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fk866在对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤中的保护作用及机制研究

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重庆医科大学学报 2018年第11期43卷 1433-1436页

作者：蒋师放陈倩竹马磊范克瑞胡凯陈益许娟娟姜蓉李龙江重庆医科大学基础医学院病理生理学教研室重庆医科大学干细胞与组织工程研究室重庆400016 重庆医科大学附属第一医院骨科重庆400016 重庆医科大学基础医学院组织胚胎学教研室重庆医科大学干细胞与组织工程研究室重庆400016

目的:探讨fk866在对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)诱导小鼠急性肝损伤(acute liver injury,ALI)中的保护作用及机制。方法:24只6周龄的雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组、fk866组、APAP组、fk866加APAP组。通过比色法检测血清中丙氨酸... 详细信息

目的:探讨fk866在对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)诱导小鼠急性肝损伤(acute liver injury,ALI)中的保护作用及机制。方法:24只6周龄的雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组、fk866组、APAP组、fk866加APAP组。通过比色法检测血清中丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酸(aspartate aminotransferase,AST)活性;HE染色观察肝组织病理学变化;酶联免疫法检测血清中白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)含量;Western blot检测尼克酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyl-tiansferase,NAMPT)的蛋白表达水平。结果:fk866加APAP组中,ALT和AST分别为(13.969±0.290)、(7.150±0.669)IU/L,较APAP组明显降低(ALT:F=364.709,P=0.000;AST:F=130.398,P=0.000),可见肝脏组织小叶结构较清晰,细胞变性轻微,无明显淤血;炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α检测值分别为(176.333±0.775)、(79.765±1.000)、(147.083±1.000)pg/mL,较APAP组含量明显减少(IL-6:F=207.106,P=0.000;IL-1β:F=165.027,P=0.000;TNF-α:F=118.636,P=0.000);NAMPT蛋白表达水平较APAP组下调。结论:fk866在APAP诱导的ALI中对肝脏具有保护作用,其机制可能与抗炎效应相关。

关键词： fk866 对乙酰氨基酚急性肝损伤

fk866对小鼠肠缺血再灌注致急性肾损伤的保护作用

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中华实验外科杂志 2016年第6期33卷 1565-1568页

作者：李新明胡胜袁又能董明明湖北省鄂东医疗集团黄石市中心医院(湖北理工学院附属医院)胃肠外科黄石435000 湖北省鄂东医疗集团黄石市中心医院(湖北理工学院附属医院)神经外科黄石435000 湖北省鄂东医疗集团黄石市中心医院(湖北理工学院附属医院)肾脏疾病发生与干预湖北省重点实验室黄石435000

目的探讨内脏脂肪素（visfatin）抑制剂fk866对小鼠肠缺血再灌注（I／R）致急性肾损伤的作用及机制。方法将24只成年雄性C57BL／6J小鼠随机分为3组（n=8）：假手术组、I／R组和fk866±I／R组。fk866±I／R组小鼠于缺血前30min腹腔给予1... 详细信息

目的探讨内脏脂肪素（visfatin）抑制剂fk866对小鼠肠缺血再灌注（I／R）致急性肾损伤的作用及机制。方法将24只成年雄性C57BL／6J小鼠随机分为3组（n=8）：假手术组、I／R组和fk866±I／R组。fk866±I／R组小鼠于缺血前30min腹腔给予10mg／kgfk866。以血管夹夹闭肠系膜上动脉90min、再灌注4h制备肠I／R损伤模型。观察小肠黏膜及肾组织病理学变化，应用血生化测定血清尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）水平，酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定血清visfatin、肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-6含量，实时定量聚合酶链反应（Real—timePCR）法检测肾脏组织TNF-α和IL-6mRNA表达水平，Westernblot检测肾脏组织visfatin、裂解的半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶（cleavedCaspase）-3、核因子（NF）-KB蛋白、NF—KB抑制因子（IKB）仅蛋白表达水平，原位缺口末端标记法（TUNEL）检测细胞凋亡。结果I／R组肾脏和血清visfatin蛋白水平均高于假手术组（0．79±0．23比0．41±0．12；120．79±37．45比82．61±18．17，P〈0．01）。与假手术组比较，I／R组小肠和肾组织病理学评分显著升高[（4．35±0．74）分比（0．12±0．35）分；（154．61±42．74）分比（13．46±2．53）分，P〈0．01]，血清BUN和CT水平显著升高[（20．62±5．14）mmol／L比（8．67±2．75）mmol／L；（40．25±8．91）μmol／L比（24．62±5．14）μmol／L，P〈0．01]，血清TNF—α、IL-6含量[（214．94±42．72）pg／L比（32．62±8．51）pg／L；（3．45±0．91）ng／L比（0．21±0．12）ng／L]及肾组织TNF—α、IL-6mRNA表达水平（12．75±4．87比1．00±0．16；51．28±7．68比1．00±0．21）明显上调（P〈0．01），胞质IKBa蛋白表达明显下调（0．79±0．13比0．23±0．03，P〈0．01），NF—κB蛋白表达显著上调（0．12±0．03比1．22±0．23，P〈0．01），凋亡指数和cleavedCaspase-3蛋白表达水平显著增加（13．26±3．74比3．35±1．13；0．69±0．12比0．25±0．01，P〈0．01）。经fk866预处理后，上述指标均明显改善（P〈0．01）。结论visfatin抑制剂fk866通过抑制炎性反应和细胞凋亡，从而减轻肠I／R所致肾损伤。

