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flnc通过Rac1诱导结肠癌细胞EMT形成并促进结肠癌侵袭转移的机制研究及生物信息学分析

FLNC通过Rac1诱导结肠癌细胞EMT形成并促进结肠癌侵袭转移的机制...

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作者：严成大连医科大学

学位级别：硕士

第一部分结肠癌中flnc表达及功能的生物信息学研究目的:结肠癌的发病率不断上升,针对新靶点进行分子分型,是结肠癌精准治疗的重中之中。flnc在胃癌、神经胶质瘤、肝癌和前列腺癌中异常表达,与肿瘤的侵袭转移密切相关,在结肠癌中发现FLN... 详细信息

第一部分结肠癌中flnc表达及功能的生物信息学研究目的:结肠癌的发病率不断上升,针对新靶点进行分子分型,是结肠癌精准治疗的重中之中。flnc在胃癌、神经胶质瘤、肝癌和前列腺癌中异常表达,与肿瘤的侵袭转移密切相关,在结肠癌中发现flnc高表达与高甲基化,但具体的作用机制尚未有相关研究。本部分利用生物信息学的手段及临床病理资料进行分析,对flnc在结肠癌中的表达及功能做初步分析。材料与方法:收集江苏省苏北人民医院2015年6月至2016年10月90位结肠癌手术病人的癌组织及癌旁标本与匹配的临床随访资料,进行免疫组化检测结肠癌组织和癌旁组织中flnc的表达,探究flnc表达与临床病理特征之间关系,Cox风险比例分析探究flnc表达对结肠癌预后的影响。利用WGCNA(Weighted Correlation Network Analysis,加权基因共表达网络分析)与GSEA(Gene Set Enrichment Analysis,基因富集分析)算法,对TCGA(The Cancer Genome Atlas,癌症基因组图谱)与CPTAC(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium,临床蛋白质组肿瘤分析协作组)中蛋白质组学数据进行基因功能富集分析从而探究flnc在结肠癌中的功能。使用TCGA数据库与MEXPRESS数据库中甲基化组学及RNA组学数据筛选结肠癌中对flnc表达相关的甲基化调节因子。结果:1.免疫组化结果显示结肠癌组织flnc的表达较癌旁组织更高(Pflnc表达随肿瘤分化程度增高而降低(Pflnc表达高于I期/II期病人(Pflnc表达随结肠癌N分期增高而增高(Pflnc是预测患者总生存情况的独立风险因素,高表达组死亡风险更高(HR=2.244(1.105—4.556),P多因素flnc表达在KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,基因和基因组的京都百科全书)中为黏着斑,ECM(Extracellular Matrix,细胞外基质)-受体作用等通路显著富集,GO(Gene Ontology)功能注释分析中细胞-基质粘附等生物学过程相关;flnc定位在粘着斑,细胞-基质连接等结构中;flnc与肌动蛋白结合、肌动蛋白丝结合等分子功能相关。3.基于TCGA-COAD和CPTAC-colon蛋白组学数据集的GSEA结果显示flnc表达与EMT(Epithelial-Mesenchymal Transition,上皮间充质转化)相关(Pflnc表达与EMT标志物表达正相关(R=0.5,Pflnc表达的甲基化调节靶点,显示甲基化位点cg00734629甲基化程度与flnc m RNA显著负相关(R=-0.39,Pflnc表达受到甲基化调节因子ZBTB4的正向调节:flnc m RNA表达与ZBTB4显著正相关(R=0.473,Pflnc的表达高于癌旁组织;flnc的表达随分化程度增高而降低,随肿瘤分期的增高而增加,随肿瘤的N分期增高而增加。***是预测COAD患者总生存时间的独立风险因素,flnc表达水平越高,患者预后越差。3.功能富集分析显示flnc表达在黏着斑与细胞-基质连接中,与EMT标志物正相关。4.结肠癌中ZBTB4可能通过下调cg00734629的甲基化程度来促进flnc的表达。第二部分flnc通过Rac1诱导结肠癌细胞EMT形成并促进结肠癌侵袭转移的机制研究目的:本研究第一部分进行功能富集分析显示flnc的表达与侵袭迁移及EMT相关,甲基化分析显示ZBTB4可能通过下调cg00734629的甲基化程度来调节flnc的表达。前期研究发现flnc可以通过调节Rho-GTPase活性促进淋巴侵袭迁移,而Rho-GTPase是肿瘤EMT中TGFβ通路重要分子。在本部分中我们将进行体内及体外实验对第一部分内容进行验证,对flnc通过Rac1诱导结肠癌细胞EMT形成并促进结肠癌侵袭转移的机制进行研究。方法:使用si RNA瞬时转染在HCT116与

