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靶向抑制ERG的小分子多肽通过下调c-Myc杀伤急性淋巴性白血病细胞的机制研究

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中国现代应用药学 2023年第11期40卷 1469-1474页

作者：李子林张旭屠凌岚程丽艳杭州医学院杭州310053

目的研究靶向抑制ERG的小分子多肽杀伤急性淋巴性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)细胞的机制。方法 CellTiter-Glo~?细胞活力测定试剂盒检测不同浓度的小分子多肽对ERG阳性的ALL细胞系增殖和活力的影响;AnnexinV/PI双染法检... 详细信息

目的研究靶向抑制ERG的小分子多肽杀伤急性淋巴性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)细胞的机制。方法 CellTiter-Glo~?细胞活力测定试剂盒检测不同浓度的小分子多肽对ERG阳性的ALL细胞系增殖和活力的影响;AnnexinV/PI双染法检测小分子多肽对ERG阳性的ALL细胞系的凋亡诱导情况;裸鼠皮下瘤模型用于评估小分子多肽对ERG阳性的ALL细胞系在体内杀伤作用;Western blotting检测蛋白酶体抑制剂对小分子多肽降解ERG蛋白的拮抗作用;慢病毒包装的质粒转染ALL细胞系,干扰ERG的表达,观察其对c-Myc的影响;慢病毒包装的质粒转染ALL细胞系沉默c-Myc的表达,观察其对筑巢因子GDF15表达的影响。结果靶向降解ERG的小分子多肽在体内外模型中均可以杀伤ALL细胞系;在质粒转染敲低ERG及c-Myc表达的细胞系,GDF15表达被明显抑制。结论本研究明确了小分子多肽在体外和体内具有杀伤ERG阳性ALL细胞的作用,其通过蛋白酶体降解的方式抑制ERG的表达,并可能通过c-Myc来抑制筑巢因子GDF15的表达,从而发挥杀伤ERG阳性的ALL细胞系的作用。

关键词：小分子多肽 ERG c-Myc 急性淋巴细胞性白血病

GATA2对血管内皮细胞转录因子ERG表达的调控作用及机制研究

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GATA2对血管内皮细胞转录因子ERG表达的调控作用及机制研究

作者：许善虎山东大学

学位级别：硕士

研究背景成红细胞转化特异性(E26 transformation specific,ETS)相关基因(ETS-related gene,ERG)是ETS家族中的一种转录因子,表达仅限于血管内皮细胞(Endothelialcells,ECs)、巨核细胞和软骨细胞,在内皮细胞中驱动与内皮谱系特异性相关... 详细信息