关键词：内脏脂肪素 fk866 急性肾损伤肠缺血再灌注损伤炎症

fk866调控NAMPT/NAD+/SIRT1信号通路对肝癌MHCC97-H细胞EMT的影响及机制研究

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FK866调控NAMPT/NAD+/SIRT1信号通路对肝癌MHCC97-H细胞EMT的影响...

作者：张斌济南大学

学位级别：硕士

目的:侵袭、转移是肝癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)最主要的特征,而上皮-间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)在HCC的侵袭、转移过程扮演重要角色。因此,寻找抑制EMT的靶向药物成为目前研究的热点。目前研究发现小分... 详细信息

目的:侵袭、转移是肝癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)最主要的特征,而上皮-间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)在HCC的侵袭、转移过程扮演重要角色。因此,寻找抑制EMT的靶向药物成为目前研究的热点。目前研究发现小分子药物烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyl transferase,NAMPT)抑制剂——fk866可抑制肝癌细胞的活性,但其在肝癌中是否能抑制EMT过程,从而抑制肝癌细胞的侵袭和转移及可能的机制目前尚不清楚。本研究通过小分子靶向药物fk866处理肝癌MHCC97-H细胞,观察细胞功能的变化,探讨fk866对人肝癌MHCC97-H细胞活性、EMT过程的影响及可能作用的机制。方法:将人肝癌MHCC97-H细胞在体外用不同浓度fk866处理后,分为对照组和实验组。通过CCK8实验,观察fk866处理细胞24h、48h、72h后细胞活性的变化情况;检测fk866处理MHCC97-H细胞后NAD、ATP含量变化;通过划痕愈合实验、Transwell小室实验分别观察MHCC97-H细胞经fk866处理后细胞迁移、侵袭能力的变化情况;然后通过Western blot实验检测fk866处理MHCC97-H细胞后细胞SIRT1及EMT标志蛋白Vimentin、E-Cadherin的表达情况。结果:CCK8细胞活性实验检测结果显示fk866呈浓度依赖性抑制肝癌MHCC97-H细胞活性(Pfk866呈浓度依赖性降低MHCC97-H细胞的NAD、ATP含量(Pfk866呈浓度依赖性地抑制肝癌MHCC97-H细胞的迁移和侵袭能力(Pfk866能显著降低SIRT1、Vimentin的表达,上调E-Cadherin的表达(P866可以抑制肝癌MHCC97-H细胞的活性,降低细胞内NAD、ATP的含量。***866能够抑制肝癌MHCC97-H细胞迁移、侵袭能力。***866通过抑制NAMPT/NAD/SIRT1通路,上调E-Cadherin,下调Vimentin,逆转肝癌细胞EMT进程进而抑制肝癌细胞侵袭和转移。

关键词：肝癌 fk866 上皮-间质转化侵袭转移

NAMPT Inhibitor fk866 Attenuates Neuroinflammation Following Traumatic Brain Injury in Rats Through P38/ERK MAPKs/NF-kB Pathway

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NAMPT Inhibitor FK866 Attenuates Neuroinflammation Following...