关键词：结肠癌 flnc ZBTB4 侵袭迁移 EMT Rac1

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flnc通过促进小胶质细胞介导的神经炎症加重脑缺血再灌注后脑水肿

FLNC通过促进小胶质细胞介导的神经炎症加重脑缺血再灌注后脑水肿

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作者：李建壮华中科技大学

学位级别：硕士

目的:近期发布的2020年中国脑卒中的患病率、发病率和死亡率最新结果,推测2020年中国40岁以上人群中发生340万例脑卒中事件,1780万脑卒中病人和230万例卒中死亡,缺血性卒中占所有卒中事件的86.8%。静脉溶栓和血管内治疗再通率达70-80%,... 详细信息

目的:近期发布的2020年中国脑卒中的患病率、发病率和死亡率最新结果,推测2020年中国40岁以上人群中发生340万例脑卒中事件,1780万脑卒中病人和230万例卒中死亡,缺血性卒中占所有卒中事件的86.8%。静脉溶栓和血管内治疗再通率达70-80%,然而仅46%患者有效。再灌注后脑水肿是导致预后不良的独立危险因素,血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)破坏是导致脑水肿的主要原因之一。小胶质细胞介导的免疫炎症是导致BBB破坏不可忽视的重要科学问题。本研究通过生信分析,筛选、验证脑梗死再灌注后flnc特异性表达增高。本研究旨在揭示flnc在脑梗死再灌注后的变化规律,揭示flnc与脑梗死再灌注后脑水肿的关系,发现导致flnc变化的上游信号分子,阐明flnc调控小胶质细胞表型转化破坏血脑屏障的分子机制。方法:体内实验以C57BL/6小鼠作为实验对象,建立短暂性大脑中动脉栓塞(Transient middle cerebral artery occlusion,t MCAO)模型,通过实时荧光定量聚合酶链反应(Quantitative real time polymerase chain reaction,q RT-PCR)、免疫蛋白印迹(Western Blot,WB)、免疫荧光染色探索flnc在t MCAO模型梗死侧缺血半暗带脑组织中的表达变化;将flnc RNAi慢病毒进行小鼠侧脑室注射,通过TTC染色、脑水含量检测与神经功能评分,探索调控flnc对t MCAO小鼠梗死体积、BBB功能以及神经功能的影响;通过q RT-PCR与ELISA检测促炎细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6与抗炎细胞因子Arg1、IL-10,探索调控flnc对t MCAO小鼠梗死侧缺血半暗带脑组织炎症因子的产生与释放的影响;通过免疫蛋白印迹,探索调控flnc对t MCAO小鼠梗死侧缺血半暗带脑组织细胞间连接蛋白闭锁小带蛋白1(Zonula occludens-1,ZO-1)、Occludin和Claudin-5的表达影响。体外实验对BV2细胞系进行糖氧剥夺/再复氧(Oxygen-glucose deprivation/Reoxygenation,OGD/R)处理,建立体外缺血再灌注模型,通过免疫蛋白印迹、免疫荧光染色及q RT-PCR方法检测OGD/R后flnc表达变化;通过q RT-PCR和ELISA检测OGD/R条件下、OGD/R+调控flnc条件下小胶质细胞炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-6与抗炎细胞因子Arg-1、IL-10的产生与释放;通过油红O染色、Bodipy流式、q RT-PCR与ELISA检测OGD/R条件下、OGD/R+调控flnc条件下小胶质细胞脂滴聚集与由脂滴聚集介导的炎症因子TNF-α、IL1-β、IL6产生与释放。结果:1.通过生物信息学方法分析GEO数据库中的4个小鼠t MCAO数据集,发现flnc在脑缺血前后存在差异表达。*** Vivo:t MCAO小鼠模型中,缺血半暗带脑组织flnc水平在再灌注后1天升高,3天明显升高,5天达高峰。*** Vitro:BV2细胞OGD/R条件下,flnc水平在OGD 6h/R 8h明显的升高。*** Vitro:t MCAO小鼠模型中,脑立体定位注射下调flnc,发现脑梗死体积、神经功能评分、BBB破坏均减少。*** Vivo:t MCAO小鼠模型中,下调flnc表达,紧密连接蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-5的表达明显恢复。*** Vitro:t MCAO小鼠模型中,脑立体定位注射下调flnc,缺血半暗带脑组织促炎细胞因子TNF-α、IL1-β和IL-6表达明显下降,抗炎细胞因子IL-10和Arg-1表达明显增加。*** Vitro:BV2细胞OGD/R模型中,通过si RNA转染下调flnc表达,小胶质细胞促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6表达明显下降,抗炎细胞因子IL-10和Arg-1表达明显增加。*** Vitro:BV2细胞OGD/R模型中,小胶质细胞出现明显的脂滴聚集与促炎细胞因子释放。*** Vitro:BV2细胞OGD/R模型中,下调flnc的表达,小胶质细胞脂滴聚集减少,并减少由于脂滴聚集介导的促炎细胞因子释放。*** Vivo:BV2细胞OGD/R模型中,HIF-1α促进flnc导致的小胶质细胞脂滴积聚和炎症因子释放。结论:***促进OGD/R后小胶质的表型转化和炎症细胞因子的分泌;***通过促进小胶质细胞脂滴聚集,介导促炎细胞因子的产生与释放;3.在t MCAO模型中下调flnc,减少神经炎症反应,改善BBB的破坏和脑水肿。

