大学学报 2018年第6期34卷 713-713页

作者：夏训明(编译) 不详

美国FDA于2018年11月28日批准安斯泰来制药公司(Astellas Pharma)的Xospata(gilteritinib,CAS登记号:1254053-43-4)片剂用于成人治疗复发性或顽固性(难治性)flt3基因突变型急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)。Xospata是FDA针对这一适应证批准的首个药物。FDA同时还批准Invivoscribe技术公司(Invivoscribe Technologies,Inc.)的LeukoStrat CDx flt3基因变异检测试剂扩大适用范围,即用于检测急性髓细胞白血病患者是否发生flt3基因突变。以上二者需同时使用,即急性髓细胞白血病患者需先通过检测确定有flt3基因突变才可接受Xospata治疗。

关键词：急性髓细胞白血病 flt3基因 FDA批准美国FDA 治疗变异型基因突变型白血病患者