Nampt抑制剂fk866抗星形细胞胶质瘤作用及机制研究

2019年浙江省医学会中毒学学术大会

作者： Zhongju Tan Yunmei Yang The first affiliated hospital of Zhejiang University

Neuroinflammation is an important contributor for poor outcomes in patients with traumatic brain injury(TBI).It has been reported that Nicotinamide phosphoribosyltransferase(NAMPT) is involved in neuroinflammation following inischemic brain injury,however,the role of NAMPT in TBI is not *** a controlled cortical impact model in rats,the present study was designed to investigate the effect of NAMPT inhibitor fk866 upon neuroinflammation after *** were randomly distributed into three groups undergoing the sham surgery or TBI procedure,and fk866(5 mg/kg) was infused intraperitoneally at 1 h and 6 h after *** rats were sacrificed at 24 hafter *** data indicated that fk866 significantly reduced the blood brain barrier(BBB) disruption,brain edema and improved the neurological function after *** addition,fk866 decreased the transcriptional levels of pro-inflammatory cytokinesand alleviated brain cell ***,fk866 inhibited p38 MAPK and ERK activation and nuclear translocation of *** together,these observations suggest that fk866 attenuated TBI-induced neuroinflammation,at least in part,through p38/ERK MAPKs/NF-kB signaling pathway.

关键词： traumatic brain injury neuroinflammation NAMPT fk866

来源： cnki会议评论

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Nampt抑制剂FK866抗星形细胞胶质瘤作用及机制研究

作者：张丽媛浙江大学

学位级别：硕士

尼克酰胺磷酸核糖转移酶(Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Nampt),是哺乳动物体内尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)生物合成的限速酶,通过合成NAD广泛参与调节细胞内重要生理病理过程。近年来... 详细信息

尼克酰胺磷酸核糖转移酶(Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Nampt),是哺乳动物体内尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)生物合成的限速酶,通过合成NAD广泛参与调节细胞内重要生理病理过程。近年来研究发现,Nampt与肿瘤的关系密切,Nampt已经成为一些肿瘤药物治疗的新靶点,体内外研究表明其特异性抑制剂fk866(AP0866)具有明显抗肿瘤活性,可诱导肿瘤细胞凋亡及自吞噬,并已作为抗部分实体瘤的新药进入临床Ⅱ期试验。星形细胞胶质瘤是最常见的脑肿瘤,恶性度高,对传统抗肿瘤药物均不敏感。研究发现正常星形胶质细胞不表达Nampt,但在星形细胞胶质瘤细胞出现大量诱导表达,且其表达与肿瘤的恶性程度正相关。为研究Nampt是否可以作为抗星形细胞胶质瘤的新靶点,fk866是否有抗星形细胞胶质瘤的作用,我们采用大鼠星形细胞胶质瘤C6细胞株,观察fk866对细胞活性、细胞凋亡及自吞噬、细胞周期和细胞增殖的影响;并初步研究fk866抗肿瘤活性与MARK通路和p53之间的关系。结果发现：(1)MTT试验发现fk866时间和浓度依赖性地抑制C6细胞活性,其抑制作用能够被Nampt的直接代谢产物NMN(0.01-1 mM)逆转。fk866对C6细胞活性的抑制作用需48-72 h,作用72 h后的最大抑制率达86.3％,IC50约为10 nM(-8.07logM),远远低于临床胶质瘤治疗药物顺铂(-5.83 logM)和替莫唑胺(-2.82 logM);fk866还能够浓度依赖性的抑制三种人星形细胞胶质瘤细胞株SHG44、U251和BT325的活性,IC50与C6细胞的IC50接近,Western blot发现这些细胞均有Nampt的表达;而原代培养大鼠星形胶质细胞也有Nampt的表达,其细胞活性同样能够被fk866抑制,但免疫荧光染色发现在小鼠脑内正常星形胶质细胞并无Nampt表达。(2)流式细胞检测发现fk866 100 nM可引起部分细胞凋亡,而10和100 nM均可引起细胞内出现LC3阳性颗粒,显示细胞发生自吞噬,但自吞噬抑制剂3MA和LY294002对fk866引起的细胞活性下降无明显抑制作用,说明细胞活性的显著下降与自吞噬无明显关系。(3)MTT试验和细胞计数均发现fk866作用48 h后能够浓度依赖性的抑制C6细胞增殖,其IC50约为40 nM,1 mM NMN可抑制fk866的作用;流式细胞检测细胞周期发现,40 nM fk866作用48 h可使G2期细胞百分率由8.78％上升到21.25％(Pfk866诱导C6细胞发生G2／M阻滞,该作用同样能够被1 mM NMN逆转。(4) Western blot发现C6细胞在生长过程中,有明显ERK1/2激活,而fk86640 nM作用48 h能够显著抑制ERK1／2磷酸化,但对JNK和p38无明显影响;ERK1／2抑制剂U0126可浓度依赖性抑制C6细胞的活性,与fk866合用时的抑制效应与单独应用时的作用相近,提示两者对细胞活性的抑制作用是通过共同的通路。U0126 20μM对C6细胞的细胞周期无影响,而U0126 40μM可使G1期细胞增加,S期细胞减少,产生G1／S阻滞,提示fk866诱导的G2／M阻滞与ERK抑制无关。p53抑制剂PFT对fk866诱导的G2／M阻滞无影响。我们的研究显示,fk866通过抑制Nampt酶活性→减少NAD的合成→抑制ERK激活→抑制细胞增殖→抑制细胞活性;另外,可诱导部分细胞发生自吞噬,高浓度时可诱导细胞凋亡,同时可引起p53和ERK非依赖的细胞周期G2／M阻滞,其中fk866对肿瘤细胞细胞周期和细胞增殖的调控是我们首次发现。结果表明Nampt是星形细胞胶质瘤的一个药物治疗新靶点,其抑制剂fk866可能是一个高效的抗胶质瘤新型药物,然而fk866在星形细胞胶质瘤中的作用方式和机制可能有一定的特异性,需要进一步研究。