关键词：急性缺血性脑卒中 flnc BBB破坏炎症脂滴聚集

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肝细胞癌转移特性的定量蛋白质组学研究

肝细胞癌转移特性的定量蛋白质组学研究

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作者：齐英姿中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是威胁我国人民健康的重大疾病。在世界范围内,肝细胞癌居于男性患者癌症发病率的第五位和死亡率的第二位,发展快,恶性程度高,预后差,素有癌症之王的称号。世界范围内,每年新增的肝细胞癌患者约... 详细信息

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是威胁我国人民健康的重大疾病。在世界范围内,肝细胞癌居于男性患者癌症发病率的第五位和死亡率的第二位,发展快,恶性程度高,预后差,素有癌症之王的称号。世界范围内,每年新增的肝细胞癌患者约为700,000例,主要集中在中国、东南亚地区以及撒哈拉以南的非洲国家,呈现显著的地域分布的特征。在肝癌的致病因素中,乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)是最重要的诱发因素。病因统计显示54%的肝癌患者与HBV的感染相关,而我国又是HBV感染高发区。由HBV感染所诱发引起的肝细胞癌的发病率占到男性癌症发病率的7.5%和死亡率的5%。因此肝细胞癌的诊断与治疗是中国亟待解决的重大安全卫生问题。当前,肝癌的临床治疗包括根治性切除、移植、组织消融治疗等一系列治疗方法。虽然这些治疗方法为肝细胞癌的治疗带来了一些希望,但肝细胞癌其本身的异质性、复杂性仍旧给研究、治疗肝细胞癌也带来了巨大的困难。当前面临两个亟待解决的问题是早期正确、特异、高效诊断的困难和经肝癌的根治性切除后患者的高复发率的问题。早期的肝细胞癌患者具有更好治疗效果,能够显著提高肝癌患者的生存率并降低肝细胞癌复发和转移的概率,故早诊是应对肝细胞癌的重要途径之一。而目前常用的肝细胞癌的早期诊断的诊断标志物例如甲胎蛋白(Alpha Fetoprotein,AFP)仍有部分假阳性或假阴性的问题,故肝细胞癌的早期诊断和精准分期急需寻找新的、基于信号通路的特异性好、灵敏度高的生物标志物或其组合。现代医学一般认为,癌症的发生是由于机体内的基本细胞调控机制出现缺陷而导致的疾病。这种调节机制的丧失会导致细胞分裂和增殖的失控、细胞赘生以及转移等癌症疾病表型的发生。蛋白质质量控制系统与肿瘤的这些行为的深层机制密切相关。在细胞内,泛素蛋白酶体途径通过对某些蛋白的降解的调控,在多种细胞进程中均起到至关重要的作用。癌症的发生发展是一个长时间、多进程的递进过程。