研究背景成红细胞转化特异性(E26 transformation specific,ETS)相关基因(ETS-related gene,ERG)是ETS家族中的一种转录因子,表达仅限于血管内皮细胞(Endothelialcells,ECs)、巨核细胞和软骨细胞,在内皮细胞中驱动与内皮谱系特异性相关基因的转录。GATA结合蛋白2(GATA Binding Protein 2,GATA2)是GATA转录因子家族的成员,在ECs中广泛表达,参与多种内皮特异性基因的调控。ECs排列在血管内层,参与血液与组织液之间营养物质和代谢废物的交换,感知循环环境变化并参与信号转导。同时ECs分泌多种内皮源性细胞因子,参与血管稳态的调节。ECs的稳态对于血管行使正常生理功能是不可或缺的。ECs在病理条件下被激活,导致ECs的稳态遭到破坏,进而造成血管功能障碍。ERG作为一种内皮细胞转录因子,参与内皮细胞多种生物学过程,在维持ECs稳态和血管稳定性中发挥不可或缺的作用,然而ERG基因本身的上游调控机制尚不清晰。基于ERG基因启动子区域含有多个GATA结合位点,我们在人脐静脉内皮细胞(Human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)中探究 GATA2 对 ERG 的调控作用及机制,以期为ECs的稳态和血管稳定性研究提供新的理论基础。研究目的探究转录因子GATA2在HUVECs中对ERG基因的调控作用及机制。研究方法1.在HUVECs中敲减GATA2,检测ERG mRNA和蛋白的表达水平合成GATA2小干扰RNA(GATA2 siRNA),将GATA2 siRNA与阴性对照小干扰RNA(Ctrl siRNA)用Lipofectamine 2000转染试剂分别转染至HUVECs中,48h后提取细胞总RNA和蛋白。使用RT-qPCR技术检测对照组和实验组GATA2和ERG mRNA表达水平。使用Western blot技术检测对照组和实验组GATA2和ERG蛋白表达水平。2.在HUVECs中过表达GATA2,检测ERG mRNA和蛋白的表达水平构建GATA2过表达质粒,将GATA2过表达质粒与阴性对照质粒(Con)用Lipofectamine 3000转染试剂分别转染至HUVECs中,48h后提取细胞总RNA和蛋白。使用RT-qPCR技术检测对照组和实验组GATA2和ERG mRNA表达水平。使用Western blot技术检测对照组和实验组GATA2和ERG蛋白表达水平。3.检测GATA2与ERG基因启动子区域结合情况经过生物信息学分析,选取ERG基因启动子区域-359和-1015 GATA结合位点,设计对应引物。利用染色质免疫共沉淀(Chromatin Immunoprecipitation,ChIP)技术检测GATA2与ERG基因启动子区域-359和-1015 GATA结合位点的结合情况。4.验证GATA2在ERG基因启动子区域-359和-1015 GATA结合位点对ERG基因的调控作用以pGL3-basic为载体构建含ERG启动子野生型片段以及ERG启动子区域-359/-1015 GATA结合位点突变片段荧光素酶质粒。将荧光素酶质粒与GATA2 siRNA和GATA2过表达质粒分组共转染至HUVECs中,48h后提取细胞裂解物检测ERG基因启动子活性。研究结果1.将GATA2 siRNA和GATA2过表达质粒转染至HUVECs中,48h后提取细胞总RNA和蛋白,RT-qPCR和Western blot结果显示在GATA2 siRNA组中GATA2基因的mRNA和蛋白均显著性降低,在GATA2过表达组中GATA2基因的mRNA和蛋白均显著增高。2.将GATA2 siRNA和GATA2过表达质粒转染至HUVECs中,48h后提取细胞总RNA和蛋白,RT-qPCR和Western blot结果显示在GATA2 siRNA组中ERG基因的mRNA和蛋白均显著性降低,在GATA2过表达组中ERG基因的mRNA和蛋白均显著增高。3.ChIP实验结果显示GATA2与ERG基因启动子区域-359位点存在结合,GATA2与ERG基因启动子区域-1015位点无明显结合。4.一代测序(Sanger测序)结果显示我们成功构建出含ERG启动子野生型片段以及ERG启动子区域-359/-1015 GATA结合位点突变片段荧光素酶质粒。ERG启动子区域-359位点的碱基序列由AGCTAAGG突变为CTAGCCTT,-1015位点的碱基序列由TGATTT 突变为 GTCGGG。5.双荧光素酶活性检测结果显示,在GATA2 siRNA组中,ERG基因的启动子活性显著降低;在GATA2过表达组中,ERG基因的启动子活性显著升高;ERG基因启动子区域-359位点突变后,GATA2对ERG基因启动子活性的调控作用消失;ERG基因启动子区域-1

关键词： ERG GATA2 血管内皮细胞

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人ERG基因在宫颈癌的表达及临床预后价值

人ERG基因在宫颈癌的表达及临床预后价值

作者：侯玉峰大理大学

学位级别：硕士

【目的】利用公共数据集探讨人ERG基因mRNA在宫颈癌的表达及其临床预后价值,从而指导宫颈癌的个体化治疗。【方法】从美国癌症基因组图谱数据库(TCGA)中下载宫颈癌患者基于转录组测序得到的表达数据以及临床病理资料。为了对TCGA数据集... 详细信息

