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Association between fgfr4 gene polymorphism and high-risk HPV infection cervical cancer

Asian Pacific Journal of Tropical Medicine 2017年第7期10卷 742-746页

作者： Ya-Ping Li Lin Zhang Yu-Liang Zou Yan Yu School of Public Health Health Science Center of Xi'an Jiaotong UniversityXi'an 710061ShaanxiChina Department of Gynaecology and Obstetrics Xi'an Central HospitalXi'an 710003ShaanxiChina Department of Neurology Xi'an Central HospitalXi'an 710003ShaanxiChina Department of Gynaecology and Obstetrics the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong UniversityXi'an 710061ShaanxiChina

Objective: To discuss the association between fgfr4 gene polymorphism rs351855(Glu388Aly) and the susceptibility and chemotherapeutic effect of cervical cancer infected by high-risk type HPV. Methods: A total of 162 patients with high-risk HPV cervical cancer and 162 healthy women were collected and the genotypes of the fgfr4 rs351855 locus were detected. The genotype distributions in the two groups were compared. The cervical cancer patients were divided into four groups which namely good therapeutic effect group and bad therapeutic effect, recurrence or metastasis and no recurrence or metastasis group respectively, and the risks of different genotype on the curative effect and prognosis were analyzed by Logistic regression. The survival time of patients with different genotypes was compared. Results: There was no statistic difference in fgfr4 rs351855 genotype distribution between the patients group and control group(P>0.05), among which the risk of chemotherapy failure on GA+AA patients was 3.257 times as much as that of the GG patients, and the risk of recurrence or metastasis of GA+AA patients was 2.783 times as much as that of the GG patients. For AA patients, the risk of chemotherapy failure and the risk of relapse and metastasis are 3.833 and 3.406 times, respectively, as much as that that of the GG patients. The overall survival of GA and AA patients was shorter than that of the GG patients, and significant difference was found(x^2=7.098, P=0.029). The difference in overall survival between GA+AA patients and GG patients was almost statistically significant(x^2=3.634, P=0.057). Conclusions: The fgfr4 rs351855 polymorphism is not associated with the susceptibility of high-risk HPV cervical cancer, but patients with gene A was at higher risk of unfavourable chemotherapy prognosis compared with patients with GG.

关键词： Cervical Cancer fgfr4 Polymorphism Prognosis

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fgfr4 rs351855基因多态性与恶性肿瘤易感性系统性评价

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中华肿瘤防治杂志 2018年第22期25卷 1593-1602页

作者：李杰高夏欢姜东宝肖闯峰叶延伟郑州大学第一附属医院胃肠外科河南郑州450052 新乡医学院病理生理学实验室河南新乡453000

目的 fgfr4rs351855单核苷酸多态性与肿瘤发生密切相关,然而能否增加恶性肿瘤易感性仍然存在争议。本研究采用Meta分析方法探讨fgfr4rs351855多态性与恶性肿瘤易感性的关系。方法通过检索PubMed、Web of science、Cochrane library、Emb... 详细信息

目的 fgfr4rs351855单核苷酸多态性与肿瘤发生密切相关,然而能否增加恶性肿瘤易感性仍然存在争议。本研究采用Meta分析方法探讨fgfr4rs351855多态性与恶性肿瘤易感性的关系。方法通过检索PubMed、Web of science、Cochrane library、Embase和中国知网数据库,纳入29项病例-对照研究,其中包含9 281例恶性肿瘤患者和10 366名健康对照,利用优势比(OR)及其95%可信区间(CI)评估该基因多态性与肿瘤发病率之间的关系。结果在所有基因模型中均发现,fgfr4rs351855中Arg388(突变型)基因能够增加恶性肿瘤的易感性(纯合基因:OR=1.24(1.12～1.36),P4),P=0.033;显性基因:OR=1.11(1.04～1.14),P=0.001;隐性基因:OR=1.18(1.08～1.29),P48),P=0.001;显性基因:OR=1.33(1.45～1.55),P=0.009;隐性基因:OR=1.43(1.15～1.79),P=0.002;等位基因:OR=1.27(1.14～1.42),P4(1.01～1.66),P=0.006;杂合基因:OR=1.16(1.02～1.32),P=0.025;显性基因:OR=1.20(1.06～1.35),P=0.004;隐性基因:OR=1.29(1.06～1.58),P=0.012;等位基因:OR=1.17(1.07～1.29),P=0.001)及口腔鳞状细胞癌(显性基因:OR=1.20(1.00～1.44),P=0.048)中作用明显。在亚洲人群中,Arg388增加了恶性肿瘤易感性(纯合基因:OR=1.38(1.22～1.56),P4～1.42),P4),Pfgfr4rs351855Arg388基因可能会增加恶性肿瘤的易感性,尤其是在前列腺癌、乳腺癌和口腔鳞状细胞癌中作用明显,fgfr4rs351855可能会成为恶性肿瘤发病的潜在生物标志物。

