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临床心血管病杂志 2020年第4期36卷 318-325页

作者：吕茜彭春艳张吉才锦州医科大学研究生院辽宁锦州121000 湖北医药学院附属太和医院检验部湖北十堰442000

目的:芯片筛选结合在线数据库分析冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)共同差异表达基因,通过临床样本验证其表达变化差异,并揭示候选基因表达水平与冠心病发病风险的相关性。方法:数据筛选:病例组选取某医院心内科5名ST段抬高型心肌梗死(... 详细信息

目的:芯片筛选结合在线数据库分析冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)共同差异表达基因,通过临床样本验证其表达变化差异,并揭示候选基因表达水平与冠心病发病风险的相关性。方法:数据筛选:病例组选取某医院心内科5名ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者,对照组选取同时期参与体检的3名志愿者,收集外周血,分离血浆外泌体,对其差异表达mRNA做高通量筛选;结合GEO数据集GSE62646、GSE59867分析共同差异表达基因。临床样本验证:病例组选取该医院心内科151例冠心病患者(含STEMI患者96例,稳定型冠心病患者55例)及85例健康者,qPcR检测外周血白细胞候选差异基因的表达情况;并对其在THP-1单核细胞泡沫化进程中的表达变化情况进行探索。结果:芯片分析结果显示:与健康对照组相比,STEMI患者血浆外泌体中ZDHHc24表达显著上调,FAM46C表达显著下调(均Pcs)中ZDHHc24表达显著上调,FAM46C表达显著下调(均Pc24、FAM46C的表达水平均显著降低(均Pc24的表达水平显著降低(Pc回归分析显示,ZDHHc24的低表达是独立于性别、年龄、血脂异常、高血压及糖尿病外稳定型冠心病与STEMI的发病风险因素(OR=0.272,95%cI=(0.166~0.445),Pc曲线分析显示,ZDHHc24联合HDL-c和Apo-A1对冠心病具有较高的诊断特性(AUc分别为0.798,0.849;敏感度分别为60.3%,64.2%;特异度均为89.4%;均Pc24、FAM46CmRNA的表达水平显著上调(均Pc24、FAM46C的差异性表达可能参与冠心病的发展,ZDHHc24联合相关脂代谢指标可能对疾病的诊断提供参考价值。

关键词：冠心病 ST段抬高型心肌梗死 ZDHHc24 FAM46C 脂代谢

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循环白细胞ZDHHc24和FAM46C基因表达与冠心病发病风险的相关性

循环白细胞ZDHHC24和FAM46C基因表达与冠心病发病风险的相关性

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作者：吕茜锦州医科大学

学位级别：硕士

目的芯片筛选结合在线数据库分析冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary Artery Disease,cAD)共同差异表达基因ZDHHc24、FAM46C的表达情况,并通过临床样本验证这两个候选基因的表达变化差异,并揭示候选基因表达水平与cAD发病风险的相关性... 详细信息

目的芯片筛选结合在线数据库分析冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary Artery Disease,cAD)共同差异表达基因ZDHHc24、FAM46C的表达情况,并通过临床样本验证这两个候选基因的表达变化差异,并揭示候选基因表达水平与cAD发病风险的相关性。方法第一部分数据筛选:于2018年6月在湖北医药学院附属十堰市太和医院招募5例冠脉造影显示梗阻的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者及3例冠脉造影阴性的志愿者,收集外周血,分离血浆外泌体,对其差异表达m RNA做高通量筛选,并用生信分析方法分析差异表达基因的富集情况;从筛选出的差异表达基因中选择表达变化显著的ZDHHc24、FAM46C作为候选基因,结合GEO数据集GSE62646、GSE59867分析这两个基因的表达变化。第二部分临床样本验证:于2018年6月至2019年9月在湖北医药学院附属十堰市太和医院招募223例cAD患者(含STEMI患者122例,稳定型cAD患者101例)及150例健康者,采用实时荧光定量PcR(q PcR)检测外周血白细胞候选差异基因的表达情况,并将候选基因与临床受试者的实验室检测指标做关联分析。采用多因素Logistic回归分析方法,分析ZDHHc24、FAM46C与cAD的相关性,采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROc)曲线分析ZDHHc24、FAM46C对cAD的诊断价值。另外,还对THP-1单核细胞泡沫化进程中ZDHHc24、FAM46C的表达变化情况进行探索。结果芯片分析结果显示:与健康对照组相比,STEMI患者血浆外泌体中ZDHHc24表达显著上调,FAM46C表达显著下调(均PcAD相比,STEMI患者外周血单个核细胞(PBMcs)中ZDHHc24表达显著上调,FAM46C表达显著下调(均PcAD患者ZDHHc24、FAM46C的表达水平均显著降低(倍数变化分别为:1.09±0.80、1.14±1.09,均Pc24、FAM46C的表达水平均显著降低(倍数变化分别为:1.08±0.68、1.07±1.02均Pc回归分析显示,ZDHHc24、FAM46C的低表达是独立于性别、年龄、高脂血症、高血压及糖尿病外cAD的发病风险因素(优势比(OR)=0.665,95%可信区间(cI)=(0.497.892);OR=0.755,95%cI=(0.589.967),均Pc分析显示,ZDHHc24联合高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)和载脂蛋白A1(Apo-A1)对cAD具有较高的诊断特性(ROc曲线下的面积(AUc)分别为0.731,0.744;敏感度分别为67.7%,63.7%;特异度分别为76.0%,74.6%;均PFAM46C联合HDL-c、Apo-A1对cAD具有较高的诊断特性(AUc分别为0.732,0.750;敏感度分别为70.0%,73.1%;特异度分别为73.3%,68.7%;均Pc24、FAM46C m RNA的表达水平显著上调(均Pc24、FAM46C的差异性表达可能参与cAD的发展,ZDHHc24、FAM46C联合相关脂代谢指标可能对疾病的诊断提供参考价值。

