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et-743,现代海洋药物研究的成功典范

药学服务与研究 2011年第5期11卷 325-329页

作者：丁肇卫汤华张文山东中医药大学外国语学院英语系济南250355 第二军医大学药学院海洋药物研究中心上海200433

在历经了最初的憧憬和随后的低潮之后,伴随着现代波谱技术、现代色谱技术和现代生物技术的发展,海洋药物研究终于呈现出勃勃生机。et-743作为最新上市的软组织肉瘤治疗药物,成为现代海洋药物研究的成功典范。本文通过综述et-743发现的... 详细信息

在历经了最初的憧憬和随后的低潮之后,伴随着现代波谱技术、现代色谱技术和现代生物技术的发展,海洋药物研究终于呈现出勃勃生机。et-743作为最新上市的软组织肉瘤治疗药物,成为现代海洋药物研究的成功典范。本文通过综述et-743发现的关键研究步骤,旨在向读者简要介绍现代海洋药物研究的技术方法、一般过程以及面临的问题。

关键词： et-743 海洋药物波谱色谱综述

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抗肿瘤海洋生物碱et-743的全合成研究

抗肿瘤海洋生物碱ET-743的全合成研究

作者：司瑞琪兰州大学

学位级别：硕士

et-743(Ecteinascidin-743)于1986年由Kenneth ***小组从加勒比海被囊植物红树海鞘中分离,由于其对肿瘤细胞显著的抑制活性,使其成功用于临床并由FDA批准上市(商品名:曲贝替定)。结构上,et-743属于四氢异喹啉类生物碱,含有独特的氮杂[3.... 详细信息

et-743(Ecteinascidin-743)于1986年由Kenneth ***小组从加勒比海被囊植物红树海鞘中分离,由于其对肿瘤细胞显著的抑制活性,使其成功用于临床并由FDA批准上市(商品名:曲贝替定)。结构上,et-743属于四氢异喹啉类生物碱,含有独特的氮杂[3.3.1]桥环以及含硫十元桥环结构,二者也是该分子合成的难点所在。由于该分子的重要生物活性和独特、复杂的结构,数十年来,对该分子的合成研究广泛地受到学术界和工业界的深度关注。本论文我们尝试从易得的1,4-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮出发,对该分子的合成进行探索。本论文包含以下两个部分:一.总结以往该分子的全合成研究,重点介绍含氮桥环(B.C.D三环)以及含硫桥环(F环)的构筑方法。前者主要包括Corey小组的Pictet–Spengler和Mannich环化策略,Fukuyama小组的Aldol、Ugi和Heck环化策略,以及祝介平小组的Aldol、Strecker和Pictet-Spengler环化策略等;后者主要包括Corey小组的硫杂Michael加成策略以及Fukuyama小组的硫杂亲核取代策略等。二.以我们设计的Perkin/亲核取代/Perkin多组分串联反应为基础,对et-743合成路线进行了初步探索。除此之外还包括底物合成路线的优化、后续FriedelCrafts反应区域选择性的调控等。

关键词：四氢异喹啉类生物碱海洋天然产物 et-743

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et-743氟取代衍生物的全合成

Et-743氟取代衍生物的全合成

In vivo investigation of the role of SfmＯ2 in saframycin A biosynthesis by structural characterization of the analogue saframycin Ｏ

中国化学会第28届学术年会

作者：王延风潘馨慧娄红祥山东大学药学院

＜正＞et-743（Eccteinascidins-743）分离自加勒比海鞘Eccteinascidin turbinata,不但具有很强的抗肿瘤活性,而且抗肿瘤谱广。目前针对软组织肉瘤的治疗已经获得批准,商品名为Yondelis;而针对卵巢癌的治疗也已经进入了临床Ⅲ期。因为... 详细信息

＜正＞et-743（Eccteinascidins-743）分离自加勒比海鞘Eccteinascidin turbinata,不但具有很强的抗肿瘤活性,而且抗肿瘤谱广。目前针对软组织肉瘤的治疗已经获得批准,商品名为Yondelis;而针对卵巢癌的治疗也已经进入了临床Ⅲ期。因为这种药物的全合成非常困难,目前均为半合成来提供,即使如此仍不能有效解决供给问题。而研究表明,et-743的五环骨架本身在抗肿瘤活性方面即具有重要作用,因此

关键词： et-743 氟取代抗肿瘤活性五环骨架

来源： cnki会议评论

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中国科学：化学 2012年第2期42卷 219-220页

作者： PENG Chao TANG Yu-Min LI Lei DING Wei DENG Wei PU Jin-Yue LIU Wen TANG Gong-Li State Key Laboratory of Bio-organic and Natural Products Chemistry Chinese Academy of SciencesShanghai 200032China

Saframycin A(SFM-A),a tetrahydroisoquinoline antibiotic isolated from Streptomyces lavendulae,shows potent anti-proliferation activities against a variety of tumor cell lines,and shares the core structure with ecteinascidin 743(et-743),the anticancer drug for soft-tissue *** of the SFM-A biosynthetic gene cluster revealed three nonribosomal peptide synthetase genes and a series of genes encoding *** investigate the function of sfmO2 gene,encoding a FAD-dependent monooxygenase/hydroxylase,we constructed the gene replacement mutant(△sfmO2) strain *** TL2007 and the corresponding gene complementation mutant strain *** TL2008.A novel compound,SFM-O,was isolated from the △sfmO2 replacement mutant strain and its structure was characterized by comparison to the HRMS and NMR spectra of *** findings indicated that SfmO2 is responsible for the oxidation of ring A in the biosynthetic pathway of SFM-A,and the new compound SFM-O could be considered as an advanced intermediate in the semisynthesis of et-743.