关键词： fgfr4 Gly388Arg rs351855 肿瘤易感性 Meta分析

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fgfr4 mRNA在我国南方地区肺腺癌组织中的表达及其临床意义

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南京医科大学学报（自然科学版） 2015年第12期35卷 1707-1709页

作者：杨胜利何建行肖大凯黄丽燕何慧鸣潘辉南方医科大学研究生院广东广州510515 中山大学附属佛山医院佛山市第一人民医院胸外科广东佛山528000 广州医科大学附属第一医院胸外科广州呼吸疾病研究所转化实验室广东广州510020

目的 :探讨fgfr4 mRNA在我国南方地区肺腺癌组织中的表达以及与肺腺癌患者术后生存和预后的相关性。方法 :以实时荧光定量RT-PCR检测我国南方地区126例肺腺癌和正常肺组织中fgfr4 mRNA的表达量;应用Kaplan-Meier生存分析法分析fgfr4 mRN... 详细信息

目的 :探讨fgfr4 mRNA在我国南方地区肺腺癌组织中的表达以及与肺腺癌患者术后生存和预后的相关性。方法 :以实时荧光定量RT-PCR检测我国南方地区126例肺腺癌和正常肺组织中fgfr4 mRNA的表达量;应用Kaplan-Meier生存分析法分析fgfr4 mRNA的表达高低与肺腺癌患者术后生存时间的相关性。结果:实时荧光定量RT-PCR检测126例肺腺癌组织中fgfr4 mRNA相对表达量,发现癌组织中fgfr4 mRNA表达明显下调,两组比较有统计学意义(P﹤0.0001)。术后生存时间在高表达fgfr4 mRNA组的肺腺癌患者中比低表达fgfr4 mRNA组肺腺癌患者明显延长,差异具有统计学意义(Pfgfr4 mRNA的表达与我国南方地区肺腺癌的发生和预后有一定的相关性,肺腺癌患者中fgfr4 mRNA表达下调,而fgfr4 mRNA高表达的肺腺癌患者可能有更好的生存期。

关键词： fgfr4 mRNA 肺腺癌 RT-PCR 预后

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fgfr4 mRNA及蛋白在乳腺癌组织中的表达及临床意义

FGFR4 mRNA及蛋白在乳腺癌组织中的表达及临床意义

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作者：任美田青海大学

学位级别：硕士

目的:检测在乳腺癌组织和乳腺癌旁组织中fgfr4m RNA及蛋白水平的表达及意义,进一步探讨fgfr4与乳腺癌的分期、分级以及与乳腺癌的临床病理学之间的关系。方法:收集青海大学附属医院甲状腺乳腺外科2014年10月至2016年11月住院患者,手术... 详细信息