【目的】利用公共数据集探讨人ERG基因mRNA在宫颈癌的表达及其临床预后价值,从而指导宫颈癌的个体化治疗。【方法】从美国癌症基因组图谱数据库(TCGA)中下载宫颈癌患者基于转录组测序得到的表达数据以及临床病理资料。为了对TCGA数据集分析结果进行验证,从美国国立生物技术信息中心的基因表达数据库(NCBI GEO)公共数据库中搜集和下载了关于宫颈癌患者基因芯片的表达数据以及临床随访数据。本研究首先比较了TCGA数据集和GEO数据集中正常宫颈组织和宫颈癌组织中ERG mRNA的表达差异。同时,分析ERG基因表达水平和宫颈癌患者各项临床病理指标的相关性。接着,在TCGA数据集中对ERG基因表达水平和宫颈癌患者总体生存率以及无进展生存率进行Kaplan-Meier生存分析和Log-rank P检验,并对ERG基因表达以及各项临床病理指标分别进行了单因素和多因素Cox回归分析。最后,为了进一步确认ERG基因表达水平在宫颈癌患者中的预后价值,在GEO公共数据集中对ERG基因的预后价值进行了验证。【结果】与正常宫颈组织相比,宫颈癌组织中ERG mRNA表达显著下调(Mann-whitney U检验,PERG mRNA表达水平与N分期和组织学类型显著相关(卡方检验,P0.05)。对TCGA数据集进行Kaplan-Meier生存分析,发现ERG mRNA表达水平与宫颈癌患者总体生存率和无进展生存率均存在显著相关性(Log-rank检验,PERG基因表达和宫颈癌患者总体生存率显著相关(Log-rank检验,PERG mRNA表达均能显著影响患者的预后(P0.05);多因素Cox回归分析显示,N分期和ERG基因表达水平均能独立影响患者预后(PERG mRNA表达水平在宫颈癌组织中显著下调,并且ERG基因表达水平与宫颈癌患者N分期及组织学类型显著相关。2、ERG基因表达水平和患者预后显著相关,T分期、N分期和ERG基因表达水平均是患者预后的独立因素。3、检测ERG基因表达水平可帮助对宫颈癌患者预后进行评估,从而指导患者的个体化治疗。

关键词：宫颈癌 ERG 临床预后价值

Clinical variability and molecular heterogeneity inprostate cancer

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Asian Journal of Andrology 2016年第4期18卷 543-548页

作者： Jonathan Shoag Christopher E Barbieri Department of Urology NewYork-Presbyterian Hospital Weill Cornell Medical College New York USA Sandra and Edward Meyer Cancer Center Weill Cornell Medica College New York USA.

Prostate cancer is a clinically heterogeneous disease, with some men having indolent disease that can safely be observed, while others have aggressive, lethal disease. Over the past decade, researchers have begun to unravel some of the genomic heterogeneity that contributes to these varying clinical phenotypes. Distinct molecular sub-classes of prostate cancer have been identified, and the uniqueness of these sub-classes has been leveraged to predict clinical outcomes, design novel biomarkers for prostate cancer diagnosis, and develop novel therapeutics. Recent work has also elucidated the temporal and spatial heterogeneity of prostate cancer, helping us understand disease pathogenesis, response to therapy, and progression. New genomic techniques have provided us with a window into the remarkable clinical and genomic heterogeneity of prostate cancer, and this new perspective will increasingly impact patient care.

关键词： cell biology ERG genomics molecular heterogeneity prostate cancer sequencing serine peptidase inhibitor, Kazaltype 1 SPOP tumor profiling

前列腺癌ERG基因重排与蛋白表达及其与预后的关系

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四川大学学报（医学版） 2017年第1期48卷 66-70页

作者：潘秀懿谭珺娅聂玲尹晓雪龚静陈雪芹周桥曾浩陈铌四川大学华西医院病理科.病理研究室成都610041 四川大学华西医院泌尿外科成都610041

目的检测中国前列腺癌患者ETS相关基因(ERG)重排及蛋白表达情况,分析其与患者预后的关系。方法选取四川大学华西医院2009~2014年前列腺穿刺确诊的前列腺癌患者482例,采用荧光原位杂交法检测ERG基因重排情况,采用免疫组化染色法检测ERG... 详细信息