而泛素蛋白酶体系统是一个多因子、多步骤的蛋白质降解调控体系,对这个体系中的不同因子的调控,是改变肿瘤发展进程的重要的措施。对肝细胞癌中泛素蛋白酶体途径的变化的研究也是肝细胞癌病理及治疗方法研究的热点之一。本研究利用了实验室成熟的高覆盖度、高灵敏度、高精度的定量蛋白质组学研究技术,对不同转移能力的肝细胞癌患者的组织样本以及不同转移潜能的肝癌细胞系样本进行研究,探索肝细胞癌侵袭与转移的机理,发现存在显著差异或失调的信号通路,以及在侵袭与转移过程中肝癌细胞中蛋白质质量控制系统的变化或失调,从而发现肝细胞癌在侵袭与转移过程中的细胞内各种进程发生的变化,为探索肝细胞癌发生发展的分子机制提供帮助。我们首先选取了根据肝癌tnm分型表征进行分期的不同病程阶段三组明确的肝癌标本,应用itraq技术进行了系统的高覆盖定量蛋白质组学组研究。我们共鉴定4620个蛋白质,总定量蛋白数为3781。t1期癌组织与t1期癌旁组织相比,共筛选到差异表达蛋白330个,其中表达上调,而表达下调的蛋白有198个。t2期癌组织与t1期癌旁组织相比,共有356个差异表达蛋白,其中172个蛋白上调表达,193个蛋白下调表达。而t3期癌组织与t1期癌旁组织相比,共筛选到差异表达蛋白387个,其中185个蛋白表达上调,202个差异蛋白表达下调。这些差异蛋白分布在外源物质代谢、维生素代谢、细胞凋亡、肝脏脂肪性变、上皮细胞癌、肿瘤细胞增殖、氧化应激、细胞扩散与细胞粘附和肿瘤细胞转移等相关通路,提示这些变化可能与肝癌的发展高度相关。进一步研究发现,相比于癌旁组织,flnc蛋白的表达量在癌组织中显著上调,且随着肝细胞癌疾病病程的发展其表达量逐渐升高。这一结果还被westernblot和tcga数据库中50例肝癌的癌与癌旁样本数据证实,提示该蛋白可作为肝细胞癌病程发展过程中的一个新的潜在生物标志物。在上述实验基础上,我们选取了具有不同转移潜能的肝癌细胞系hep3b、mhcc-97l、mhcc-97h和hcc-lm6细胞系,利用实验室新近发展的基于人工杂种ubd的高效泛素化蛋白纯化技术,结合翻译后修饰鉴定的方法探索了肿瘤细胞内蛋白质质量控制系统尤其是泛素蛋白酶体途径的变化与失调情况。共鉴定潜在的泛素化蛋白2569个,以hep3b细胞系作为对照细胞系,97l、97h和lm6细胞与其进行比较,97l/hep3b组得到差异蛋白200个,其中上调蛋白109个,下调蛋白91个;97h/hep3b组得到差异蛋白215个,其中上调蛋白109个,下调蛋白106个;lm6/hep3b组得到差异蛋白97个,其中上调蛋白42个,下调蛋白55个。这些差异蛋白主要集中在细胞的侵袭转移相关的整合素信号通路、肌动蛋白细胞骨架信号通路、上皮细胞紧密连接重塑、cdc42相关

关键词：肝细胞癌(HCC) 蛋白质组学 ThUBDs 泛素化 flnc

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