目的:检测在乳腺癌组织和乳腺癌旁组织中fgfr4m RNA及蛋白水平的表达及意义,进一步探讨fgfr4与乳腺癌的分期、分级以及与乳腺癌的临床病理学之间的关系。方法:收集青海大学附属医院甲状腺乳腺外科2014年10月至2016年11月住院患者,手术切除乳腺癌组织及远离癌组织5cm以上的正常乳腺组织各52例;应用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(q RT-PCR)方法检测在乳腺癌组织和乳腺癌旁正常组织中fgfr4 m RNA的表达;应用Western blot的方法检测在乳腺癌组织和乳腺癌旁正常组织中fgfr4蛋白的表达,应用统计学进一步分析,fgfr4 m RNA及蛋白表达与临床病理特征的相关性。结果:在乳腺癌组织中,fgfr4 m RNA及蛋白的表达均高于在乳腺癌旁正常组织中(Pfgfr4的表达与患者的淋巴结转移和Her-2有关(P0.05)。结论:fgfr4 m RNA及蛋白在乳腺癌旁正常组织中明显低于乳腺癌组织中的表达,fgfr4 m RNA及蛋白表达与淋巴结转移和Her-2有关,提示fgfr4可能在乳腺癌发生、发展中起着相关的作用,有望成为预测乳腺癌的转移和预后的参考指标之一。

关键词：乳腺癌 fgfr4 淋巴结转移临床病理特征

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fgfr4的克隆表达及纯化工艺的研究

FGFR4的克隆表达及纯化工艺的研究

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作者：孔祥鑫吉林农业大学

学位级别：硕士

成纤维细胞生长因子受体4(fibroblast growth factor receptor 4, fgfr4)是成纤维细胞生长因子受体家族中较晚被发现的一类跨膜酪氨酸激酶受体,为单链的糖蛋白,由胞外区、单次跨膜区和细胞质内的酪氨酸激酶区三部分组成,通过与成纤维细... 详细信息

成纤维细胞生长因子受体4(fibroblast growth factor receptor 4, fgfr4)是成纤维细胞生长因子受体家族中较晚被发现的一类跨膜酪氨酸激酶受体,为单链的糖蛋白,由胞外区、单次跨膜区和细胞质内的酪氨酸激酶区三部分组成,通过与成纤维细胞生长因子进行结合,启动PLC、Ras和JAK/STAT等多条信号转导通路,将细胞外信号传递到细胞内。在胚胎组织中较高表达,成人中主要表达于生长活跃的组织内并在许多肿瘤组织内过量表达和发生突变,主要参与胚胎发育、创伤愈合、血管生成、组织分化和修复等重要的生理进程。对乳腺癌、肝癌等癌症的发生、发展起着重要的作用,并成为癌症前期极好的预测因子和治疗学中有效的靶位点。目的：从肝癌细胞中获得目的基因片段并转入大肠杆菌中进行原核表达,对表达条件进行优化并摸索出以包涵体形式表达的目的蛋白的稳定变复性条件和纯化工艺,鉴定纯化出的fgfr4蛋白并进行活性测定。方法：从HepG2细胞中提取总RNA,以其逆转录的cDNA为模版扩增fgfr4的配体结合区片段(D2-D3),然后与pET22b载体连接并转化到克隆菌株DH5α进行重组子鉴定,鉴定正确的原核表达载体pET22b-fgfr4转入表达菌株BL21 (DE3)中。利用IPTG诱导表达,产物经SDS-PAGE和Western-blot进行鉴定,通过对菌液诱导时机、诱后收菌时机和IPTG浓度等条件的摸索后进行发酵罐高密度发酵,以超声破碎方式进行菌体破碎,离心后将沉淀洗涤,并以高pH值的3M尿素溶液溶解,然后用复性缓冲液缓慢的稀释和透析,至尿素含量为0.25mol/L时,过G25除去变性剂和多余的盐离子。蛋白溶液经过阴离子交换层析除去杂蛋白和DNA,过高效液相色谱对纯化后的fgfr4蛋白进行纯度测定,并用MTT法进行活性鉴定。结果：DNA测序结果表明成功构建了高效表达的重组表达菌株BL21(DE3)/ pET22b-fgfr4。在工程菌的优化表达方面,采用37℃摇床培养至菌液浓度为A600=0.8-1.0时加入终浓度为0.6mM的IPTG诱导6h以上,其目的蛋白表达量高于25%。发酵培养时收获菌液的吸光度A600可达30以上,平均每升发酵液获得62g菌泥,其目的蛋白表达量高于20%。菌体经破碎离心后,沉淀经两次洗涤得到的包涵体中目的蛋白纯度高于80%,洗涤后的包涵体经强碱性的低浓度尿素溶液溶解,此过程可以有效的保留正确折叠的fgfr4蛋白,并促进部分错配的蛋白折叠成正确的构型。在尿素含量降为0.25mol/L时,过G25除去变性剂,很好的解决了包涵体变复性时易产生絮状沉淀的问题。复性后的蛋白溶液经阴离子交换层析纯化后,经高效液相色谱仪分析,其纯度高达95%以上,细胞测活表明,纯化后的包涵体蛋白具有一定的蛋白活性,能够促进肝癌细胞的增长,因此推测肝癌细胞自身含有的fgfr4能够促进凋亡。结论：成功构建了重组的克隆工程菌和表达工程菌,确定了较好的表达条件,高密度发酵条件和创新了胞外区蛋白的变复性条件,获得了纯度较高且具有生物活性的fgfr4配体结合区蛋白,为日后更好的开发利用fgfr4胞外区蛋白奠定实验基础。