目的检测中国前列腺癌患者ETS相关基因(ERG)重排及蛋白表达情况,分析其与患者预后的关系。方法选取四川大学华西医院2009~2014年前列腺穿刺确诊的前列腺癌患者482例,采用荧光原位杂交法检测ERG基因重排情况,采用免疫组化染色法检测ERG蛋白表达情况。采用Spearman秩相关分析ERG基因重排与蛋白表达的相关性,采用χ~2检验分析ERG基因重排和蛋白表达与患者临床病理特征的关系,采用KaplanMeier法分析ERG基因重排和蛋白表达与患者预后的关系。结果 87例(18.0%)患者检出ERG基因重排,其中45例(51.7%)为转位重排,42例(48.3%)为缺失重排。74例(15.4%)患者表达ERG蛋白。ERG蛋白表达与基因重排正相关(r=0.849,P=0.000)。368例获得随访资料,ERG基因重排状态及蛋白表达水平与患者年龄、Gleason评分、初诊时前列腺特异性抗原(PSA)水平无关(P>0.05),但发生远处转移及进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的病例中ERG蛋白表达率下降(PERG基因重排及蛋白表达均不能提示预后。结论 ERG基因重排状态与蛋白表达情况均不能作为前列腺癌进展为CRPC及总生存率的独立预测指标。

关键词：前列腺癌 ERG 基因重排蛋白表达预后

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激励策略对矿工群体主动安全行为的影响研究

激励策略对矿工群体主动安全行为的影响研究

作者：张诚刚西安科技大学

学位级别：硕士

事故的发生与矿工的不安全行为有着密切的联系,如何激发矿工工作的积极性,提高矿工的安全行为水平,成为了煤矿安全管理的重要任务。本文从群体层面出发,研究激励策略对矿工群体主动安全行为的影响以及主动性认知动机在其中所起的中介作... 详细信息

事故的发生与矿工的不安全行为有着密切的联系,如何激发矿工工作的积极性,提高矿工的安全行为水平,成为了煤矿安全管理的重要任务。本文从群体层面出发,研究激励策略对矿工群体主动安全行为的影响以及主动性认知动机在其中所起的中介作用,分析矿工群体在不同激励策略下的主动安全行为倾向的变化。首先对激励策略、群体安全行为以及主动行为的相关理论进行研究分析,基于矿工需求层次的不同,将激励策略划分为生存类、关系类和成长类三个维度的激励,并对矿工群体主动安全行为的概念进行了界定;同时分析了激励策略、自我效能感、安全动机以及矿工群体主动安全行为之间的影响关系,从激励视角出发,结合ERG理论,即生存(Existence)、关系(Relatedness)和成长(Growth),建立激励策略对矿工群体主动安全行为影响的理论模型;并确定了激励策略、自我效能感、安全动机以及矿工群体主动安全行为的量表题项,对收集的数据进行预测试分析,从而形成正式的调查问卷。通过对正式问卷进行数据分析,建立初始的激励策略对矿工群体主动安全行为影响的结构方程模型,并对该模型进行拟合、修正和评价;以高中学历为标准,将矿工群体划分为两个群体,同时利用AMOS软件,分析激励策略对不同学历矿工群体主动安全行为的影响,并解释激励策略对不同学历矿工群体主动安全行为影响上的差异性。最后基于系统动力学原理,建立激励策略对矿工群体主动安全行为影响的SD仿真模型;以不同学历矿工群体主动安全行为水平为研究对象,利用VENSIM软件模拟仿真不同学历矿工群体主动安全行为水平在不同激励条件作用下的变化;并对不同学历矿工群体主动安全行为水平的变化进行对比分析,进而从激励角度出发,提出煤矿安全管理的对策。研究结果如下:(1)基于结构方程模型分析,可得到生存类激励和关系类激励通过中间变量自我效能感和安全动机,对矿工群体主动安全行为产生正向影响;成长类激励则主要是通过中间变量自我效能感,对矿工群体主动安全行为产生正向影响。(2)通过模拟仿真可以得出,总体激励策略、生存类激励、关系类激励和成长类激励对低学历矿工群体主动安全行为的影响效果分别为:1891.146、883.186、345.175和662.129;总体激励策略、生存类激励、关系类激励和成长类激励对高学历矿工群体主动安全行为的影响效果分别为:797.179、797.180、458.480和547.123。

