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中国实验血液学杂志 2022年第5期30卷 1536-1540页

作者：朱履锴张夏林刘秀娥秦秀玉王刚杨林花山西医科大学血液病学研究所山西医科大学第二医院血液科(山西医科大学第二临床医学院)山西太原030001

目的:探讨重型血友病A(Hemophilia A,HA)患者的凝血因子Ⅷ(factorⅧ,fⅧ)抑制物的产生与FⅧ基因突变之间的关系。方法:回顾2009年1月至2020年9月172例重型HA患者的病历资料,收集FⅧ基因突变类型与fⅧ抑制物产生情况,分为高风险突变组(包... 详细信息

目的:探讨重型血友病A(Hemophilia A,HA)患者的凝血因子Ⅷ(factorⅧ,fⅧ)抑制物的产生与FⅧ基因突变之间的关系。方法:回顾2009年1月至2020年9月172例重型HA患者的病历资料,收集FⅧ基因突变类型与fⅧ抑制物产生情况,分为高风险突变组(包括1倒位、大片段缺失、无义突变)、低风险突变组(包括错义突变、小缺失/插入、剪接位点突变)和22倒位组。分析重型HA患者fⅧ基因型与fⅧ抑制物产生的关联性。结果:172例重型HA患者中,21例患者产生了fⅧ抑制物,高风险组fⅧ抑制物10例,发生率为32%(大片段缺失75%,1倒位43%,无义突变20%),低风险组fⅧ抑制物2例,发生率为5%(错义突变6%,小缺失/插入5%,剪接位点突变0%),22倒位组fⅧ抑制物9例,发生率为9%。与22倒位组相比,高风险组具有更高的fⅧ抑制物发生风险(OR=4.7,95%CI:1.7-13.0),低风险组与22倒位fⅧ抑制物发生风险无明显差异(OR=0.5,95%CI:0.1-2.3)。与低风险组相比,高风险组具有更高的fⅧ抑制物发生风险(OR=9.8,95%CI:2.0-48.7)。结论:fⅧ基因发生1倒位、大片段缺失、无义突变是重型HA患者fⅧ抑制物产生的危险因素。

关键词：血友病A 因子Ⅷ fⅧ抑制物 FⅧ基因突变

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儿童重度血友病甲fⅧ类型与抑制物关系的荟萃分析

儿童重度血友病甲FⅧ类型与抑制物关系的荟萃分析

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作者：杨月明大连医科大学

学位级别：硕士

目的利用荟萃分析软件Rev Man(Review Manager)5.4和Stata 16对不同fⅧ(f8)基因突变类型的重度血友病甲患者中抑制物发生率进行统计学分析,拟得出儿童重度血友病甲抑制物产生相关的f8基因因素影响程度,获得较为全面的f8基因突变与抑制... 详细信息