关键词： fgfr4 包涵体克隆高效表达纯化

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fgfr4双共价抑制剂和泛fgfr共价药物PRN1371的合成研究

FGFR4双共价抑制剂和泛FGFR共价药物PRN1371的合成研究

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作者：李慧良湖南师范大学

学位级别：硕士

肝癌是影响人类健康的重大疾病,肝细胞癌(HCC)占所有原发性肝癌的90%。fgfr4信号传导异常是导致肝细胞癌变的重要因素,因而使fgfr4成为该疾病的分子靶标之一。目前的分子靶向药物的应用均受限于耐药的发生,而共价药物可以通过与受体发... 详细信息

肝癌是影响人类健康的重大疾病,肝细胞癌(HCC)占所有原发性肝癌的90%。fgfr4信号传导异常是导致肝细胞癌变的重要因素,因而使fgfr4成为该疾病的分子靶标之一。目前的分子靶向药物的应用均受限于耐药的发生,而共价药物可以通过与受体发生共价结合的机制可以克服这一缺陷。传统的共价抑制剂又因为共价结合没有选择性而产生脱靶现象,但随着药物化学的发展,药物结构的精准化设计可以避免这种脱靶的副作用,因此设计并合成具有共价靶向fgfr4的抑制剂具有重要现实意义。本论文共有三章,第一章对临床上部分fgfr抑制剂的研究进展和配体-受体结合模型及其作用关系进行了相关综述,在此基础上设计并合成了带有双共价结构的fgfr4抑制剂。该部分工作的创新点是在一个化合物上同时引入两个可以与fgfr4中的半胱氨酸残基发生共价结合的基团。在第二章中我们合成了9种带有双共价结构的fgfr4抑制剂,所合成的目标化合物经HRMS、HNMR和CNMR等测试确证了结构。在所合成的目标化合物中LX08对fgfr4的激酶抑制活性最高,半抑制浓度仅为12 n M。所合成的化合物进行MALDI-TOF质谱结合测试,实验结果表明化合物LX09是首个可以与fgfr4中的两个半胱氨酸残基都可以发生共价结合的fgfr4抑制剂。最后一章是对泛fgfr共价药物PRN1371的合成工艺进行了研究。PRN1371是一种不可逆的fgfr1-4共价抑制剂,用于治疗实体瘤和转移性尿路上皮癌患者,目前正在进行Ⅰ期临床试验。本文以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯为起始原料经还原、氧化、亲核取代、环化、氯代、氧化、脱Boc、甲胺解、亲核取代等反应得到了PRN1371。我们设计的合成路线比原研公司的合成路线少了四步,且通过改变了关键步骤中的环化方法,有效的提高了合成产率,为工业化大生产做出了有益探索。