关键词：激励策略 ERG 主动安全行为安全动机自我效能感系统动力学

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家庭智能主动健康检测产品系统设计研究

家庭智能主动健康检测产品系统设计研究

作者：蒋昊韫中国矿业大学

学位级别：硕士

随着医疗和检测技术的提升,主动健康和家庭健康检测概念均被提出,但目前的健康检测主要集中在传统医院检测以及社区医院检测,该检测模式可以做到全面检测但存在一些弊端,如检测时间较长、过程较为繁琐等;家庭健康检测产品及系统上也存... 详细信息

随着医疗和检测技术的提升,主动健康和家庭健康检测概念均被提出,但目前的健康检测主要集中在传统医院检测以及社区医院检测,该检测模式可以做到全面检测但存在一些弊端,如检测时间较长、过程较为繁琐等;家庭健康检测产品及系统上也存在一些问题,如大部分检测产品只是对单一指标进行检测、部分产品功能存在重叠、系统不够完善,无法建立个人健康档案、无法提供有效的医患沟通平台等。构建并设计家庭智能主动健康检测模式及相关产品和系统,能够有效改善目前健康检测的现状,使得我国居民完成从被动健康到主动健康的转变。本文首先通过对现有家庭智能健康检测模式、关键节点以及家庭智能健康检测的关键指标和关键产品分析,从我国家庭主要分类、人口年龄分布及不同人群疾病现状入手,得出了我国最主要的家庭类别和不同年龄成员的主要健康问题,分析了现有家庭智能健康检测产品的分类和问题,提出了家庭智能健康检测中最为重要的14个指标以及关键产品;其次通过对家庭成员日常健康检测的行为及流程进行了调研,构建了四种家庭角色模型,总结出了家庭智能主动健康检测的需求,并通过ERG理论对需求进行了分类和总结;然后构建了家庭智能主动健康检测产品功能指标体系,并基于层次分析法（AHP）进行了进一步的分析,得到了相关指标的权重,并基于模糊综合分析法（FCE）构建了家庭智能健康检测产品功能设计评价方法;最后完成了家庭智能主动健康检测的系统架构和四套初步方案,并基于评价方法对四套方案进行评价,得出最终方案,设计了相关硬件的APP端界面。家庭智能主动健康检测产品及系统的提出,从医疗角度,能最大化发挥家庭医疗服务的作用,降低医疗成本;从未来家庭的健康检测、疾病预防的角度;通过家庭智能主动健康检测系统搭配相关硬件和软件,使得居民可以通过在家的健康检测构建详细的健康档案,为日常养疗提供了有效的依据,提升了家庭健康检测的效率和准确性,完成了主动健康的目的。本文主要是对产品设计及流程进行研究,在商业模式及实际的产品制造等方面还需要进一步研究。

关键词：主动健康家庭健康检测 ERG AHP-FCE 产品系统设计

ERG理论视角下基层税务干部职业倦怠问题与对策研究——以C县为例

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ERG理论视角下基层税务干部职业倦怠问题与对策研究——以C县为例

作者：蔡霞江西财经大学

学位级别：硕士

我国税法由基层税务干部传播和执行,税收治理现代化的推动,各项税收政策的落地,主要靠基层税务干部来实现。2018年10月县级以下国税地税合并到位,2019年1月起社保非税的征收职责的划转,税制改革的频繁,国地税双方管理文化的碰撞,“板凳... 详细信息