目的利用荟萃分析软件Rev Man(Review Manager)5.4和Stata 16对不同fⅧ(f8)基因突变类型的重度血友病甲患者中抑制物发生率进行统计学分析,拟得出儿童重度血友病甲抑制物产生相关的f8基因因素影响程度,获得较为全面的f8基因突变与抑制物产生的危险分级。方法英文以“haemophilia A”、“fⅧdeficiency”、“Gene*”、“mutation*”、“inhibitor*”,中文以“血友病甲”、“抑制物”、“遗传因素”、“基因突变”为关键词,系统检索Pub Med、Web of Science、Cochrane Library、EMBASE、万方医学、中国知网及维普等中英文数据库,获得2020年10月前发表的中英文血友病甲抑制物相关基因研究,整理所搜集的各种资料,利用荟萃分析软件Rev Man5.4和Stata16,对纳入文献进行统计学分析,计算比值比(OR)及其95%可信区间(CI),并进行发表偏倚评估和敏感性分析。结果本研究共纳入27项针对10402例重度血友病甲患者的研究,其中2053例患者在病程中出现抑制物,其中639例为高滴度抑制物。研究中涉及f8基因突变类型包括:大片段缺失、无义突变、22内含子倒位、1内含子倒位、小片段缺失或插入、错义突变、剪接位点突变及其他未知突变。以22内含子倒位为参照计算不同类型f8基因突变抑制物产生风险,其中大片段缺失和无义突变中的抑制物风险高于22内含子倒位(大片段缺失OR=3.3;95%置信区间[95%CI]:3.14-4.93和无义突变OR=1.45;95%CI:1.24-1.7),1内含子倒位风险未达到统计学差异(OR=0.92;95%CI:0.71-1.2),以及剪接位点突变、小片段缺失或插入和错义突变的风险较低(剪接位点突变OR=0.48;95%CI:0.36-0.63,小片段缺失/插入OR=0.34;95%CI:0.29-0.4和错义突变OR=0.34;95%CI:0.29-0.4)。相对于22内含子倒位而言,产生高滴度抑制剂的风险大片段缺失的合并OR为3.05(95%CI:2.33-3.99);无义突变为1.11(95%CI:0.85-1.18);对于1内含子倒位,OR为0.62(95%CI:0.36-1.05);对于小片段缺失或插入,OR为0.42(95%CI:0.31-0.56);错义突变OR为0.48(95%CI:0.36-0.63);对于剪接位点突变,OR为0.58(95%CI:0.35-0.97)。不同基因突变高滴度抑制物的相对风险与总体抑制物产生风险基本相似。结论对于重度血友病甲的患者来说,f8基因突变中大片段缺失和无义突变可能是该类患者产生抑制物的重要诱发因素,而发生剪接位点突变、小片段缺失或插入和错义突变患儿较少出现抑制物。

关键词：血友病甲抑制物遗传因素 FⅧ基因突变

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不同抑制物背景血友病A患者临床特征分析

不同抑制物背景血友病A患者临床特征分析

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作者：马庆辉南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景与现状遗传性血友病A(HA)是一种伴X染色体隐性遗传的出血性疾病,主因基因缺陷致先天性凝血因子Ⅷ缺失引起凝血功能障碍。遗传性血友病A的主要临床表现是外伤后或自发性的反复出血,严重出血可致死,而长期反复出血可致残。目前,... 详细信息