关键词： fgfr4 不可逆共价双共价抑制剂 PRN1371

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FGF15-fgfr4调控Hippo信号通路的研究

FGF15-FGFR4调控Hippo信号通路的研究

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作者：刘宬琰厦门大学

学位级别：硕士

Hippo信号通路能够调控细胞的增殖与凋亡,在胚胎发育、器官大小调控和肿瘤发生发展中起到极为重要的作用,它在进化过程中高度保守。在肝脏中,Hippo信号通路任意成员的缺失或下游转录共激活因子Yap(Yes-Associated Protein)的异常激活均... 详细信息

Hippo信号通路能够调控细胞的增殖与凋亡,在胚胎发育、器官大小调控和肿瘤发生发展中起到极为重要的作用,它在进化过程中高度保守。在肝脏中,Hippo信号通路任意成员的缺失或下游转录共激活因子Yap(Yes-Associated Protein)的异常激活均会引起肝脏巨大化,甚至导致肝脏肿瘤产生。因为Hippo信号通路拥有强大的抑癌作用,它一直以来都是研究的热点,目前对Hippo通路本身的研究已经较为清楚,但是它的胞外刺激因子仍然难觅其踪。因此,我们以寻找Hippo信号通路胞外因子为切入点展开了研究。经过筛查我们找到了内分泌型成纤维生长因子FGF15(Fibroblast Growth Factor 15),它能促进鼠肝原代细胞中Mob蛋白的磷酸化水平上升,这代表了Hippo信号通路被激活。进一步研究证明FGF15能促进它的特异性受体fgfr4与Hippo信号通路的上游蛋白NF2结合,并且fgfr4能对NF2进行酪氨酸磷酸化修饰,提高其活性。被fgfr4磷酸化的NF2在提高Hippo信号通路活性的同时,抑制了ERK信号通路的活性。最后我们分析了人类肝癌样品,对比了多种人类肿瘤组织中fgfr4与NF2的表达情况,发现在肝癌组织中fgfr4表达量上升而NF2表达量下降,导致下游Hippo被抑制而ERK被激活,促进了癌症的发生与发展。这说明fgfr4-NF2复合体与肿瘤的发生发展具有一定的病理学相关性。综上所述,我们鉴定出了FGF15这一Hippo信号通路的上游激活因子。FGF15激活fgfr4,促进fgfr4对NF2的酪氨酸磷酸化,进而激活Hippo信号通路。这一机制的发现为肿瘤治疗提供了新的靶点。

关键词： FGF15 fgfr4 Hippo信号通路肝癌

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靶向fgfr4的CAR-T细胞对肝癌细胞的杀伤研究

靶向FGFR4的CAR-T细胞对肝癌细胞的杀伤研究

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作者：张宸瑜河南大学

学位级别：硕士

背景近年来癌症发病率逐年升高,临床迫切需要效果显著的抗肿瘤疗法。目前发展起来的特异性免疫治疗日益受到人们重视。其中,特异性免疫中的嵌合抗原受体T细胞(Chemical antigen receptor T cells,CAR-T)疗法被认为是治疗癌症最有前途的... 详细信息

