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Wolcott—Rallison综合征一例报告及其eif2ak3基因突变检测

中华儿科杂志 2011年第4期49卷 301-305页

作者：丰岱荣孟岩赵时敏施惠平王炜辰黄尚志中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础医学院医学遗传学系 WHO遗传病社区控制合作中心 100005 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科

目的报道一例Wolcott—Rallison综合征患儿，研究患儿真核生物翻译起始因子-2α-激酶-3基因（eukaryoticinitiation factor 2α kinase3，eif2ak3）的突变情况，为该病的临床诊断、基因诊断与遗传咨询提供依据。方法分析患儿的临床症状... 详细信息

目的报道一例Wolcott—Rallison综合征患儿，研究患儿真核生物翻译起始因子-2α-激酶-3基因（eukaryoticinitiation factor 2α kinase3，eif2ak3）的突变情况，为该病的临床诊断、基因诊断与遗传咨询提供依据。方法分析患儿的临床症状、体征、生化检查及骨骼x线检查并做出临床诊断；提取患儿及其父母的基因组DNA，针对eif2ak3基因设计特异性引物，应用降落聚合酶链式反应（Touch—downPCR）扩增基因的全部外显子及外显子一内含子交界区，对扩增产物进行直接测序分析。结果（1）9岁4个月男性患儿，身高108cm，智力相当于6岁儿童发育水平；出生3个月时被诊断为1型糖尿病，正规胰岛素治疗后空腹血糖常高于11．0mmol／L，最高达23．5mmol／L；面容异常；肝脏于肋下5cm，剑突下2cm；骨骼畸形，x线提示多发性骨骺发育不良。（2）患儿eif2ak3基因的外显子8中检测到n1408—1409insT（P．S470FfsX7）杂合突变，外显子9中检测到c．1596T〉A（P．C532X）杂合突变，2个突变位点分别在患儿母亲和父亲的基因中得到验证。结论Wolcott—Rallison综合征临床特点：新生儿或婴儿早期发生的1型糖尿病，多发性骨骺发育不良，体格和智力发育迟缓，多系统损伤；结合患者临床表现与生化、物理检查，对致病基因eif2ak3进行突变检测是诊断Wolcott—Rallison综合征的可靠方法。E1F2ak3基因c.1408_1409insT与C．1596T〉A是导致该患儿出现Wolcott—Rallison综合征表型的致病突变，患儿为eif2ak3基因突变的遗传复合体，这2个突变在国内外均未见报道，属新突变。

关键词： Wolcott—Rallison综合征基因 eif2ak3 糖尿病 1型骨软骨发育不良

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Effect of Hypoxia on the Expression of a Subset of Proliferation Related Genes in IRE1 Knockdown U87 Glioma Cells

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Advances in Biological Chemistry 2017年第6期7卷 195-210页

作者： Dariia O. Tsymbal Dmytro O. Minchenko Oksana S. Hnatiuk Olha Y. Luzina Oleksandr H. Minchenko Department of Molecular Biology Palladin Institute of Biochemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine Kyiv Ukraine

We have studied the expression of a subset of genes encoding important tumor growth related factors in U87 glioma cells with IRE1 (inositol requiring enzyme-1) knockdown as well as their hypoxic regulation. It was shown that the expression levels of activating transcription factor 6 (ATF6), clusterin (CLU), adhesion G protein-coupled receptor E5 (ADGRE5), transglutaminase?2, C polypeptide (TGM2), leukemia inhibitory factor (LIF), phosphoserine aminotransferase 1 (PSAT1), glyoxalase I (GLO1) and tetraspanin 13 (TSPAN13) are significantly down-regulated in glioma cells with the knockdown of IRE1 signaling enzyme. It was also shown that in glioma cells subjected to hypoxia, the expression levels of PSAT1, TSPAN13, eif2ak3, and TGM2 genes were up-regulated, whereas the expression of ATF6 gene was down-regulated. At the same time, the expression levels of LIF, CLU, and ADGRE5 genes did not change in response to hypoxic treatment.?Furthermore, inhibition of IRE1, a key effector of an unfolded protein response pathway, modified the effect of hypoxia on the expression of most studied genes. Present study demonstrates that IRE1 knockdown down-regulated the expression of most studied genes and modified their hypoxic regulation and that these changes possibly contributed to the suppression of glioma growth in cells without IRE1 signaling enzyme function.