关键词： Nampt fk866 NAD 星形细胞胶质瘤 G2/M阻滞自吞噬 MAPK/ERK

NAMPT抑制剂fk866增加替莫唑胺在胶质瘤治疗中药物敏感性的研究

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NAMPT抑制剂FK866增加替莫唑胺在胶质瘤治疗中药物敏感性的研究

作者：王培银新乡医学院

学位级别：硕士

背景神经胶质瘤是一种原发脑瘤,具有高发病率和预后差等特点。替莫唑胺(TMZ)是目前术后治疗神经胶质瘤患者的一线化疗药物。然而,肿瘤细胞对TMZ的细胞毒性产生抵抗目前被认为是化疗失败的主要原因之一。临床研究表明,升高修复蛋白06-甲... 详细信息

背景神经胶质瘤是一种原发脑瘤,具有高发病率和预后差等特点。替莫唑胺(TMZ)是目前术后治疗神经胶质瘤患者的一线化疗药物。然而,肿瘤细胞对TMZ的细胞毒性产生抵抗目前被认为是化疗失败的主要原因之一。临床研究表明,升高修复蛋白06-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)表达和较低的MGMT启动子甲基化与TMZ耐药性密切有关。最近,据报道,fk866作为烟酰胺磷酸核糖转移酶NAMPT(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)补救合成途径的限速酶)一个强有力的酶活性抑制剂在几个癌症类型的肿瘤的发生、转移和化疗敏感性中扮演了一个重要的角色,但是在神经胶质瘤中关于NAMPT的研究尚少,fk866在神经胶质瘤治疗中对化疗敏感性的影响尚不清楚。目的探究NAMPT在神经胶质瘤中表达及其对患者预后的影响;NAMPT抑制剂fk866在神经胶质瘤细胞系的作用;fk866与神经胶质瘤化疗一线药物TMZ合用对化疗敏感性的影响。从而为临床治疗神经胶质瘤开拓新的视野。方法首先利用临床数据分析评估NAMPT在神经胶质瘤中的表达高低及其对预后的影响,进而在实验室进行验证。临床数据分析基于中国神经胶质瘤基因图谱(CGGA)及美国的癌症和肿瘤基因图谱(TCGA)临床数据进行总结、归纳;进而在细胞系中采用多种实验方法进行验证：通过MTS法检测药物合用对细胞活性的影响;细胞划痕实验法粗略检测其对细胞迁移能力的影响;流式细胞学对其细胞周期及凋亡进行检测;TUNEL法检测细胞凋亡;蛋白免疫印迹法(Western blot)对凋亡、增殖等相关蛋白进行检测。结果1. NAMPT在神经胶质瘤细胞中高表达,并随着级别的升高而增加。2.在各个神经胶质瘤级别(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)中NAMPT低表达预后好;高表达预后差。3.在Ⅳ级神经胶质瘤患者中MGMT高甲基化预后好,低甲基化预后差;MGMT高、低甲基化组都提示NAMPT氏表达预后好;高表达预后差。4.术后放疗和化疗组同样提示NAMPT低表达预后好;高表达预后差。***866与TMZ合用能明显抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移,促进细胞的凋亡。结论1.高级别(Ⅲ、Ⅳ)的神经胶质瘤NAMPT表达显著增高。2. NAMPT水平像MGMT甲基化水平一样可作为预测患者预后指标。***866可以显著增加TMZ诱导神经胶质瘤细胞死亡的作用。***866和TMZ联合应用在神经胶质瘤治疗中可以通过降低MGMT表达来增加化疗敏感性、克服化疗耐药。