背景近年来癌症发病率逐年升高,临床迫切需要效果显著的抗肿瘤疗法。目前发展起来的特异性免疫治疗日益受到人们重视。其中,特异性免疫中的嵌合抗原受体T细胞(Chemical antigen receptor T cells,CAR-T)疗法被认为是治疗癌症最有前途的方法之一,近年来发展十分迅猛。嵌合抗原受体能够以非MHC的方式特异性识别并结合肿瘤相关抗原靶点,激活T淋巴细胞,从而有效杀伤肿瘤细胞。目前,CAR-T技术已经发展到第四代TRUCK(T cells redirected for universal cytokine-mediated killing),且在血液肿瘤的治疗上取得了显著成绩,未来很有可能实现对实体肿瘤的有效治疗。成纤维细胞生长因子受体4(Fibroblast growth factor receptor 4,fgfr4)是肝脏中主要的FGF受体亚型,在肝癌细胞中过量表达,可通过调节甲胎蛋白(AFP)的分泌、增生和抗凋亡而促进肝细胞癌(Hepatic Celluler Cancer,HCC)进展。临床研究发现,前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中fgfr4的表达也会上调,且fgfr4的高表达与肿瘤的侵袭和放化疗抗性相关。这些结果均显示在肝癌细胞表面高表达的fgfr4可以作为潜在的肿瘤治疗靶点来设计CAR-T,并应用于肝癌等恶性肿瘤的治疗。目的本课题构建出针对fgfr4的CAR慢病毒载体并包装成慢病毒颗粒,通过转染人T淋巴细胞白血病细胞Jurkat制备模拟CAR-T细胞,观察其对fgfr4阳性肝癌细胞HepG2以及SMMC-7721的杀伤作用。对模拟CAR-T细胞在体内外抗fgfr4阳性肝癌细胞的作用进行初步研究,为原代CAR-T构建以及随后的体内应用研究打下基础,同时为肝癌的临床治疗提供新的免疫疗法。方法本课题利用前期抗体库筛选获得的轻重链可变区,将其融合为anti-fgfr4 scFv,并使用anti-fgfr4 scFv作为胞外抗体的单链可变区domain(结构域)、CD28作为跨膜区domain、共刺激分子CD137胞内区和T细胞受体CD3的ζ链作为胞内信号domain来构建第三代嵌合抗原受体anti-fgfr4-CAR。然后将anti-fgfr4-CAR序列克隆进慢病毒表达载体pCDH-CMV-MCS-EF1-copEGFP-T2A-Puro中,构建出第三代抗fgfr4的嵌合抗原受体慢病毒表达载体pCDH-fgfr4-CAR。经过双酶切验证以及测序正确后,将慢病毒表达质粒pCDH-fgfr4-CAR与慢病毒包装质粒psPAX2和pMD2.G共转染于Lenti-X-293T细胞包装慢病毒,收集培养上清,用孔稀释法测定慢病毒的滴度。最后,构建fgfr4-CAR-Jurkat样的模拟CAR-T细胞,并检测慢病毒颗粒的感染效率。通过CCK-8增殖检测法检测在fgfr4抗原(包被于培养容器)存在的条件下,fgfr4-CAR-Jurkat细胞的增殖情况;利用乳酸脱氢酶释放实验检测fgfr4-CAR-Jurkat对靶细胞的杀伤作用。结果1.经过双酶切鉴定以及DNA测序分析,慢病毒表达载体pCDH-fgfr4-CAR构建正确。2.成功包装慢病毒颗粒,并且孔稀释法测得慢病毒的滴度为4x10 TU/ml。3.成功构建模拟CAR-T细胞fgfr4-CAR-Jurkat,fgfr4-CAR-Jurkat细胞阳性率达到92.44%。***4抗原分子可以刺激fgfr4-CAR-Jurkat细胞增殖。5.随着效靶比的升高,fgfr4-CAR-Jurkat对肝癌细胞的杀伤能力逐渐增强。结论我们成功构建出第三代嵌合抗原受体慢病毒表达载体pCDH-fgfr4-CAR,并成功包装出慢病毒pCDH-fgfr4-CAR;构建的fgfr4-CAR-Jurkat细胞能够在体外进行稳定培养并扩增。结果表明,相对于对照,经anti-fgfr4-CAR修饰过的Jurkat细胞在接触fgfr4分子后,其增殖能力显著高于未经anti-fgfr4修饰的对照Jurkat细胞;此外,相对于正常肝细胞,经过anti-fgfr4嵌合抗原受体修饰的Jurkat细胞能够识别并杀伤fgfr4高表达的肝癌细胞系HepG2和SMMC-7721。注意事项:因尚未申请专利保护,anti-fgfr4 scFv序列未予公布。

关键词：嵌合抗原受体 fgfr4 Jurkat细胞肝癌细胞杀伤

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口腔扁平苔藓中FGF19和fgfr4表达与癌变关系的研究