关键词： IRE1 Knockdown Hypoxia mRNA Expression eif2ak3 ATF6 CLU PSAT1 TGM2 U87 Glioma Cells

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Wolcott-Rallison综合征的遗传发病机制及诊疗进展

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中国糖尿病杂志 2014年第5期22卷 469-470页

作者：杨文利桑艳梅北京儿童医院内分泌及遗传代谢中心 100045

Wolcott-Rallison综合征(WRS)以永久性新生儿糖尿病、多发性骨骺发育不良为主要临床表现,致病基因为编码真核生物翻译起始因子2a激酶3的基因。WRS综合征发病率极低,预后欠佳,患儿多于幼年死亡。本文就WRS综合征的遗传发病机制及诊疗进... 详细信息

Wolcott-Rallison综合征(WRS)以永久性新生儿糖尿病、多发性骨骺发育不良为主要临床表现,致病基因为编码真核生物翻译起始因子2a激酶3的基因。WRS综合征发病率极低,预后欠佳,患儿多于幼年死亡。本文就WRS综合征的遗传发病机制及诊疗进展进行综述,以提高临床医师对本病的认识。

关键词： Wolcott-Rallison综合征真核翻译始动因子2α激酶3基因多发性骨骺发育不良 eif2ak3

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TMEM216在内质网应激介导的肺癌细胞凋亡中的作用机制研究

TMEM216在内质网应激介导的肺癌细胞凋亡中的作用机制研究

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作者：于蒙蒙山东大学

学位级别：硕士

肺癌是世界上死亡率最高的癌症,目前治疗肺癌的常用方法仍是化疗,但是化疗副作用大,因此寻找更具特异性的肿瘤治疗靶点显得尤为重要。近年来,化疗药物通过引起内质网应激促进肿瘤细胞凋亡的研究已有大量报道。因此,研究内质网应激的调... 详细信息

肺癌是世界上死亡率最高的癌症,目前治疗肺癌的常用方法仍是化疗,但是化疗副作用大,因此寻找更具特异性的肿瘤治疗靶点显得尤为重要。近年来,化疗药物通过引起内质网应激促进肿瘤细胞凋亡的研究已有大量报道。因此,研究内质网应激的调控机制对于研究肿瘤细胞凋亡,寻找新的肿瘤治疗靶点具有重要的理论意义。eif2ak3作为重要的未折叠蛋白反应的感受器蛋白,目前关于它的调控机制研究主要有蛋白活性调控和mRNA稳定性调控两方面,而关于其降解机制的研究尚未见报道。TMEM216对维持细胞正常生理状态起着非常重要的作用。我们前期数据显示,内质网应激时TMEM216蛋白量上调;另外有文献指出TMEM216与eif2ak3可能存在相互作用。因此,本课题希望以TMEM216为突破口,研究eif2ak3的调控机制,并试图阐述TMEM216调控肿瘤细胞凋亡的分子机制并寻找新的肿瘤治疗靶点。首先,我们检测了不同NSCLC细胞系中TMEM216和eif2ak3的蛋白水平,发现二者的蛋白水平可能有关;并且敲低TMEM216后,免疫印迹实验结果显示eif2ak3及其下游相关蛋白下调,而对ERN1的蛋白水平没有影响;而过表达TMEM216会上调eif2ak3及下游相关蛋白的水平。这些实验结果表明,TMEM216上调eif2ak3的蛋白水平。其次,我们运用RNA干扰技术敲低TMEM216的表达,蛋白质免疫印迹实验和流式细胞术检测结果显示细胞凋亡水平下调;相反过表达TMEM216后凋亡水平上调。这些实验结果表明,TMEM216促进NSCLC细胞凋亡。另外我们敲低eif2ak3后过表达TMEM216,进行免疫印迹实验,发现敲低eif24K3抑制了 TMEM216的促凋亡效应。据此我们得出结论:TMEM216通过上调eif2ak3促进细胞凋亡。再次,我们通过免疫共沉淀实验证实了 TMEM216与eif2ak3的确存在相互作用,并调控eif2ak3经泛素-蛋白酶体途径的降解。接下来,我们通过RNA干扰、免疫印迹以及免疫共沉淀实验筛选出eif2ak3 一个可能的E3泛素连接酶:SYVN1;免疫共沉淀及泛素化分析实验结果表明TMEM216抑制eif2ak3与SYVN1结合,并下调eif2ak3的多聚泛素化水平。最后我们初步验证了内质网应激可能会通过上调DDIT3而对TMEM216进行正反馈调控。综上所述,我们以NSCLC细胞为模型,明确了 TMEM216上调eif2ak3的蛋白水平,并促进细胞凋亡;首次证明了 eif2ak3经泛素-蛋白酶体途径降解,并且证明了 SYVN1可能是eif2ak3的一个E3连接酶;探究了 TMEM216对eif2ak3降解的调控机制,即TMEM216抑制eif2ak3与SYVN1相结合进而下调其多聚泛素化水平;最后我们验证了内质网应激可能会通过上调DDIT3对TMEM216进行正反馈调控。

关键词： eif2ak3 TMEM216 SYVN1 内质网应激细胞凋亡

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