研究背景与现状遗传性血友病A(HA)是一种伴X染色体隐性遗传的出血性疾病,主因基因缺陷致先天性凝血因子Ⅷ缺失引起凝血功能障碍。遗传性血友病A的主要临床表现是外伤后或自发性的反复出血,严重出血可致死,而长期反复出血可致残。目前,fⅧ替代是该病唯一有效治疗手段。但外源性的fⅧ可刺激机体产生同种抗体,即fⅧ抑制物。抑制物可通过水解及占位效应阻碍Ⅷ执行凝血功能,使替代治疗无效。这已成为遗传性血友病A治疗面临的世界性瓶颈问题。遗传性血友病A的发病率为5-10/10万,分布无地区及种族差异。中国占世界人口总数1/5,推测我国遗传性血友病A病例约10-13万。世界血友病联盟组织(WfH)2011年调查显示,全世界108个国家登记的血友病A病例达134,154例,该调查覆盖了90.6%的世界人口。而同期我国登记的遗传性血友病A仅8921例,仅为估计数的1/10,多数病例尚未被检测登记。但WfH报告显示中国上报血友病登记病例数(HA及其他)正在逐渐增加：2006、2008及2010年分别为5044、5126及8590例。其中,2010年仅登记的HA就达7365例。国外研究发现,抑制物在重型血友病A患者中的发生率可达20-30%。2007-2008年中国诺和诺德血友病基金进行了一项多中心的血友病A抑制物筛查,结果显示我国fⅧ抑制物检出率为3.9%(56/1435),其中重型占4.3%(48/1108)。而2011年我们课题组报道的单中心血友病A抑制物累积发生率为11.6%(25/215)[6]。说明我国fⅧ抑制物检出率随着筛查频度和治疗剂量的增加而增加中。随国家对血友病工作的逐渐重视,我国血友病A患者的诊疗状况正呈现新的特点[7],我们也不得不面对随之而来的新问题,即我国血友病A患者的抑制物检出率将大大增加。有证据显示,血友病A抑制物为宿主因素与治疗因素共同作用形成。其中,较明确的宿主因素如：1.Ⅷ基因突变类型[8];2.免疫调节分子基因;3.抑制物阳性家族史、种族与人种等。而治疗相关因素有：1.首次治疗年龄;2.暴露日(ED)在未经治疗的血友病A患者人群(PUP)中,约95%抑制物在前50ED内出现,而前20ED内出现者达50%;3.暴露方式按需治疗的抑制物发生率较高,早期规律预防治疗不仅能预防出血,而且可明显降低血友病A患者抑制物发生率达60%,其已成为欧美等西方国家血友病A患者的主要治疗方式;4.其他如注射方式及免疫系统的激发等。此外,产品种类与抑制物产生间的关系,目前仍存在争议。我们与国内其他前期研究结果证实我国遗传性血友病A患者抑制物发生的宿主方面危险因素与国外研究结果类似。但对发展中国家而言,包括中国,因为fⅧ制品短缺与经济原因,在治疗相关因素方面与欧美国家差异明显。我们课题组一项前期调查显示,华南地区血友病A患者凝血因子使用量仅227-278IU/Kg/年,远低于国外控制出血保护关节的标准(1900-8200IU/Kg/年);同期国内北方的两大血友病登记中心的调查也得到近似结果[22,23]。为尽早预测抑制物发生风险,CANAL研究组近年建立了临床预测fⅧ抑制物发生的评价方法。其评价指标包括：抑制物的家族史、FⅧ基因突变类型、治疗初始的强化治疗、首次暴露的年龄及首次暴露的原因。通过分析,包括阳性家族史、高危FⅧ基因突变以及起始强化治疗的三项指标最终确定。该方法已经在注册PUP研究数据库中进行了验证。对于中国血友病患者而言,CANAL建立的临床预测fⅧ抑制物发生的评价方法是否适用尚有待验证。研究目的与意义 fⅧ抑制物使遗传性血友病A患者出血增多,增加其致残甚至致死风险,严重降低患者生活质量,为其家庭及社会带来沉重负担。但由于各种条件限制,我们尚没有中国fⅧ抑制物患者的疾病负担数据,尚无法直接借鉴欧美等西方国家的有关研究成果。借鉴国内文献资料和我们的前期工作,我们发现国内血友病A患者发生的抑制物以低滴度为主,与国外相异。而我们课题组前期回顾性分析发现,不同抑制物背景下血友病A患者的临床表现不同。为此,我们拟经过初步分析中国fⅧ抑制物患者的基本临床特征与疾病负担,客观评价这一群体患者的生存状况。目前国内Ⅷ抑制物防治研究尚在初期探索阶段。国内尚未有抑制物发生风险预测的研究,因此,我们假设FⅧ基因突变类型为主要评价指标的CANAL评价方法同样适用于中国患者,通过我们的随访数据验证CANAL建立的临床预测fⅧ抑制物发生的评价方法的可行性,以期建立针对中国患者特点的早期筛选抑制物产生风险的不同患者群体的方法,有助于我们早期确定高危的患者人群,并为制定合理的个体化替代方案提供指导,在有限资源条件下降低我国血友病A患者的疾病负担。研究方法不同抑制物背景血友病A患者临床表现分析 1.收集广东省血友病病例信息管理中心(南方医院血友病登记中心)2007年6月-2013年3月登记的所有fⅧ抑制物阳性血友病A患者共40例,作为抑制物阳

关键词：血友病A 抑制物 FⅧ基因突变

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