口腔扁平苔藓中FGF19和FGFR4表达与癌变关系的研究

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作者：高燕飞河北医科大学

学位级别：硕士

目的:口腔扁平苔藓(Oral Lichen Planus,OLP)是一种常见的慢性口腔黏膜疾病,该病的发病机制尚不明确,目前很多研究认为OLP可能与精神心理因素(如紧张、焦虑、抑郁)、自身免疫因素、内分泌因素、感染因素、微循环障碍、微量元素缺乏及全... 详细信息

目的:口腔扁平苔藓(Oral Lichen Planus,OLP)是一种常见的慢性口腔黏膜疾病,该病的发病机制尚不明确,目前很多研究认为OLP可能与精神心理因素(如紧张、焦虑、抑郁)、自身免疫因素、内分泌因素、感染因素、微循环障碍、微量元素缺乏及全身疾病(如糖尿病、高血压、消化功能紊乱病)等因素有关,且因其具有癌变潜在性,故WHO将OLP确定为癌前状态。近年来在国内外的报道中,发现经临床病理确诊为口腔扁平苔藓癌变的病例日益增多,癌变率可高达6.25%。越来越多的研究将探讨口腔扁平苔藓癌变的发生机制作为重点,其中包括外在刺激因素、介导炎症反应的影响及相关基因研究等方面取得了一定的进展。近年来,国内外研究表明FGF19和fgfr4在肿瘤的发病、侵袭、转移及肿瘤患者预后中均起到显著作用,很多研究证实胃癌、乳腺癌、食管癌等恶性肿瘤中FGF19和fgfr4都存在高表达。为探讨口腔扁平苔藓的癌变机制以及FGF19和fgfr4与口腔扁平苔藓癌变的关系,本研究通过免疫组化实验法检测口腔正常黏膜组织、口腔扁平苔藓组织及口腔扁平苔藓癌变组织中FGF19和fgfr4的表达情况,分析FGF19和fgfr4在不同组织中的表达差异,探讨FGF19和fgfr4与口腔扁平苔藓癌变的相关性。方法:本研究筛选口腔扁平苔藓组织蜡块30例,口腔鳞状细胞癌组织蜡块(均由口腔扁平苔藓癌变而来)8例,正常黏膜组织30例,利用免疫组化实验方法检测FGF19和fgfr4的在以上三种组织中的表达情况。免疫组化染色阳性表现为胞浆或胞膜中出现黄色或棕黄色染色颗粒。通过计算染色细胞比例和染色强度,用半定量积分法来比较FGF19和fgfr4这两个因子在不同组织中的表达量情况,用统计学方法对结果进行分析,并对比差异性。结果:1免疫组化实验染色结果显示,FGF19和fgfr4阳性表达为细胞质黄染。2 FGF19在30例正常口腔黏膜组织中24例(80%)阴性表达,其余6例(20%)弱阳性表达;在口腔扁平苔藓组织中FGF19主要表达在T淋巴细胞浸润带,其中1例(3%)弱阳性表达,29例(97%)中度阳性表达;FGF19在口腔扁平苔藓相关鳞癌组织中主要表达在癌巢带,其中2例(25%)中度阳性表达,6例(75%)强阳性表达。因此,FGF19在口腔扁平苔藓组织及口腔扁平苔藓相关鳞癌组织中较正常黏膜组织高表达,在口腔扁平苔藓相关鳞癌组织中较口腔扁平苔藓组织中高表达,差异有统计学意义。3 fgfr4在30例正常口腔黏膜组织中12例(40%)弱阳性表达,18例(60%)阴性表达;在口腔扁平苔藓组织中fgfr4主要表达在T淋巴细胞浸润带,其中6例(20%)弱阳性表达,24例(80%)中度阳性表达;在口腔扁平苔藓相关鳞癌组织中fgfr4主要表达在癌巢带,其中8例(100%)强阳性表达。fgfr4在口腔扁平苔藓及口腔扁平苔藓相关鳞癌组织中较正常黏膜组织高表达,在口腔扁平苔藓相关鳞癌组织中较口腔扁平苔藓组织中高表达,差异有统计学意义。结论:FGF19和fgfr4在口腔扁平苔藓及口腔扁平苔藓相关鳞癌组织中较正常黏膜组织高表达,FGF19和fgfr4可能与口腔扁平苔藓发生发展甚至癌变有一定的联系,其有望成为早期检测口腔扁平苔藓癌变的生物学标志物。