关键词：冠心病 ST段抬高型心肌梗死 ZDHHc24 FAM46C 脂代谢

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Structural and functional characterization of multiple myeloma associated cytoplasmic poly(A) polymerase FAM46C

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cancer communications 2021年第7期41卷 615-630页

作者： Hong Zhang Shi-Hui Zhang Jia-Li Hu Yu-Tong Wu Xiao-Yan Ma Yang chen Bing Yu Shuang Liao Huilin Huang Song Gao State Key Laboratory of Oncology in South china Collaborative Innovation Center for Cancer MedicineSun Yat-sen University Cancer CenterGuangzhouGuangdong 510060P.R.China Department of Oncology The Second Affiliated Hospital of Nanchang UniversityNanchangJiangxi 330006P.R.China Guangzhou Regenerative Medicine and Health Guangdong Laboratory GuangzhouGuangdong 510530P.R.China

Background:Multiple myeloma(MM)is a hematologic malignancy characterized by the accumulation of aberrant plasma cells within the bone marrow.The high frequent mutation of family with sequence similarity 46,member c(FAM46C)is closely related with the occurrence and progression of MM.Recently,FAM46C has been identified as a non-canonical poly(A)polymerase(PAP)that functions as a tumor suppressor in MM.This study aimed to elucidate the structural features of this novel non-canonical PAP and how MM-related mutations affect the structural and biochemical properties of FAM46C,eventually advancing our understandings towards FAM46C mutation-related MM occurrence.Methods:We purified and crystallized a mammalian FAM46C construct,and solved its structure.Next,we characterized the property of FAM46C as a PAP through a combination of structural analysis,site-directed mutagenesis and biochemical assays,and by comparison with its homolog fam46B.Finally,we structurally analyzed MM-related FAM46C mutations and tested the enzymatic activity of corresponding mutants.Results:We determined the crystal structure of a mammalian FAM46C protein at 2.35 A,and confirmed that FAM46C preferentially consumed adenosine triphosphate(ATP)and extended A-rich RNA substrates.FAM46C showed a weaker PAP activity than its homolog fam46B,and this difference was largely dependent on the residue variance at particular sites.Of them,residues at positions 77,290,and 298 of mouse FAM46C weremost important for the divergence in enzymatic activity.Among the MM-associated FAM46C mutants,those residing at the catalytic site(D90G and D90H)or putative RNA-binding site(I155L,S156F,D182Y,F184L,Y247V,andM270V)showed abolished or compromised PAP activity of FAM46C,while N72A and S248A did not severely affect the PAP activity.FAM46C mutants D90G,D90H,I155L,S156F,F184L,Y247V,and M270V had significantly lower inhibitory effect on apoptosis of RPMI-8226 cells as compared to wild-type FAM46C.conclusions:FAM46C is a prokaryotic-like PAP with preference forA-richRNA substra

关键词： apoptosis crystal structure FAM46C miRNA multiple myeloma poly(A)polymerase PTEN

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