关键词： fk866 尼克酰胺磷酸核糖转移酶神经胶质瘤替莫唑胺化疗

fk866联合顺铂对非小细胞肺癌A549细胞抑制作用的研究

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国际呼吸杂志 2015年第16期35卷 1226-1229页

作者：苏强徐强松马妮娜李琴俞静张晨光首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科 100050 武警河北总队秦皇岛市支队卫生队 066004 首都医科大学生物化学与分子生物学系北京100069

目的探讨fk866联合顺铂对非小细胞肺癌A549细胞凋亡的作用及其可能的机制。方法fk866单药、顺铂单药和两者联合用药分别作用于非小细胞肺癌A549细胞72h后，MTT法检测细胞活力，用流式细胞学检测细胞凋亡率。结果fk866联合顺铂组相对于... 详细信息

目的探讨fk866联合顺铂对非小细胞肺癌A549细胞凋亡的作用及其可能的机制。方法fk866单药、顺铂单药和两者联合用药分别作用于非小细胞肺癌A549细胞72h后，MTT法检测细胞活力，用流式细胞学检测细胞凋亡率。结果fk866联合顺铂组相对于单药组更能降低非小细胞肺癌A549的细胞活力，流式细胞学检测显示联合用药组比单药组更能促进A549细胞的凋亡。结论初步得出fk866联合顺铂组比顺铂单药组更能抑制非小细胞肺癌A549细胞活力，促进A549细胞的凋亡。

关键词： fk866 顺铂非小细胞肺癌凋亡

fk866增强厄洛替尼对TKI耐药非小细胞肺癌A549凋亡作用的研究

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国际呼吸杂志 2015年第14期35卷 1078-1081页

作者：苏强王培银马妮娜李琴俞静曹邦伟首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科 100050 河南省鲁山县人民医院神经外科 467300

目的探讨fk866对酪氨酸激酶抑制剂耐药非小细胞肺癌A549细胞凋亡的影响及其可能的机制。方法fk866和厄洛替尼单药以及两者联合作用A549细胞，72h后，MTT法检测细胞的增殖并计算细胞活度，用流式细胞学检测A549细胞凋亡率。结果厄洛替尼... 详细信息

目的探讨fk866对酪氨酸激酶抑制剂耐药非小细胞肺癌A549细胞凋亡的影响及其可能的机制。方法fk866和厄洛替尼单药以及两者联合作用A549细胞，72h后，MTT法检测细胞的增殖并计算细胞活度，用流式细胞学检测A549细胞凋亡率。结果厄洛替尼联合fk866比单药组降低了A549的细胞活度，流式细胞学显示二者联合比单药更能促进A549细胞的凋亡。结论初步得出fk866联合组比单药组更能抑制A549细胞的增殖，促进A549细胞的凋亡。

关键词：烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂 fk866 厄洛替尼非小细胞肺癌凋亡

fk866对脂多糖诱导大鼠急性肺损伤的影响

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现代医药卫生 2018年第17期34卷 2635-2637,2641页

作者：李清梅袁名权陈虎罗荣段显荣秦榜勇遵义医学院麻醉医学院贵州遵义563003

目的观察fk866对脂多糖(LPS)诱导大鼠急性肺损伤肺组织及炎性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β的影响,探讨fk866对急性肺损伤的影响。方法将成年雄性健康清洁级SD大鼠50只随机分为5组,每组10只,分别为生理盐水(NS)对照... 详细信息

目的观察fk866对脂多糖(LPS)诱导大鼠急性肺损伤肺组织及炎性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β的影响,探讨fk866对急性肺损伤的影响。方法将成年雄性健康清洁级SD大鼠50只随机分为5组,每组10只,分别为生理盐水(NS)对照组NS+NS(A组)、单纯给药组NS+fk866(B组)、急性肺损伤模型组LPS+NS(C组)、药物干预组LPS+fk866(D组)及溶媒对照组LPS+二甲基亚砜(E组)。采用尾静脉注射LPS的方式建立大鼠急性肺损伤模型,给药6 h后观察大鼠的一般情况,检测大鼠肺组织中TNF-α和IL-1β的水平及肺组织病理切片的变化。结果与C组比较,D组大鼠肺组织损伤明显减轻,同时肺组织中TNF-α和IL-1β的水平明显降低。结论fk866对内毒素急性肺损伤大鼠具有一定的肺保护作用。

关键词：急性肺损伤 fk866 炎性细胞因子白细胞介素