关键词：口腔扁平苔藓口腔扁平苔藓癌变 FGF19 fgfr4 免疫组织化学实验

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STAT3与fgfr4 Cross-talk在肝癌耐药中的作用及机制研究

STAT3与FGFR4 Cross-talk在肝癌耐药中的作用及机制研究

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作者：白莹温州大学

学位级别：硕士

目前,肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)已经成为中国最高发的几种恶性肿瘤之一。国内普遍存在的危险因素导致其极高的发病率,以及其本身的低分化性使肝细胞癌正严重危害着人民的生命安全。当前,化疗和肝切除是肝细胞癌治疗的主... 详细信息

目前,肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)已经成为中国最高发的几种恶性肿瘤之一。国内普遍存在的危险因素导致其极高的发病率,以及其本身的低分化性使肝细胞癌正严重危害着人民的生命安全。当前,化疗和肝切除是肝细胞癌治疗的主要手段,其中Sorafenib和Lenvatinib等被批准为全身治疗选择药物,然而生存期短而且肝细胞癌易高度耐药,因此迫切需要开发针对肝细胞癌特定通路的新疗法,确定更优治疗方案。已经有研究报告结果显示,信号转换器和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)在肝癌细胞中呈过度激活状态,在HCC的发生、发展和转移中发挥着关键作用。STAT3作为核心调节因子已被证实为肝细胞癌分子靶向治疗的理想靶点且具有突出的治疗效果,但临床试验后期数据显示却出现了继发性耐药等问题。因此,探索STAT3抑制剂耐药的具体分子机制,对肝细胞癌的治疗具有重要的研究意义和临床价值。本研究在临床、细胞层面阐明机制,前期通过抗体芯片实验对抑制STAT3表达的肝癌细胞培养液上清中差异表达的蛋白进行检测。并通过蛋白质免疫印迹(western blotting,WB)对人肝癌组织及其癌旁组织中以及STAT3耐药细胞中成纤维细胞生长因子受体4(fibroblast growth factor receptor 4,fgfr4)的差异表达进行了比较。利用MTT实验检测STAT3抑制剂和fgfr4抑制剂单药对细胞活性的抑制作用,通过WB检测STAT3抑制剂对P-STAT3/STAT3、FGF19、P-fgfr4/fgfr4信号通路及其下游P-AKT/AKT等蛋白表达的影响,联合两种抑制剂通过集落形成实验、免疫荧光、Edu细胞增殖实验、honchest染色、流式凋亡细胞术、细胞迁移检测联合对细胞的增殖、凋亡和迁移的作用,并通过WB对耐药机制进行进一步的探索。在肝细胞癌中,STAT3抑制剂Napabucasin有良好的抑制作用,并且抑制STAT3后可诱导FGF19、P-fgfr4、fgfr4信号通路及其下游P-AKT和AKT信号通路的表达。此外,联合使用STAT3和fgfr4抑制剂可协同抑制细胞的生长和增殖,促进细胞的凋亡,并且抑制了细胞迁移和转移能力。肝细胞癌中抑制STAT3可诱导FGF19的表达及激活fgfr4信号通路及其下游信号通路,是STAT3抑制剂耐药的关键机制。STAT3和fgfr4的双重抑制可能是治疗肝细胞癌的有效策略。本文将在探索肝细胞癌的病因和耐药机制以及新的预防和治疗目标治疗方法方面提出重要的想法。

关键词：肝癌 STAT3 fgfr4 联合治疗

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