关键词：结构表征人力资源管理系统 et-743 生物合成基因簇森林管理模拟体内淡紫灰链霉菌

Ecteinascidins简易结构类似物抗肿瘤作用研究

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Ecteinascidins简易结构类似物抗肿瘤作用研究

作者：刘力力北京协和医学院

学位级别：硕士

Ecteinascidins (ets)是一类四氢异喹啉生物碱类海洋天然产物,能够与DNA共价结合,具有显著的抗肿瘤活性和独特的肿瘤类型选择性。其代表化合物et-743,已在欧洲批准上市,用于软组织肉瘤和卵巢癌的治疗。但其天然产量极低,合成路线繁琐,因... 详细信息

Ecteinascidins (ets)是一类四氢异喹啉生物碱类海洋天然产物,能够与DNA共价结合,具有显著的抗肿瘤活性和独特的肿瘤类型选择性。其代表化合物et-743,已在欧洲批准上市,用于软组织肉瘤和卵巢癌的治疗。但其天然产量极低,合成路线繁琐,因此,寻求简易高效的合成类似物成为研究热点。GJ7-1和GJ7-2是经过结构优化合成的ets简易结构类似物,具有一定的抗肿瘤活性,但与ets相比,细胞毒性降低了约两个数量级。本文对两个化合物GJ7-1和GJ7-2进行了药理效应特征及DNA靶点专一性的观察,以期提供这类化合物抗肿瘤活性降低的可能药理学基础。GJ7-1和GJ7-2对体外培养的15种肿瘤细胞都显示一定的生长抑制作用,GJ7-1IC50约为01μmol/L-0.3μmol/L, GJ7-2IC50约为0.05μmol/L-0.16μmol/L, GJ7-2活性稍高于GJ7-1,二者都没有明显的肿瘤类型选择性。在小鼠体内移植肉瘤模型中,GJ7-2(20mg/kg和40mg/kg)每隔一天腹腔给药,10d后与溶剂对照组相比,对EHS肉瘤生长无明显的抑制作用,瘤重和小鼠体重也无明显变化。琼脂糖凝胶电泳及DNA结合荧光竞争实验检测化合物与DNA的结合。结果显示GJ7-1和GJ7-2浓度增加到1mmol/L对DNA迁移阻滞仍无明显影响;100μmol/L两个化合物对嵌入结合DNA的荧光探针以及具有小沟结合作用的探针与DNA结合后的荧光强度都无明显的影响。提示,GJ7-1和GJ7-2与DNA无明显结合。1μmol/L两个化合物作用24h和48h对A549细胞周期有一定影响,但不以对G2/M期阻滞为主;低中高剂量(0.01μmol/L、0.1μmol/L和1μmol/L)化合物作用24h、48h和72h都不能诱导该细胞明显的凋亡。GJ7-1和GJ7-2对A549细胞热诱导的HSP70的表达具有抑制作用并具有剂量依赖性,这虽然与et-743作用类似,但et-743对HSP70诱导表达的抑制作用是通过结合DNA后影响基因转录调控过程引起的,显然诱导抑制机制并不同。极高浓度(5μmol/L)两个化合物作用8h才对A549细胞微管形态和分布产生影响,IC50剂量下无明显影响。细胞毒作用的发挥应与对微管的影响关系不大。综上,GJ7-1和GJ7-2与ets相比,体内外活性明显降低,且无明显的肿瘤类型选择性。由于DNA靶点特异性作用地丧失,其特征性的细胞周期阻滞和凋亡诱导作用也基本丧失。这可能是由于化合物结构上关键基团的改变造成。

关键词： et-743 DNA结合细胞周期细胞凋亡 HSP70 微管

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海鞘类天然产物的临床研究进展

中国海洋药物 2004年第5期23卷 55-60页

作者：耿越刘靓雯张薛山东师范大学生命科学学院动物抗性生物学省重点实验室山东济南250014

综述目前已进入临床研究阶段的海鞘类天然化合物et 74 3,DidemninB ,Aplidine的研究进展。

关键词：临床研究进展海鞘 et-743 天然产物综述天然化合物阶段

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多药耐药基因的转录调控与治疗学机会

生命科学 2004年第4期16卷 200-205页

作者：缪泽鸿丁健中国科学院上海生命科学研究院药物研究所新药研究国家重点实验室肿瘤药理组上海201203

人肿瘤多药耐药mdr-1基因的转录调控机制复杂。多个正调控和负调控元件与转录因子的相互作用、表遗传学因素的参与等共同决定着人mdr-1基因表达的组织、细胞和刺激的特异性和依赖性。同时,也为特异或相对特异性地防止/抑制肿瘤细胞的md... 详细信息

人肿瘤多药耐药mdr-1基因的转录调控机制复杂。多个正调控和负调控元件与转录因子的相互作用、表遗传学因素的参与等共同决定着人mdr-1基因表达的组织、细胞和刺激的特异性和依赖性。同时,也为特异或相对特异性地防止/抑制肿瘤细胞的mdr-1基因表达、克服肿瘤多药耐药性提供了基础。新抗肿瘤药物沙尔威辛和et-743有力地诠释了控制mdr-1基因转录所蕴藏的治疗学机会。

关键词：肿瘤多药耐药 mdr-1基因转录调控沙尔威辛 et-743

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柄海鞘天然产物的研究

技术与市场 2010年第4期17卷 112-112页

海鞘类是目前发现最多的仅次于海绵类天然产物的一类海洋生物。已发现的et-743等天然产物已显示出巨大的药用价值。其中et-743即将进入Ⅲ期临床，是发展最快，最有潜力的海洋抗癌药物，可望开发为结构新颖、药效显著的新药而应用于临床。

关键词：天然产物柄海鞘 et-743 海洋生物药用价值抗癌药物临床海绵