我国税法由基层税务干部传播和执行,税收治理现代化的推动,各项税收政策的落地,主要靠基层税务干部来实现。2018年10月县级以下国税地税合并到位,2019年1月起社保非税的征收职责的划转,税制改革的频繁,国地税双方管理文化的碰撞,“板凳拉长,人人有位”的领导干部进退留转的基调,让基层税务干部在职业环境巨大变迁,工作压力增加和成长遭遇瓶颈等多重困境叠加的情况下,不同程度呈现情感衰竭、兴趣减弱、成就感降低状态,而基层税务干部有着较为特殊社会地位和工作性质,这些表象有时候会被大众认为是缺乏职业素养和政治觉悟造成的,以至于被忽视,实际上这是职业倦怠的表现,需要给予相应的关注和干预。国外对职业倦怠理论的研究有着丰硕的成果,国内却还处于初级阶段,多以医疗和教育行业为研究对象,对基层税务干部乃至公务员的研究较少,本文的研究起到扩大研究群体范围的作用,对职业倦怠理论的探索也是一种推动。本文以C县税务局干部职工作为研究对象,基于ERG理论,采用了职业倦怠量表和形成原因调查表进行测量和分析,并抽取部分干部职工进行访谈。利用软件对回收问卷进行信效度分析、相关性分析以及统计分析,得到了两方面结论:一是C县基层税务干部职工存在中度的职业倦怠现象,在成就感低下维度体现最为突出。职业倦怠的人口学差异体现在男性倦怠水平高于女性;“五十岁以上”干部职工倦怠程度最高;拥有本科学历干部职工倦怠感比拥有其他学历干部职工高;已婚干部职工倦怠水平比未婚和离异丧偶干部职工高;工作年限“十一至二十年”干部职工体验最高程度职业倦怠;职务层次与职业倦怠正相关,职务层次越高,倦怠程度越高。二是导致C县基层税务干部职业倦怠的原因可以归纳为薪酬机制激励效用不明显,文化凝聚功能减弱,成长晋升遭遇人事管理体制困境,现有绩效考核公平性和有效性缺乏等。在此基础上本文从薪酬体系设计、岗责体系设计、税收文化构建、纳税服务优化、成长晋升机制完善、职业生涯管理开拓等方面提出缓解基层税务干部职业倦怠的对策建议。

关键词：基层税务干部职业倦怠 ERG

Transcription factor ERG is a specific and sensitive diagnostic marker for hepatic angiosarcoma

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World Journal of Gastroenterology 2014年第13期20卷 3672-3679页

作者： Zhan-Bo Wang Jing Yuan Wei Chen Li-Xin Wei Department of Pathology Chinese People's Liberation Army General Hospital

AIM:To investigate the expression of ERG,CD34,CD31(PECAM-1,platelet/endothelial cell adhesion molecule 1)and factorⅧ-related antigen(FⅧRAg)in the diagnosis of hepatic angiosarcoma patients.METHODS:Patient samples were collected from January 1986 to December 2012 from the People’s Liberation Army General Hospital in Beijing,China.We obtained twenty-four samples of hepatic angiosarcoma(HAS)that were confirmed by two pathologist.The samples were the result of three autopsy cases,eight biopsy cases and 13 patients who underwent surgical tumor removal.The HAS cases accounted for 2.23%(24/1075)of all hepatic vascular tumors at the hospital during the same time period.Patient histories including age,gender,clinical manifestations,medical treatments,laboratory tests,radiological images,histological observations and outcomes for each case were analyzed in detail.All samples were evaluated histologically with hematoxylin and eosinstaining.Using immunohistochemistry,the expression and localization of ERG was examined in all HAS specimens and compared to the known endothelial markers CD34,CD31 and FⅧRAg.The endothelial markers were also evaluated in a panel of non-HAS tumors.RESULTS:This cohort of 24 HAS cases is,to the best of our knowledge,currently the largest cohort in the world in the publicly available literature.Hepatic angiosarcoma tissue samples were obtained from 14 males and 10 females with a mean age of 50.6 years(range:7-86 years).The patients presented with the following clinical manifestations:abdominal pain(16/24),back pain(3/24),heart palpitations(1/20),cough(1/24)or no clinical symptoms(3/24).Tumors were predominantly localized in the right hepatic lobe(15/24)or left hepatic lobe(6/24),or a diffuse growth on the right and left hepatic lobes(3/24).Eleven patients underwent surgical resection(45.8%),two patients received a liver transplant(8.3%),eight patients received interventional therapy(33.3%)and three patients received no treatment(lesions discovered at autopsy,12.5%).Postoperative follow-up of patients

关键词： Liver Angiosarcoma ERG Immunohisto-chemistry Diagn